Srdeční biomarkery a riziko fibrilace síní u chronického onemocnění ledvin: Studie CRIC

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Julio A. Lamprea-Montealegre, MD, MPH, Ph.D.; Leila R. Zelnick, Ph.D.; MUDr. Michael G. Shlipak; James S. Floyd, MD, MS;

Amanda H. Anderson, MPH, Ph.D.; Jiang He, MD, Ph.D.; Rob Christenson, MD; Stephen L. Seliger, MD; Elsayed Z. Soliman, MD; Rajat Deo, MD; Bonnie Ky, MD, MSCE; Harold I. Feldman, MD, MSCE; John W. Kusek, Ph.D.; Christopher R. DeFilippi, MD; Myles S. Wolf, MD; Tariq Shafi, MD; Alan S. Go, MD; Nisha Bansal, MD, MS; jménem CRIC Study Investigators*

Pozadí – Testovali jsme asociace srdečních biomarkerů natažení, poranění, zánětu a fibrózy myokardu s rizikem incidentální fibrilace síní (AF) v prospektivní studiichronický ledvinachorobapacientů.

Metody a výsledky – Vzorek studie tvořilo 3053 účastníkůchronickýledvinachorobav multicentrické studii CRIC (Chronic Renal Insuficiency Cohort), u kterých nebyla na začátku identifikována FS. Srdeční biomarkery, měřené na začátku, byly NT-proBNP (N-terminální pro-B-typ natriuretický peptid), vysoce citlivý troponin T, galektin-3, růstový diferenciační faktor- 15 a rozpustný ST{ {7}}. Incident AF ("AF událost") byl definován jako hospitalizace pro FS. Během střední doby sledování 8 let vyvinulo 279 (9 procent) účastníků novou událost AF. V upravených modelech byl vyšší výchozí log-transformovaný NT-proBNP (N-terminální pro-B-typ natriuretický peptid) spojen s incidentální AF (upravený poměr rizika [HR] na SD vyšší koncentraci: 2,11; 95% CI, 1,75, 2,55 ), stejně jako log-vysoko citlivý troponin T (HR 1,42; 95 procent CI, 1,20, 1,68). Tyto asociace ukázaly vztah mezi dávkou a odezvou v kategorických analýzách. Ačkoli log-rozpustný ST-2 byl spojen s rizikem FS v kontinuálních modelech (HR na SD vyšší koncentrace 1,35; 95% CI, 1,16, 1,58), tato souvislost nebyla konzistentní v kategorických analýzách. Log-galektin- 3 (HR 1.05; 95 procent CI, 0,91, 1,22) a logaritmický růstový diferenciační faktor-15 (HR 1,16; 95 procent CI, 0,96, 1,40) nebyly významně spojeny s incidentem AF.

Závěry – Zjistili jsme silné souvislosti mezi vyššími koncentracemi NT-proBNP (N-terminální pro-B-typ natriuretický peptid) a vysoce citlivými koncentracemi troponinu T a rizikem výskytu AF u velké kohorty účastníků schronickýledvinachoroba. Zvýšené natažení síňového myokardu a poškození myokardiálních buněk může být implikováno ve vysoké zátěži FS u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. (J Am Heart Assoc. 2019; 8:e012200. DOI: 10.1161/JAHA.119.012200.)

Klíčová slova: fibrilace síní • biomarker •chronickýledvinachoroba

cistancheumí léčitledvinachorobazlepšit funkci ledvin

Klinická perspektiva

Co je nového?

• Mechanismus (mechanismy) odpovědný za zvýšenou zátěž fibrilace síní u lidí s chronickým onemocněním ledvin není dostatečně znám.

• Hodnotili jsme asociace srdečních biomarkerů natažení, poranění, zánětu a fibrózy myokardu s rizikem incidentní fibrilace síní u velké multicentrické kohorty mužů a žen s chronickým onemocněním ledvin.

• Bylo zjištěno, že srdeční biomarkery natažení a poranění myokardu jsou převládajícími markery rizika fibrilace síní u lidí s chronickým onemocněním ledvin.

Jaké jsou klinické důsledky?

