Karboxylesterázami zprostředkované interakce bylin a léčiv: Systematický přehled

Pro více informací:emily.li@wecistanche.com

Dan-Dan Wang, Yun-Qing Song, Ya-Di Zhu, Yi-Nan Wang, Hai-Feng Li, Guang-Bo Ge, Ling Yang

1 Institut výzkumu interdisciplinární integrativní medicíny, Šanghajská univerzita tradiční čínské medicíny, Šanghaj, Čína.

2 Škola základní lékařské vědy, Šanghajská univerzita tradiční čínské medicíny, Šanghaj, Čína.

Zvýraznění

Tento přehled shrnul nedávný pokrok v interakcích zprostředkovaných lidskými karboxylesterázami (hCEs) mezi bylinami a léčivy (HDI). Klíčové role hCE v metabolismu léčiv, inhibiční kapacity a inhibiční mechanismus různých rostlinných extraktů a bylinných přípravků proti hCE byly dobře shrnuty. Kromě toho autoři zdůrazňují výzvy a budoucí perspektivy v této oblasti. Všechny informace a znalosti zde uvedené budou velmi užitečné pro farmakology, aby hlouběji porozuměli interakcím mezi rostlinnými složkami a hCE, stejně jako pro klinické lékaře k rozumnému používání rostlinných léků ke zmírnění toxicity léků souvisejících s hCE nebo k zamezení výskytu klinicky relevantních hCE. -zprostředkované HDI.

Cistanche je druh léku Herba a má mnoho funkcí

Abstraktní

Esterázy se účastní metabolismu ~ 10 procent klinických léků, které obsahují esterové nebo amidové vazby, ale esterázami zprostředkované lékové/bylinné interakce (DDI nebo HDI) nebyly hloubkově přezkoumány, nejvíce karboxylesterázy (CE). hojné esterázy exprimované v metabolických orgánech savců hrají klíčovou roli v hydrolýze různých endogenních a xenobiotických esterů. V lidském těle byly v posledním desetiletí identifikovány a rozsáhle studovány dvě převládající karboxylesterázy včetně hCE1 a hCF2. Bylo zjištěno, že tyto dva enzymy mají hydrolytickou aktivitu vůči řadě endogenních esterů a léčiv obsahujících estery. Nedávné studie ukázaly, že silná inhibice hCE může zpomalit hydrolýzu substrátů CE. které mohou ovlivnit jejich farmakokinetické vlastnosti a tak spustit potenciální DDL nebo HDl. Během posledního desetiletí bylo zjištěno, že mnoho bylinných extraktů a rostlinných přípravků má silné inhibiční účinky proti CE a jejich potenciální rizika interakcí mezi bylinami a léčivy (HDl) také přitahují velkou pozornost. Tento přehled se zaměřil na nedávný pokrok v interakcích mezi bylinami a léčivy zprostředkovanými hCE. Úloha hCE v metabolismu léčiv, inhibiční schopnosti a inhibiční mechanismus různých rostlinných extraktů a bylinných přípravků proti hCE byly dobře shrnuty. Kromě toho autoři zdůrazňují výzvy a budoucí perspektivy v této oblasti. Všechny informace a znalosti uvedené v tomto přehledu budou velmi užitečné pro farmakology k hlubšímu pochopení metabolických interakcí mezi rostlinnými složkami a hCE, stejně jako pro klinické lékaře, aby rozumné použitíbylinnýlékypro zmírnění toxicity léčiva související s hCEs nebo zamezení výskytu klinicky relevantních HDI zprostředkovaných hCEs.

Klíčová slova: Lidské karboxylesterázy (CE), hCE1. hCE2, interakce bylina-lék. Přírodní inhibitory

Pozadí

Enzymy metabolizující léky (DME) hrají klíčovou roli v metabolické clearance léků nebo jiných xenobiotických sloučenin tím, že převádějí lipofilní molekuly na metabolity rozpustnější ve vodě, které mohou být snadno vylučoványledvinanebo biliární clearance. Inhibice nebo indukce DME může ovlivnit farmakokinetické vlastnosti terapeutických léků, a tak spustit klinicky relevantní lékové/bylinné interakce (DDI nebo HDI)[1-4]. Regulační agentury, jako je US Food and Drug Administration (FDA) a Evropská léková agentura (EMA), vydaly směrnice pro průmysl o hodnocení inhibičních potenciálů vyvíjených léků na klíčových lidských DME před schválením [5, 6]. Metabolismus léčiv se dělí na reakce fáze I a fáze II. V reakcích fáze I jsou polární skupiny zavedeny do molekul oxidací, redukcí a hydrolýzou. V reakcích fáze II podléhají metabolity fáze I nebo samotné výchozí sloučeniny konjugačním reakcím s hydrofilními skupinami včetně kyseliny glukuronové, sulfátu, glutathionu nebo aminokyselin. Mezi všemi známými DME zapojenými do reakcí fáze I hrají enzymy cytochromu P450 (CYP) klíčovou roli v metabolismu léků, následované esterázami, které přispěly k metabolismu ~ 10 procent klinických léků, které obsahují esterové nebo amidové vazby. Během posledního desetiletí byly DDI nebo HDI zprostředkované CYP dobře shrnuty v několika přehledech, ale interakce mezi léky/bylinami a léčivy zprostředkovanými esterázami nebyly podrobně přezkoumány [5].

Esterázy patří do rodiny enzymů serinhydrolázy, které sdílejí konzervovaný katalytický mechanismus, který zahrnuje klíčový serinový nukleofil do katalytické triády. Jak již název napovídá, esterázy katalyzují hydrolýzu mnoha sloučenin s esterovými/amidovými vazbami na odpovídající alkohol a karboxylovou kyselinu a hrají tak zásadní roli v širokém spektru fyziologických a patologických procesů, jako je metabolismus xenobiotik, homeostáza lipidů, rakovina, diabetes. a obezita [7,8]. U savců jsou karboxylesterázy (CE) nejhojnější esterázy v metabolických orgánech (jako jsou játra, střevo a ledviny), které hrají klíčovou roli při hydrolýze různých endogenních a xenobiotických esterů a byly rozsáhle studovány v minulém desetiletí [9]. V lidském těle jsou lidská karboxylesteráza 1 (hCE1) a lidská karboxylesteráza 2 (hCE2) dva klíčové mediátory odpovědné za hydrolytický metabolismus různých esterových xenobiotik včetně esterových léčiv (jako je oseltamivir, klopidogrel, irinotekan a kapecitabin) a environmentálních toxických látek ( jako jsou pyretroidy)[9, 10]. Lidský CE1 a lidský CE2 sdílejí 47% identitu aminokyselinové sekvence, ale tyto dva enzymy vykazují extrémně odlišnou distribuci substrátu a specificitu. Obecně je hCE1 hojně exprimován v lidských hepatocytech a adipocytech, menší množství vledvinamonocyty,plíce, střevo, varlata, srdce a makrofágy. Naproti tomu. hCE2 je exprimován hlavně v tenkém střevě a tlustém střevě a je také detekovatelný v ledvinách, játrech, srdci, mozku a varlatech. Lidský CEl a CE2 také vykazují odlišné substrátové specifity. Obecně hCEl preferuje hydrolýzu esterových substrátů s malou alkoholovou skupinou a velkou objemnou acylovou skupinou, jako je enalapril, oseltamivir, imidapril, klopidogrel, meperidin, metylester D-luciferinu a nelegální drogy heroin a kokain [9]. . Naproti tomu CE2 preferuje hydrolýzu esterů s relativně velkou alkoholovou skupinou a malou acylovou skupinou, jako je irinotekan, prasugrel, kapecitabin, flutamid a fluorescein diacetát [8].

Inhibice hCEs může zpomalit hydrolýzu substrátových léčiv hCEs in vivo, a tak modulovat jejich farmakologické a toxikologické účinky. Například klopidogrel, jedno z nejčastěji předepisovaných protidestičkových látek, z nichž většinu lze rychle hydrolyzovat na neaktivní metabolit jaterním hCE1, z nichž jen malá část může být aktivována CYP za vzniku 2-oxo- clopidogrel, následovanou konverzí na aktivní metabolit [11-14]. Současné podávání s inhibitory hCE1 může částečně blokovat hydrolytickou dráhu klopidogrelu, zatímco rychlost tvorby aktivního metabolitu prostřednictvím bioaktivace zprostředkované CYP bude zvýšena, což může zvýšit expozici aktivnímu metabolitu klopidogrelu a zvýšit jeho protidestičkové účinky. Kromě toho by irinotekan, substrát hCE2, mohl vyvolat těžký opožděný průjem v důsledku nadprodukce SN-38 (hydrolytického metabolitu irinotekanu) v tenkém střevě, současné podávání se silnými inhibitory hCE2 může zlepšit CPT{{11 }} související život ohrožující průjem u pacientů a tím zlepšení kvality života pacienta [15-18]. S ohledem na tento cíl bylo vyvinuto mnoho inhibitorů hCE2 pro zmírnění toxicity vyvolané irinotekanem nebo prodloužení poločasu léčiv se substrátem hCE2.

Klíčové role CE v lidském zdraví a metabolismu xenobiotik vzbuzují velký zájem o objev inhibitorů CE pro modulaci endogenního metabolismu nebo pro zlepšení výsledků pacientů užívajících esterová léčiva, jakož i pro zamezení potenciálních rizik DDI nebo HDI. Během posledního desetiletí byl vyvinut panel substrátů optických sond specifických pro izoformy, který výrazně usnadnil vysoce výkonný screening a charakterizaci modulátorů CEs a výzkumy DDI nebo HDI souvisejících s hCE [19-22]. S pomocí těchto nově vyvinutých substrátů optických sond byly dobře prozkoumány inhibiční účinky bylinných extraktů a jejich složek na hCE [9]. Vzhledem k tomu, že rostlinná léčiva jsou v asijských zemích široce používána k léčbě různých onemocnění na klinikách, je nezbytné prozkoumat metabolické interakce rostlinných konstitucí s hCE před kombinovaným použitím rostlinných léčiv a klinických léčiv. Se záměrem zlepšit čtenářské znalosti o HDI souvisejících s hCE byly v tomto dobře shrnuty role hCE při likvidaci léků, inhibiční účinky rostlinných léků, inhibiční potenciál a mechanismus působení rostlinných látek proti hCE. Posouzení. Všechny informace a znalosti uvedené v tomto přehledu budou velmi užitečné pro hluboké pochopení interakcí mezi rostlinnými složkami a hCE, stejně jako pro klinické lékaře k rozumnému používání rostlinných léků ke zmírnění toxicity léků souvisejících s hCE nebo k zamezení výskytu klinicky relevantních HDI zprostředkované hCEs.

Substrátové léky pro lidské CE

Lidské CE jsou klíčové enzymy ze superrodiny serinových hydroláz, které účinně katalyzují hydrolýzu různých farmaceutických produktů obsahujících ester/amid [23-25]. Je široce uznáváno, že funkce hCE může ovlivnit lékmetabolismusa klinické výsledky. V tomto přehledu nastiňujeme známá substrátová léčiva hCE1 a hCE2 a zdůrazňujeme význam funkcí hCE pro současnou farmakoterapii [26, 27].