• Naše zjištění poskytují mechanický pohled na silné souvislosti mezi chronickým onemocněním ledvin a fibrilací síní a mohou být zdrojem informací pro budoucí terapeutické studie zaměřené na snížení rizika fibrilace síní u lidí s chronickým onemocněním ledvin.

u pacientů s normální funkcí ledvin.4,5 Patogeneze FS u pacientů s CKD však zůstává nedostatečně objasněna.

Natažení stěny síňového myokardu a poškození myokardiálních buněk se podílejí na patogenezi FS.6 Srdeční biomarkery odrážející tyto patofyziologické změny pokročily v chápání determinant FS v obecné populaci. Například NT-proBNP (N-terminální pro-B-typ natriuretický peptid), marker protažení stěny myokardu, je silným prediktorem nástupu FS nad rámec tradičních rizikových faktorů FS v běžné populaci.7 Podobně vysoce citlivý troponin T (hsTnT), marker poškození buněk myokardu, je také silně a nezávisle spojen s incidentální FS v běžné populaci.8 Je možné, že trvalé napětí a poškození stěny myokardu, které je běžné u CKD, může způsobit, že tito pacienti budou náchylnější k rozvoj trvalých arytmií, jako je AF.9,10

Kromě toho se předpokládá, že zánět myokardu, fibróza a remodelace hrají roli v patogenezi a přetrvávání AF.6 V souladu s těmito možnými mechanismy exprimoval galektin-3, beta-galaktosidázu vázající lecitin. pomocí makrofágů, které indukují fibrózu a nepříznivou remodelaci,11 bylo zjištěno, že je nezávislým prediktorem incidentní FS. Kromě toho růstový diferenciační faktor-15 (GDF{8}}), růstový faktor, který je součástí rodiny cytokinů transformujícího růstového faktoru-b, který se zvyšuje v reakci na ischemii myocytů, natažení a zánět, 12– 14 a solubilní ST2 (SST2), člen rodiny inter-Liukin{16}} receptorů, který podporuje hypertrofii a fibrózu kardiomyocytů,15,16 se v různém rozsahu ukázaly jako nezávislé obecně spojené s AF. populaci.17,18 U CKD zvířecí modely a studie na lidech naznačují, že i mírné poruchy funkce ledvin vedou k akcelerované fibróze myokardu, a prokázaly úzkou souvislost mezi zánětem a fibrózou levé síně.19–21 Relativní příspěvek těchto biologické cesty k FS nebyly dobře charakterizovány u CKD, kde je patofyziologie kardiovaskulárního onemocnění jedinečná.

V této souvislosti může hodnocení srdečních biomarkerů u pacientů s CKD poskytnout pohled na specifické mechanismy, kterými je CKD spojeno s FS. V této studii jsme hodnotili asociace 5 srdečních biomarkerů (NT-proBNP, hsTnT, galektin-3, GDF-15 a SST2) s rizikem výskytu FS u velké multicentrické kohorty mužů a žen s CKD.

Metody

Studijní populace

Studie CRIC (Chronic Renal Insuficiency Cohort) je pokračující, prospektivní, multicentrická kohortová studie 3939 účastníků, která byla založena za účelem zkoumání rizikových faktorů progrese CKD a rozvoje a zhoršení kardiovaskulárních onemocnění u pacientů s CKD.22,23 Dospělý muž a pacientky s CKD ve věku 21 až 74 let se mohly zúčastnit, pokud splnily následující kritéria odhadované glomerulární filtrace (eGFR) specifická pro věk: 20 až 70 ml/min na 1,73 m2 pro věk 21 až 44 let, 20 až 60 ml /min na 1,73 m2 pro věk 45 až 64 let a 20 až 50 ml/min na 1,73 m2 pro věk 65 až 74 let. Kritéria vyloučení zahrnovala srdeční selhání (HF) s funkční třídou III nebo IV New York Heart Association a polycystickým onemocněním ledvin.

Pro tuto studii jsme vyloučili účastníky, kteří byli identifikováni jako mající FS na začátku (definováno buď vlastním hlášením nebo důkazem FS na EKG návštěvy základní studie) (N=666) a účastníky, kterým chyběl alespoň 1 z změřených 5 srdečních biomarkerů (N=220). Finální soubor studie tvořilo 3053 účastníků.