Jako jeden z nejdůležitějších enzymů metabolizujících léky fáze I se hCE1 podílí na detoxikaci toxinů a metabolismu léků (tabulka 1). Na jedné straně hCE1 zprostředkovává metabolickou aktivaci mnoha proléčiv (jako je temocapril, oseltamivir, sakubitril atd.). )[27. Na druhé straně hCE1 podporuje metabolickou inaktivaci a clearance některých esterifikovaných léků (jako je klopidogrel, methylfenidát a kokain atd.). Nedávná studie uvedla, že nová třída slibných protirakovinných látek

fosfo-nesteroidní sloučeniny,proti-zánětlivéléky (fosfor-NSAID), jsou také inaktivovány hCEl a inhibitory hCEl zlepší účinnost těchto fosfo-NSAID jak in vitro, tak in vivo. Pokud jde o hCE2, bylo hlášeno, že je zodpovědný za aktivaci několika protinádorových proléčiv, například CPT-11 a LY2334737 (tabulka 1)[28]. Ve skutečnosti bylo hlášeno mnoho faktorů, včetně léků, genetických faktorů a stavu onemocnění, které mohou způsobit rozdíly mezi jednotlivci a tkáněmi v expresi a funkci hCE1 a hCE2 a dále ovlivnit klinické výsledky léků, které jsou substrátem hCEs [29].

Genetický faktor byl jedním z rozsáhle studovaných faktorů ovlivňujících klinické výsledky léků na bázi CEs [44, 45]. Během posledního desetiletí bylo v databázi NCBI SNP hlášeno velké množství jednonukleotidových polymorfismů (SNP). Pozoruhodné je, že frekvence alel a haplotypů známých SNP vykazovaly významné rozdíly mezi různými etnickými skupinami. Například varianty D260fs a G143E byly dva důležité funkční SNP v kavkazských populacích, zatímco tyto dva genetické polymorfismy CES1 nebyly nalezeny v korejské populaci. Doposud bylo popsáno mnoho funkčních genetických variant CES1 a CES2, které mohou souviset s individuálním rozdílem v odpovědích na současnou farmakoterapii [10,46-49]. Klopidogrel je proléčivo, které se široce používá k inhibici agregace krevních destiček. Po perorálním podání může být více než 85 procent klopidogrelu rychle hydrolyzováno na jeho karboxylovou kyselinu (neaktivní metabolit) pomocí hCE1.Zhu et al. Uvedli, že varianty CES1 G143E a D260fs snížily aktivitu hCE1, což narušilo metabolismus klopidogrelu [46][10]. Aspirin je protidestičková látka, která se často používá k prevenci cerebrovaskulárních a kardiovaskulárních příhod. Aspirin je také CE substrátový lék, který je hydrolyzován hlavně gastrointestinálním CE2 za vzniku jeho aktivního hydrolytického metabolitu. Tang a kol. uvedli, že varianta CES2 A139T snížila aktivitu lidského CES2, a tím snížila hydrolýzu aspirinu [46]. Byla také popsána souvislost mezi SNP v lidském genu CES2 a hydrolýzou CPT-11 [48,50]. Mezi japonskými dobrovolníky byly varianty CES2 rs72547531 a rs72547532 spojeny se sníženou aktivitou lidského CE2 a sníženou aktivitou hydrolýzy CPT-11 in vivo. [48] ​​Kromě toho může stav onemocnění také ovlivnit expresi nebo funkci CE a odpověď na lék. Xu et al shromáždili a analyzovali 18 typů nádorů, zjistili, že 2 typy (nádor žlučníku a lymfom) neexprimovaly hCE2, 5 typů exprimovalo slabý hCE2 a 11 typů exprimovalo střední až vysoké hladiny hCE2. Kromě toho byl CE2 protein vysoce variabilní mezi vzorky jater, s 15-násobným rozsahem v cytosolu a 3-násobným rozsahem ve frakcích mikrozomů. Co je důležitější. Exprese jaterního mikrozomálního proteinu hCE2 významně korelovala s aktivací irinotekanu na SN-38 [51]. LY2334737 je perorální proléčivo klinicky účinného protirakovinného činidla, gemcitabinu. Hydrolýza LY2334737 na gemcitabin je zprostředkována hCE2. Nedávná studie prokázala, že buněčná exprese hCE2 propůjčuje senzitivitu proléčiva [43]. Protože tyto dva enzymy hrají zásadní roli při hydrolýze různých endogenních esterů a léčiv obsahujících estery, silná inhibice lidských CE může zpomalit hydrolýzu substrátů CE, což může ovlivnit jejich farmakokinetické vlastnosti, a tak spustit potenciální léčivo/bylinu. - lékové interakce.

CES zprostředkované interakce bylina-lék

Jako jedna důležitá třída enzymů fáze I metabolizujících léky hrají hCE klíčovou roli v detoxikaci toxinů a metabolismu léků. Protože bylo hlášeno, že katalytická aktivita CE ovlivňuje účinnost a klinické výsledky mnoha esterifikovaných léků, může silná inhibice hCE rostlinnými složkami vést k interakcím bylina-lék. Tudíž uváděné bylinné extrakty nebo bylinné látky vykazující silnou inhibici vůči CE jsou shrnuty a diskutovány v následující části.

Bylinné extrakty s inhibiční aktivitou CE

Řada studií zkoumala inhibiční účinky bylinných extraktů na aktivitu hCE. Bylinné extrakty vykazující inhibiční účinky na hCE jsou uvedeny v tabulce 2. Kůra kořene bílé moruše (WMR) je jedlá čínská bylina používaná k léčbě zánětu, zánětu ledvin a astmatu. Etanolový extrakt z WMR vykazoval silné inhibiční účinky proti hCE2 a hodnotu IC50 30,32 ug/ml【52】. Surový extrakt Fructus Psoraleae (FP) také vykazoval významný inhibiční účinek na hydrolýzu FD zprostředkovanou hCE2- a katalytická aktivita hCE2 mohla být zcela inhibována při koncentraci 12 ug/ml, zatímco ethanolový extrakt z FP vykazovaly relativně slabé inhibiční účinky vůči hCEI při stejné dávce. Inhibiční účinky na hCE2 různými extrakty ze Salvia miltiorrhiza ("Danshen") připravenými za použití horké vody, acetonu nebo 56% ethanolu. Jak je shrnuto v tabulce 2, extrakty z organických rozpouštědel kořenů "Danshen" vykazovaly nejsilnější inhibici vůči hCE2 s hodnotou IC50 stanovenou tak nízkou jako 160 ng/ml [53], což naznačuje, že silné inhibitory hCE2 jsou přítomny v acetonu nebo ethanolu "Danshen". kořenové extrakty. Stojí za zmínku, že acetonový extrakt z kořene Danshen jsme schopni snížit citlivost buněk U373G exprimujících hCE2 na irinotekan, což naznačuje, že inhibitory hCE2 z kořene Danshen jsou propustné pro buňky a mohou modulovat SN{{ 22}} produkce in vivo. Další studie zjistila, že třezalka tečkovaná, černá rasce a extrakt z kořene zázvoru by mohly potenciálně inhibovat biotransformaci irinotekanu zprostředkovanou CE. Jak je uvedeno v tabulce 2,inhibiceschopnostz těchto bylinných extraktů byl hodnocen jako černá rasca > zázvor > třezalka tečkovaná [54]. Kromě toho Li et al systematicky shromáždili a vyhodnotili inhibiční účinky 100 rostlinných extraktů na hCE2 s použitím FD jako substrátu sondy (tabulka 3), což poskytuje důležité informace pro další studium bylinných konstitucí s hCEs.inhibiceaktivita [55].

Inhibice rostlinných látek na lidských CE

Flavonoidy. Flavonoidy jsou polyfenolické sloučeniny, které jsou široce distribuovány v zelenině, ovoci a nápojích, jako je čaj a víno, které splňují farmakologické vlastnosti. Nedávné studie ukázaly, že některé přírodní flavonoidy, včetně 5,6-dihydroxyflavonu, hispidulinu, eupatilinu, isorhamnetinu a apigenin 7-O-methyletheru, jsou silnými inhibitory proti hCE2 [56], zatímco nevadensin, hojně se vyskytující přirozená látka z Lysionotus pauciflorus Maxim., je relativně specifickým inhibitorem hCE1 [57]. Sun et al zjistili, že hlavní složky FP, včetně neobavaisoflavonu, corylifolininu, Corey Olin, psoralenu, corylinu a bavachininu, vykazovaly silnou inhibici aktivity hCE1 v závislosti na dávce [58]. Li et al uvedli, že hlavní složky ve Fructus Psoraleae, isobavachalkon, včetně neobavaiso flavonu, bavachinin, kortizol A a bakuchiol, mohou silně inhibovat hCE2-zprostředkovanou hydrolýzu FD v HLM [55]. Lineweaver-Burk a Dixonovy grafy ukázaly, že těchto pět přírodních flavonoidů proti hCE2 v HLM fungovalo jako nekompetitivní inhibitor proti hydrolýze FD zprostředkované hCE{16}} v HLM, s K; hodnoty vyhodnoceny jako 3,89 μM, 1,64 μM, 1,12 μM, 0 ,62 μM, respektive 2,12 μM. Liu et al identifikovali a charakterizovali hlavní flavonoidy v kůře kořene bílé moruše jsou přirozeně se vyskytující inhibitory hCE2 pomocí chemické analýzy otisků prstů v kombinaci s testy inhibice hCE2 [52]. Na základě LC retenčních časů, UV a MS spektrálních dat jsou tři hlavní složky v kůře kořene moruše bílé účinně identifikovány jako SD (sanggenon D), KG (kuwanon G) a SC (sanggenon C). Také hodnoty SD, KG a SC proti CE2 u HLM byly vyhodnoceny jako 1,09 uM, 1,14 uM a 1,02 uM, v tomto pořadí 52]. Tato zjištění jsou velmi užitečná pro lékařské chemiky při navrhování a vývoji účinnějších a vysoce selektivních inhibitorů hCE2 flavonoidního typu [64].

Triterpenoidy. Triterpenoidy jsou různorodou skupinou přírodních produktů s širokou distribucí, vysokou chemickou rozmanitostí a důležitými farmakologickými vlastnostmi. Zou et al shromáždili řadu přírodních triterpenoidů a otestovali jeinhibičníefektyproti CE za použití methylu D-luciferinu

(DME) a ​​ester 6,8-dichlor-9,9-dimethyl-7-oxo-7,9-dihydropyridin-2-yl benzoát (DDAB) jako specifický optický substrát pro hCE1, respektive hCE2. Po screeningu těchto přírodních triterpenoidů bylo zjištěno, že kyselina oleanolová (OA) a kyselina ursolová (UA) mají silné inhibiční účinky na hCEI, zatímco vykazují slabé inhibiční účinky na hCE2 [59]. Dvanáct nových a deset známých protostanových triterpenoidů bylo izolováno z oddenku Alismaorientale, zatímco čtyři z nich (Alismanol B,25-O-Ethylalisol A, Alismanol D, Alismanol F) vykazovaly mírné inhibiční aktivity a byly selektivní vůči enzymům hCE2, s hodnotami IC 8,68, 4,72, 4,58 a 2,02 μM, respektive 【65】. Kromě toho byla stanovena kinetika inhibice Alismanolu F vůči hydrolýze hCE2-zprostředkované4-benzoyl-N-butyl-1,8-naftalimidu (MPN) a K; hodnota byla stanovena tak nízko, jako je 1,76 uM za použití smíšeného inhibičního modelu.