CRIC schválily institucionální revizní komise všech zúčastněných institucí. Všichni účastníci dali před zahájením studie písemný informovaný souhlas. Údaje, které podporují zjištění této studie, jsou na přiměřenou žádost k dispozici od odpovídajícího autora.

Srdeční biomarkery

diagnostics.us) na ElecSys 2010 na University of Maryland. Rozsah hodnot pro NT-proBNP byl od 5 do

{{0}} pg/ml a variační koeficient (CV) byl 9,3 procenta při hladině 126 pg/ml a 5,5 procenta při 5319 pg/ml. hsTnT byl měřen pomocí vysoce citlivého testu s rozsahem hodnot od 3 do 10 000 pg/ml. CV bylo 6,0 procent při hladině 26 pg/ml a 5,4 procenta při 2140 pg/ml. Hodnota na 99. percentilu odříznutá od zdravé referenční populace byla 13 pg/ml pro hsTnT s 10% CV. 13

Galektin{{0}}, GDF-15 a SST2 byly měřeny z EDTA plazmy skladované při 70 stupních ze vzorků na výchozí hodnotě v dávce v laboratoři University of Pennsylvania. Galektin-3, GDF- 15 a SST2 byly měřeny pomocí ELISA a měly intraassay CV 4,0 procenta, 2,0 procenta a 2,6 procenta, v tomto pořadí.

Incident AF

Incident FS byl definován jako hospitalizace pro FS a potvrzen lékařem.24 Při každé návštěvě studie byli účastníci dotázáni, zda navštívili pohotovost nebo byli hospitalizováni. Pro kvalifikovaná setkání byly vyžádány lékařské záznamy z odpovídajících nemocnic nebo zdravotnických systémů. Diagnostické kódy pro FS (Mezinárodní klasifikace nemocí, devátá revize, klinická modifikace 427.31 nebo 427.32) podnítily vyhledání lékařských záznamů a centralizované přezkoumání pro zjištění incidentní FS. Konečné posouzení příhod bylo provedeno poté, co alespoň 2 lékaři studie zkontrolovali všechny možné příhody AF manuální kontrolou příslušných lékařských záznamů. Hospitalizované EKG (pokud byly k dispozici) byly přezkoumány a byly součástí procesu rozhodování.

Základní hodnocení

Baseline information included sociodemographic characteristics, anthropometric measurements, self-reported medical history, current medications, and lifestyle behaviors. Diabetes mellitus was defined as a fasting glucose >126 mg/dL, nonfasting glucose >200 mg/dl, nebo užívání léků na diabetes mellitus včetně inzulínu. Další měření zahrnovala 24-hodinu celkové bílkoviny v moči, glukózy, cholesterolu v lipoproteinech s nízkou hustotou a cholesterolu v lipoproteinech s vysokou hustotou. Markery abnormálního minerálního metabolismu, včetně fibroblastového růstového faktoru-23, sérového fosforu a celkového PTH, byly použity v multivariabilních modelech, protože předchozí studie prokázaly nezávislou souvislost mezi těmito markery a rizikem FS.24

Echokardiogramy byly získány v celé studované populaci 1 rok po základní návštěvě a měření zahrnovala ejekční frakci levé komory, hmotu levé komory indexovanou podle plochy povrchu těla a průměr levé síně.25,26 Hodnocení byla provedena pomocí 2-rozměrné echokardiografické snímky a kvantifikované v centrální laboratoři podle standardního zobrazovacího protokolu podle pokynů Americké společnosti pro echokardiografii.27

Sérový kreatinin byl měřen pomocí standardizované enzymatické metody v centrální laboratoři CRIC.28 Odhad GFR byl vypočten ze sérového kreatininu (www. roc he-diagnostics.us; CV 1,1 procenta) pomocí rovnice spolupráce při epidemiologii chronického onemocnění ledvin (CKD-EPI ).29

PŮVODNÍ VÝZKUM

Statistická analýza

Pro shrnutí výchozích demografických a klinických charakteristik podle kvintilu (kromě hsTnT) každého srdečního biomarkeru byly použity deskriptivní statistiky a byly vypočteny hrubé četnosti FS na 1000 osoboroků.