Mastné kyseliny jsou přítomny v mnoha bylinných extraktech. Nedávná práce uvádí inhibici aktivity hCEs pomocí THP1 monocytů/makrofágů a hCEs mastnými kyselinami. Crow a kol. zjistili, že většina přirozeně se vyskytujících mastných kyselin silně inhibovala hydrolytické aktivity hCE1 s hodnotami IC50 v mikromolárním rozmezí a nenasycené mastné kyseliny vykazovaly lepšíinhibičníefektyna hCE1 než nasycené, ale nevykazovaly silnou inhibici vůči hCE2 (tabulka 4). Mezi těmito testovanými mastnými kyselinami vykazovaly nejsilnější inhibiční účinky vůči hCE1 5Z, 8Z, 11Z, 14Z-eikosatetraenová kyselina (kyselina arachidonová, C20:4 ω6) s hodnotou IC50 2 µM [60].

Jiné Kromě výše uvedených sloučenin byly také popsány další sloučeniny s inhibiční schopností karboxylesterázy. Wang et. al získal fenolické glykosidy a monoterpenoidy z kořenů brakteolátu Euphorbia, všechny prokázaly inhibiční účinek proti hCE2 fluorescenční bioanalýzou na bázi MPN in vitro, s nejsilnějším inhibitorem skopoletinem-7-O- -d-( 6'-galloyl)-glukopyranosid (IC50 7,17 μM) [61]. Shikonin, přírodní naftochinonová sloučenina odvozená z byliny Lithospermumerythrorhizon, je široce používán pro své různé farmakologické aktivity. Nedávná studie ukazuje, že shikonin významně inhibuje aktivitu CE2, když jsou FD a NCEN použity jako substráty [62]. Chemické zkoumání kořenů Euphorbia ebracteolate identifikovalo osmnáct diterpenoidů a glykosidů a většina z nich vykazovala mírné inhibiční účinky proti hCE2 [63]. Nedávné studie ukázaly, že některé tanshinony jsou silnými inhibitory hCEs vůči hCE1 i hCE2 in vitro, jako je tanshinon IIA a tanshinon I. Mezitím byla jejich schopnost ovlivnit intracelulární inhibici hCE2 testována pomocí 4-methylumbeliferon acetátu ({{20 }}MUA) jako substrát. Použitím buněk exprimujících hCE2, tanshinon IIA a tanshinon I bylo prokázáno, že by mohly snížit citlivost buněk na CPT-11 v důsledku snížení produkce SN-38 [53]. Nedávná práce ukázala, že tanshinon IIA, tanshinon I, dihydrotanshinon a kryptotanshinon byly všechny ireverzibilní inhibicí hCE a mohou inaktivovat lidské CE jak in vitro, tak v systémech buněčných kultur a mohou modulovat metabolismus esterifikovaného léčiva oseltamivir [64].

Závěr a výhledy do budoucna

Během posledního desetiletí byly dobře prozkoumány klíčové role hCE při hydrolýze různých endogenních a xenobiotických esterů. Vzhledem k zásadní roli hCEs v endogenním i xenobiotickém metabolismu je nutné vyhodnotit regulační účinky klinických léků a rostlinných léčiv na hCE a předpovědět potenciální prospěšné nebo nežádoucí účinky bylinně-endobiotických interakcí spojených s hCEs nebo herb-endobiotických interakcí. lékové interakce (HDI). Za posledních deset let učinili biochemici významný průlom ve vývoji praktické a specifické optiky

substráty pro snímání hCE1 nebo hCE2 v komplikovaných biologických systémech [66-69], které výrazně usnadňují vysoce výkonný screening a charakterizaci modulátorů hCE1 (jako jsou inhibitory, inaktivátory, simulátory a induktory) a další výzkumy HDI spojených s hCEs . S těmito sondovými substráty v rukou mohou být inhibiční nebo indukční testy bylinných extraktů nebo rostlinných konstitucí na hCE v tkáňových přípravcích nebo živých systémech prováděny pohodlnějším a účinnějším způsobem. Až dosud byla nalezena řada bylinných extraktů a bylinných přípravků s inhibiční aktivitou hCEs. Většina předchozích výzkumů inhibice hCEs však byla prováděna v jaterních mikrosomech a schopnost všech uváděných rostlinných látek zacílit intracelulární hCE a jejich účinnost proti hCE v živých systémech nebyla dobře prozkoumána. Je tedy naléhavě nutné zkonstruovat praktičtější metody pro screening a charakterizaci inhibičních účinků rostlinných konstitucí zaměřených na intracelulární hCE v živých systémech nebo in vivo [70]. U těch bylinných extraktů se silnou inhibiční aktivitou hCEs je nutné dále identifikovat hlavní přírodní inhibitory z bylin. V těchto případech by měla být použita chemická analýza otisků prstů v kombinaci s inhibičními testy na bázi fluorescence, taková strategie byla úspěšně použita k identifikaci a charakterizaci přirozeně se vyskytujících inhibitorů hCE2 v několika rostlinných léčivech [55]. Kromě toho, aby bylo možné lépe predikovat klinicky relevantní HDI spojené s hCEs, je velmi nutné provést extrapolaci in vitro-in vivo (IVIVE) za použití spolehlivých údajů o lidech a inhibitorech hCEs, včetně fyziologických parametrů konkrétních pacientů, farmakokinetiky data a inhibiční konstanty hlavních inhibitorů hCEs v lidských tkáních. Souhrnně řečeno, v současnosti dostupné údaje vyžadují hlubší studie o interakcích mezi rostlinami a endobiotiky spojenými s hCE nebo interakcích bylin a léčiv (HDI), jako jsou biologické funkce hCE v endogenním metabolismu, význam hCE pro lidská onemocnění, reakce inhibitorů hCEs na savčí CE z různých druhů, stejně jako interakce mezi hCE a jejich ligandy. Všechny tyto studie budou velmi užitečné pro další zkoumání HDI spojených s hCEs a možných důsledků.

Reference

1. Fang ZZhang YY, Wang XL, a kol. Bioaktivace rostlinných složek: jednoduchá upozornění v komplexním systému. Expert Opin.Drug Metab.Toxicol.2011;7:989-1007.

2. Hanlon JT, Sloane RJ, Pieper CF a kol. Nepříznivý . Lékové reakce (ADR) jsou spojeny s interakcí lék-lék i lék-nemoc u nemocných ambulantních pacientů, J Am Geriatr Soc 2010;58:166-166.

3. Hu ZP, Yang XX, Ho PCL a kol. interakce bylina-lék – přehled literatury, Drugs 2005;65:1239-1282.

4. Izzo AA. Interakce bylin a léčiv: přehled klinických důkazů, Fund Clin Pharmacol 2005;19:1-16.

5. Schreck I, Yasuda S, Beck S, a kol. Hodnocení indukce enzymu Cyp450 v čerstvých lidských hepatocytech: Porovnání pokynů Fda a Ema Ddi Drug Metab Rev2015;47:127-128.

6. Barberan O, Ijaali I, Dubus E, et al. Predikce lékových interakcí na základě inhibice pomocí auriscope ADME/DDI (R) znalostní báze z in vitro a in vivo dat. Případová studie substrátů sond in vivo doporučených FDA, Drug Metab Rev 2006;38:79-80.

7. Fu SN, Yang L, Li P a kol. Aberantní metabolismus lipidů narušuje homeostázu vápníku a způsobuje stres endoplazmatického retikula jater u obezity, Nature 2011; 473:528-531.

8. Dominguez E. Galmozzi A, Chang JW, et al. Integrované fenotypové profilování a profilování založené na aktivitě spojuje Ces3 s obezitou a cukrovkou, Nat Chem Biol 2014;10:113-121.

9. Wang DD.Zou LW, Jin Q. et al. Lidské karboxylesterázy: komplexní přehled. Acta Pharmaceutica Sinica B2018.85)699-712.

10. Zhu HJ, Wang XW, Gawronski BE, et al. Carboxvylesterase I as a Determinant of Clopidogrel Metabolism and Activation, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2013;344:665-672.

11. Neuvonen M, Tarkiainen EK, Tornio A, et. Effects of Genetic Variants on Carboxylesterase 1 Gene Expression, and Clopidogrel Pharmacokinetic and Antiagregance Effects, Basic Clin Pharmacol 2018;122:341-345.

12.Shao H,Lu J, Xu YT, et al. Potenciál metabolických interakcí mezi klopidogrelem a antidiabetiky na bázi sulfonylurey: Účinky na bioaktivaci klopidogrelu, Farmakologie 2016;97:18-24.

13. Zou JJ, Ding L. Tan J, et al. Farmakokinetika klopidogrelu u zdravých čínských dobrovolníků Pharmazie 2012;67:792-794.

14. Zhu YO, Zhou J. Identifikace významného zapojení a mechanické role CYP3A4/5 v bioaktivaci klopidogrelu. Acs Med Chem Lett 2012;3:844-849.

15.Lokiec F, Canal P, MathieuBoue A, et al. Metabolismus CPT-11 v krvi, žluči a moči u pacientů s rakovinou,Eur JCancer 1995;31A:947-947.

16. Yano H, Kayukawa S, Iida S, a kol. Nadměrná exprese karboxylesterázy-2 má za následek zvýšenou účinnost inhibitoru topoizomerázy I, irinotekanu (CPT11). pro mnohočetný myelom, Cancer Sci 2008;99:2309-2314.

17. Weirdly M, Tsurkan L, Hyatt JL, et al. Vylepšená lidská karboxylesteráza pro enzymovou/proléčivou terapii pomocí CPT-11, Cancer Gene Ther 2008;15:183-192.

18. Tobin PJ, Seale P, Lee S, a kol. In vitro metabolismus irinotekanu (CPT-11) karboxylesterázou a beta-glukuronidázou u lidských kolorektálních nádorů., J Clin Oncol 2005;23:283s-283s.

19. Wang DD, Jin Q, Zou LW a kol. Bioluminiscenční senzor pro vysoce selektivní a citlivou detekci lidské karboxylesterázy 1 v komplexních biologických vzorcích, Chem Commun 2016; 52:3183-3186.

20. Feng L, Liu ZM, Xu L a kol. Vysoce selektivní dlouhovlnná fluorescenční sonda pro detekci lidské karboxylesterázy 2 a její biomedicínské aplikace, Chem Commun 2014; 50:{5}}.

21. Feng L, Liu ZM, Hou J, et al. Vysoce selektivní fluorescenční ESIPT sonda pro detekci lidské karboxylesterázy 2 a její biologické aplikace, Biosens Bioelectron 2015; 65:9-15.

22. Jin Q, Feng L, Wang DD a kol. Dvoufotonová ratiometrická fluorescenční sonda pro zobrazování karboxylesterázy 2 v živých buňkách a tkáních, Acs Appl Mater Inter 2015; 7:28474-28481.