V době před provedením analýz událostí byli účastníci sledováni kvůli prvnímu výskytu události AF. K cenzuře došlo v době poslední kontroly (kvůli úmrtí, ztrátě sledování nebo administrativní cenzuře). K vyhodnocení asociací NT-proBNP, hsTnT, galektinu-3, GDF-15 a SST2 byly použity samostatné Coxovy regresní metody kontinuálně a kategoricky pomocí kvintilů s incidentní AF. Výjimkou byl hsTnT, který byl analyzován v tertilech detekovatelného rozsahu s referenční kategorií odpovídající nedetekovatelnému rozsahu. Předpoklad proporcionálních rizik byl testován prostřednictvím zkoumání časové závislosti Schoenfeldových parciálních reziduí. Kvůli zkreslené distribuci srdečních biomarkerů byly odhady poměru rizika v kontinuálních analýzách vypočteny za předpokladu log-log lineárního vztahu s incidentní FS. Funkční forma asociace incidentu, AF a každého srdečního biomarkeru byla dále

vyhodnoceno pomocí penalizovaných regresních spline modelů se 3 stupni volnosti pomocí příkazu pipeline v balíčku pro přežití R.

Modely s více proměnnými byly upraveny pro kovariáty považované před možným spojením s FS, včetně klinického centra, věku, pohlaví, etnického původu, eGFR, 24-hodinového proteinu v moči, systolického cholesterolu v krvi, anamnézy kardiovaskulárního onemocnění včetně HF v anamnéze, použití inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu nebo blokátorů angiotenzinových receptorů, b-blokátorů a diuretik.

Bylo provedeno několik analýz citlivosti. K vyhodnocení nezávislosti mezi biomarkery v jejich asociaci s AF byly provedeny analýzy s multivariabilními modely zahrnujícími všech 5 srdečních biomarkerů. Vzhledem k tomu, že srdeční biomarkery mohou být náhradními markery subklinického srdečního selhání, byly provedeny analýzy s další statistickou úpravou pro echokardiografická měření struktury a funkce levé komory (index hmotnosti levé komory, ejekční frakce levé komory) a průměr levé síně, a to s vyloučením účastníků s převládajícím srdečním selháním. Nakonec byly tyto srdeční biomarkery měřeny 2 roky po zařazení do náhodné podskupiny biomarkerů fibrilace síní u účastníků CKD Lamprea-Montealegre et al (N=790). Provedli jsme analýzu citlivosti, která používala časově aktualizované biomarkery pro tuto podskupinu (a výchozí biomarkery pouze pro zbývající účastníky), abychom zjistili, zda více proximálních srdečních biomarkerů bylo silněji spojeno s incidentem AF.

Všechny analýzy byly provedeny pomocí R 3.4.0 (R Foundation for Computing, Vídeň, Rakousko).

Výsledek

Základní charakteristiky

Among 3053 participants, the median eGFR at baseline was 43 mL/min per 1.73 m2 and 24-hour urinary protein was 0.1 g/d. Compared with participants with NT-proBNP concentrations ≤32.7 pg/mL (lowest quintile-quintile used in Table 1), participants in the highest quintile (>423 pg/ml) byli starší (59 oproti 53 let), častěji ženy (45 procent oproti 35 procentům), měli diabetes mellitus (66 procent oproti 33 procentům), převládající srdeční selhání (17 procent oproti 2 procentům), až užívat diuretika (72 procent oproti 42 procentům) a méně pravděpodobně hlásit současné užívání alkoholu (54 procent oproti 74 procentům) (tabulka 1). Vyšší koncentrace NT-proBNP byly spojeny s nižším eGFR, vyšším 24-hodinovým proteinem v moči a vyšším krevním tlakem. Tyto vzory byly podobné pro hsTnT, galektin-3, GDF-15 a SST-2 (tabulky S1 až S4). Demografické a klinické charakteristiky stratifikované podle úrovně funkce ledvin jsou uvedeny v tabulce S5.

Srdeční biomarkery a riziko FS

NT-proBNP a hsTnT

Během střední doby sledování 8 let (interkvartilní rozmezí 5,4–9,4 let) byla příhoda FS identifikována u 279 (9 procent) účastníků. Mezi všemi hodnocenými srdečními biomarkery a incidentní FS byly silné neupravené asociace

se spline modely naznačujícími log-lineární asociace mezi NT-proBNP a incidentní AF (obrázek).

In multivariable Cox-regression models, NT-proBNP and hsTnT were each strongly and independently associated with incident AF (Table 2). These associations were largely unchanged when adding HF medication use and markers of abnormal mineral metabolism (model 2) to multivariable models that included clinical center, demographics, comorbidities, and level of kidney function. The hazard ratio (per 1 SD) for the association of higher baseline log-transformed NT- proBNP with incident AF was 2.11 (95% CI, 1.75, 2.55), and 1.42 (95% CI, 1.20, 1.68) for log-transformed hsTnT. In categorical analyses, we found a dose-response relationship with a 7-fold hazard ratio for the highest NT-proBNP category, and >2-fold pro hsTnT, porovnání nejvyšší kategorie s nejnižší (tabulka 2).

Galektin-3, GDF-15 a sST-2

V modelech s více proměnnými byl SST-2 nezávisle spojen s incidentní AF jako spojitý prediktor (tabulka 2). Tato asociace však nebyla pozorována v kategorických analýzách. Galektin-3 a GDF-15 nebyly nezávisle spojeny s rizikem FS v kontinuálních ani kategorických analýzách.

PŮVODNÍ VÝZKUM

Analýzy citlivosti

Výsledky z modelů, které zahrnovaly všechny srdeční biomarkery, byly v souladu s výsledky uvedenými v hlavní analýze (tabulka S6). Výsledky byly také konzistentní při úpravě pro echokardiografická měření, která zahrnovala ejekční frakci levé komory, index hmoty levé komory a průměr levé síně (tabulka S3). Podobně časově proměnné analýzy s opakovaným měřením srdečních biomarkerů byly v souladu s primárními výsledky (tabulka S7). Při vyloučení 182 účastníků s převládajícím HF nebyly ve výsledcích žádné významné rozdíly (tabulka S8). Nakonec byly výsledky podobné ve 2 vrstvách eGFR s použitím cutoff 45 ml/min na 1,73 m2 (tabulka S9).

Diskuse

V této prospektivní kohortové studii jsme u velké populace účastníků s CKD našli silné odstupňované souvislosti mezi hladinou NT-proBNP a hsTnT s rizikem incidentní FS. Tyto asociace byly nezávislé na kovariátech, o nichž je známo, že jsou prediktivní pro FS v obecné populaci au lidí s CKD, včetně měření úrovně funkce ledvin, změn v metabolismu minerálů a struktury a funkce levé komory. Asociace s incidentní AF byly mírné a nekonzistentní pro SST2 (významné pouze tehdy, když byl SST2 modelován nepřetržitě) a nevýznamné pro galektin-3 a GDF-15. Naše zjištění naznačují, že zvýšené natažení myokardu síní a poškození myokardiálních buněk jsou důležitými faktory přispívajícími k vysoké zátěži FS u pacientů s CKD.

Naše zjištění silné asociace NT-proBNP a incidentní FS jsou v souladu s pozorováními v běžné populaci.7 Bylo prokázáno, že jak srdeční selhání, tak hypertenze zvyšují hemodynamickou zátěž síní, což způsobuje roztažení myokardu a zvyšuje náchylnost k rozvoji AF.6, 30,31 Tento mechanismus může být zvláště důležitý u pacientů s CKD, kde vysoce převládá subklinické objemové přetížení a silně koreluje s hladinami NT-proBNP.32 Navzdory silnému překrývání mezi FS a HF byly naše výsledky konzistentní při vyloučení účastníků se srdečním selháním na začátku studie. . Je tedy možné, že elevace NT-proBNP jsou projevy subklinického srdečního selhání. Dříve jsme zjistili, že incidentová FS u lidí s CKD je spojena s téměř 6-násobným rizikem rozvoje srdečního selhání, což je odhad vyšší než většina uznávaných rizikových faktorů pro