23. Potter PM, Wolverton JS, Morton CL a kol. Buněčné lokalizační domény králíka a lidské karboxylesterázy: Vliv na metabolismus irinotekanu (CPT-11) králičím enzymem, Cancer Res 1998;58:3627-3632.

24. Sanghani SP, Sanghani PC, Schiel MA a kol. Human Carboxylesterases: An Update on CES1, CES2, and CES3, Protein Peptide Lett 2009; 16:1207-1214.

25. Satoh T, Hosokawa M. Struktura, funkce a regulace karboxylesteráz, Chem-Biol Interact 2006; 162:195-211.

26. Ross MK, Crow JA. Lidské karboxylesterázy a jejich role v xenobiotickém a endobiotickém metabolismu, J Biochem Mol Toxic 2007; 21:187-196.

27. Hosokawa M. Struktura a katalytické vlastnosti izoenzymů karboxylesterázy zapojených do metabolické aktivace proléčiv, Molecules 2008; 13:412-431.

28. Imai T, Ohura K. The Role of Intestinal Carboxylesterase in the Oral Absorption of Prodrugs, Curr Drug Metab 2010; 11:793-805.

29. Xu YJ, Zhang CL, He WX a kol. Regulace xenobiotik a endobiotik o karboxylesterázách: Komplexní přehled, Eur J Drug Metab Ph 2016; 41:321-330.

30. Thomsen R, Rasmussen HB, Linnet K. Metabolismus léčiv in vitro lidskou karboxylesterázou 1 se zaměřením na inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin, Drug Metab Rev 2014; 45:192-193.

31. Takahashi S, Katoh M, Saitoh T, a kol. Allosterická kinetika lidské karboxylesterázy 1: Druhové rozdíly a interindividuální variabilita, J Pharm Sci-Us 2008; 97:{5}}.

32. Shi J, Wang XW, Nguyen J, et al. Sacubitril je selektivně aktivován karboxylesterázou 1 (CES1) v játrech a aktivace je ovlivněna genetickou variací CES1, Faseb Journal 2016; 30.

33. Sun ZJ, Murry DJ, Sanghani SP a kol. Methylfenidát je stereoselektivně hydrolyzován lidskou karboxylesterázou CES1A1, J Pharmacol Exp Ther 2004; 310:469-476.

34. Lv X, Wang DD, Feng L a kol. Vysoce selektivní markerová reakce pro měření aktivity lidské karboxylesterázy 1 v komplexních biologických vzorcích, RSC Adv 2016; 6:4302-4309.

35. Higuchi R, Fukami T, Nakajima M, et al. Prilokainem a lidokainem indukovaná methemoglobinemie je způsobena lidskou karboxylesterázou, CYP2E1- a CYP3A4-zprostředkovaná metabolická aktivace, metabolismus a dispozice léčiv 2013; 41:1220-1230.

36. Parker RB, Hu ZY, Meibohm B, et al. Účinky alkoholu na metabolismus lidských karboxylesteráz, Clin Pharmacokinet 2015; 54:627-638.

37. Zhang J, Burnell JC, Dumaual N, a kol. Vazba a hydrolýza meperidinu lidskou jaterní karboxylesterázou hCE-1, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1999; 290:314-318.

38. Quinney SK, Sanghani SP, Davis WI a kol. Hydrolýza kapecitabinu na 5'-deoxy-5-fluorocytidin lidskými karboxylesterázami a inhibice loperamidem, The Journal of pharmacology and experimental therapeutics 2005; 313:1011-1016.

39. Hatfield MJ, Tsurkan L, Hyatt JL a kol. Biochemická a molekulární analýza karboxylesterázou zprostředkované hydrolýzy kokainu a heroinu, Brit J Pharmacol 2010; 160:1916-1928.

40. Williams ET, Jones KO, Ponsler GD a kol. Biotransformace prasugrelu, nového thienopyridinu, proléčiva, lidskými karboxylesterázami 1 a 2, Drug Metab Dispos 2008; 36:1227-1232.

41. Fukami T, Takahashi S, Nakagawa N, et al. In vitro hodnocení inhibičních účinků antidiabetik a antihyperlipidemik na aktivity lidské karboxylesterázy, metabolismus a dispozice léčiv 2010; 38:2173-2178.

42. Watanabe A, Fukami T, Nakajima M, et al. Lidská arylacetamid deacetyláza je hlavním enzymem při hydrolýze flutamidu, metabolismu a likvidaci léčiv 2009; 37:1513-1520.

43. Pratt SE, Durland-Busbice S, Shepard RL, et al. Lidská karboxylesteráza-2 hydrolyzuje proléčivo gemcitabinu (LY2334737) a uděluje rakovinovým buňkám citlivost proléčiva, Clin Cancer Res 2013; 19:1159-1168.

44. Sai K, Saito Y, Tatewaki N, et al. Asociace genotypů karboxylesterázy 1A s farmakokinetikou irinotekanu u japonských pacientů s rakovinou, British Journal of Clinical pharmacology 2010; 70:{4}}.

45. Yoshimura M, Kimura T, Ishii M, et al. Funkční polymorfismy v genu karboxylesterázy1A2 (CES1A2) zahrnují specifická vazebná místa proteinu 1 (Sp1), Biochemical and biophysical research communications 2008; 369:939-942.

46. ​​Tang M, Mukundan M, Yang J, et al. Protidestičkové látky aspirin a klopidogrel jsou hydrolyzovány odlišnými karboxylesterázami a klopidogrel je transesterifikován v přítomnosti ethylalkoholu, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2006; 319:1467-1476.

47. Shi J, Wang XW, Eyler RF a kol. Asociace aktivace oseltamiviru s pohlavím a genetickými polymorfismy karboxylesterázy 1, zákl.

Clin Pharmacol 2016; 119:555-561.

48. Kubo T, Kim SR, Sai K, et al. Funkční charakterizace tří přirozeně se vyskytujících jednonukleotidových polymorfismů v genu CES2 kódujícím karboxylesterázu 2 (HCE-2), Metabolismus a dispozice léčiv 2005; 33:1482-1487.

49. Sai K, Saito Y, Tatewaki N, a kol. Asociace genotypů karboxylesterázy 1A s farmakokinetikou irinotekanu u japonských pacientů s rakovinou, British Journal of Clinical pharmacology 2010; 70:{4}}.

50. Nemoda Z, Angyal N, Tarnok Z a kol. Polymorfismus genu pro karboxylesterázu 1 a odpověď na methylfenidát u ADHD, Neuropharmacology 2009; 57:731-733.

51. Xu G, Zhang WH, Ma MK, a kol. Lidská karboxylesteráza 2 je běžně exprimována v nádorové tkáni a koreluje s aktivací irinotekanu, Clinical Cancer Research 2002; 8:2605-2611.

52. Liu YJ, Li SY, Hou J, et al. Identifikace a charakterizace přirozeně se vyskytujících inhibitorů proti lidské karboxylesteráze 2 v kůře kořene moruše bílé, Fitoterapia 2016; 115:57-63.

53. Hatfield MJ, Tsurkan LG, Hyatt JL a kol. Modulace metabolismu esterifikovaných léčiv tanshinony ze Salvia miltiorrhiza ("Danshen"), Journal of Natural Products 2013; 76:36-44.

54. Gorman GS, Coward L, Darby A, et al. Účinky bylinných doplňků na bioaktivaci chemoterapeutických látek, J Pharm Pharmacol 2013; 65:1014-1025.

55. Li YG, Hou J, Li SY, a kol. Fructus Psoraleae obsahuje přírodní sloučeniny se silnými inhibičními účinky na lidskou karboxylesterázu 2, Fitoterapia 2015; 101:99-106.

56. Weng ZM, Ge GB, Dou TY a kol. Studie charakterizace a vztahu mezi strukturou a aktivitou flavonoidů jako inhibitorů proti lidské karboxylesteráze 2, Bioorganic Chemistry 2018; 77:{5}}.

57. Wang YQ, Weng ZM, Dou TY a kol. Nevadensin je přirozeně se vyskytující selektivní inhibitor lidské karboxylesterázy 1, Int J Biol Macromol 2018; 120:1944-1954.

58. Sun DX, Ge GB, Dong PP a kol. Inhibiční chování složek Fructus psoraleae vůči lidské karboxylesteráze 1 (hCES1), Xenobiotica 2016; 46:503-510.

59. Zhuang S, Wang H, Ding K, a kol. Interakce benzotriazolových UV stabilizátorů s lidským sérovým albuminem: Atomové poznatky odhalené biosenzory, spektroskopiemi a simulacemi molekulární dynamiky, Chemosphere 2016; 144:1050-1059.

60. Crow JA, Herring KL, Xie S, et al. Inhibice karboxylesterázové aktivity THP1 monocytů/makrofágů a rekombinantní lidské karboxylesterázy 1 oxysteroly a mastnými kyselinami, Bba-Mol Cell Biol L 2010; 1801:31-41.

61. Wang AH, Huo XK, Feng L a kol. Fenolické glykosidy a monoterpenoidy z kořenů Euphorbia ebracteolate a jejich bioaktivity, Fitoterapia 2017; 121:175-182.

62. Yoon KJ, Qi J, Remack JS, et al. Vývoj etoposidového proléčiva pro duální proléčivo-enzymovou protinádorovou terapii, Molecular Cancer Therapeutics 2006; 5:1577-1584.

63. Wang AH, Tian XG, Cui YL a kol. Diterpenoidy z kořenů Euphorbia ebracteolate a jejich inhibiční účinky na lidskou karboxylesterázu 2, Fytochemie 2018; 146:82-90.

64. Hatfield MJ, Binder RJ, Gannon R, et al. Ireverzibilní inhibice lidských karboxylesteráz tanshinonovými anhydridy izolovanými ze Salvia miltiorrhiza ("Danshen"), J Nat Prod 2018.

65. Mai ZP, Zhou K, Ge GB, et al. Protostanové triterpenoidy z oddenku Alisma Orientale vykazují inhibiční účinky na lidskou karboxylesterázu 2, Journal of Natural Products 2015; 78:2372-2380.

66. Wang DD, Zou LW, Jin Q a kol. Nedávný pokrok v objevu přírodních inhibitorů proti lidským karboxylesterázám. Fitoterapie, 2017, 117: 84-95.

67. Zou LW, Jin Q, Wang DD a kol. Inhibitory karboxylesterázy: aktualizace, Curr Med Chem, 2018, 25:1627-1649.

68. Ma HY, Yang JD, Hou J, et al. Srovnávací metabolismus DDAO benzoátu v jaterních mikrosomech různých druhů. Toxicol in Vitro, 2017, 44: 280-286.

69. Jin Q, Feng L, Wang DD a kol. Vysoce selektivní blízko infračervená fluorescenční sonda pro karboxylesterázu 2 a její biozobrazovací aplikace v živých buňkách a zvířatech. Biosens Bioelectron, 2016, 83: 193-199.

70. Lei W, Wang DD, Dou TY a kol. Hodnocení inhibičních účinků pyretroidů proti lidským karboxylesterázám. Toxicol Appl Pharmacol, 2017, 321: 48-56.