Může infekce SARS-CoV{1}} vést k neurodegeneraci a Parkinsonově chorobě? Část 2

3.2. Neuropatologie SARS-CoV-2

Obecně jsou neuropatologické znaky pitevních případů COVID{0}} difuzní edém, glióza s aktivací mikroglií a astrocytů, ischemické léze, intrakraniální krvácení, arterioskleróza, hypoxicko-ischemické poškození, encefalitida/meningitida a difúzní zánět [34,35 ].

Protože difúzní edém může způsobit řadu fyzických příznaků, včetně únavy, mělkého dýchání, bolesti hlavy, závratí atd., lidé často ignorují jeho dopad na paměť. Některé studie zjistily, že příznaky otoku často vedou ke špatné paměti u lidí, protože ovlivňuje funkci mozku a krevní oběh.

Nejprve musíme pochopit, co je difúzní edém. Je to stav způsobený nadměrnou tekutinou v těle. Může to být způsobeno kardiovaskulárním onemocněním, problémy s ledvinami, onemocněním jater nebo některými léky. Mezi příznaky difuzního otoku patří celkový otok, otoky rukou a kotníků, břišní edém atd.

Výzkumy ukazují, že příznaky edému mohou způsobit řadu reakcí v lidských mozcích, což vede k poklesu kognitivních schopností a paměti. Například příznaky edému mohou způsobit ischemii a hypoxémii v mozku, což může vést k smrti nervových buněk v mozku a následně ovlivnit kognitivní funkce lidí. Současně symptomy edému také způsobí, že se v lidském těle nahromadí velké množství tekutiny, což ovlivní rovnováhu solí, hormonů a dalších látek, což dále ovlivní kognitivní schopnosti a paměť lidí.

Začlenění pozitivních myšlenek nám však může pomoci zlepšit negativní účinky difúzního edému, a tím zlepšit naši paměť. Příznaky otoků můžeme zlepšit například zdravým životním stylem, jako je rozumná strava a mírné cvičení. Navíc některé techniky k regulaci emocí, jako je hluboké dýchání, jóga a meditace, nám také mohou pomoci snížit příznaky otoku, a tím zlepšit paměť.

Kromě toho můžeme také zlepšit paměť pomocí některých kognitivních tréninků, jako je čtení, učení se novým věcem, hraní intelektuálních her atd. Tato cvičení nám mohou pomoci zlepšit myšlení a koncentraci, a tím zlepšit negativní dopady příznaků edému.

Difuzní otoky sice ovlivňují paměť lidí, ale jejich účinky můžeme překonat pozitivním myšlením a životním stylem. Díky těmto snahám si můžeme udržet zdravé tělo a bystrou paměť, zlepšit kvalitu našeho života a učinit nás naplněnějšími a šťastnějšími. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola má antioxidační, protizánětlivé a anti-aging účinky, které mohou pomoci snížit oxidační a zánětlivé reakce v mozku, a tím chránit zdraví nervového systému. Kromě toho může Cistanche deserticola také podporovat růst a opravu nervových buněk, čímž zlepšuje konektivitu a funkci neuronových sítí. Tyto účinky mohou pomoci zlepšit paměť, rychlost učení a myšlení a mohou také zabránit rozvoji kognitivní dysfunkce a neurodegenerativních onemocnění.

Klikněte na možnost poznat způsoby, jak zlepšit funkci mozku

U pacientů trpících závažným onemocněním COVID-19 došlo ke snížení počtu neuronů a zvýšení počtu aktivovaných mikrogliálních buněk a astrocytů a také k vyšším hladinám prozánětlivých cytokinů měřených pomocí qPCR [36]. Odpovídá hypotéze hematogenní invaze do mozku, Paniz-Mondolfiet al. detekoval virus v endotelu kapilár a neuronech ve tkáni frontálního laloku od pacienta s COVID-19 [11,37].

Virus nebyl pozorován v gliových buňkách in vivo [11]. Jiná skupina podobně zjistila, že SARS-CoV-2 upřednostňuje endoteliální buňky CNS s ACE2-receptorem exprimovaným v buňkách hladkého svalstva krevních cév [38 ].

Onemocnění malých cév bylo identifikováno u pěti z devíti případů pitvy COVID{0}}; avšak SARS-CoV-2 byl pomocí imunohistochemie detekován pouze v jednom případě [39]. Detekce SARS-CoV-2v mozku pomocí PCR byla stejně obtížná; nejvyšší virová zátěž byla dokumentována v čichovém bulbu, zatímco SARS-CoV-2 PCR byla opakovaně negativní v substantianigra [30,34,40].

Přítomnost viru je však u virové encefalitidy obecně detekována jen zřídka (např. u encefalitidy vyvolané herpesviry, arboviry nebo enteroviry) [6]. Mozky pitevních případů COVID-19 ukázaly mikrogliální aktivaci v čichovém bulbu , frontální kortex, hippocampus a nejprominentněji v mozkovém kmeni, zatímco se nezdálo, že by lymfocyty byly aktivovány [39].

Je zajímavé, že pacienti s anamnézou deliria během COVID{0}} prokázali větší aktivaci mikroglie v hipokampu [39]. Pacienty se sepsí a bez ní nebylo možné neuropatologicky rozlišit, což je v rozporu s běžnou hypotézou, že neuropatologie se vyvine sekundárně po cytokinové bouři během septického onemocnění [39].

3.3. SARS-CoV-2 Neurozánět/biomarkery

Kromě přímého vlivu SARS-CoV-2 na mozek invazí do CNS jsou široce diskutovány sekundární účinky na mozkové funkce v důsledku systémových změn v průběhu onemocnění.

Vyšetřování mozkové tkáně, biotekutin a systémové reakce prokázalo (neuro)zánětlivou reakci spouštěnou COVID-19. Bylo zjištěno, že během akutního onemocnění COVID je v krvi zvýšeno množství cytokinů-19, zatímco zvýšené hladiny prozánětlivé markery nebyly detekovány v mozkomíšním moku (CSF) [41]. Sérové ​​hladiny IL-4, IL-10, IL-6 a IL1 byly u pacientů s COVID-19zvýšeny [33,42,43]. Je známo, že IL-1- a IL{14}} spouštějí neurozánět [9].

Protilátky SARS-CoV{1}} byly často detekovány v mozkomíšním moku pacientů s COVID{2}}, i když to neprokazuje intratekální produkci protilátek [41,44,45]. Detekce viru pomocí PCR z CSF byla ve většině případů nemožná [41,44,45].

Pouze několik autorů popsalo sporadické pozitivní výsledky SARS-CoV-2 PCR z CSF u pacientů se závažnými cerebrálními příznaky [46–48].

Analýza markerů indikujících léze CNS odhalila zvýšené hladiny neurofilamentového lehkého řetězce (NfL) a gliálního fibrilárního kyselého proteinu (GFAP) v plazmě pacientů se středně těžkou až těžkou COVID-19 [17,49]. Navíc tři z osmi pacientů s těžkým COVID-19měli známky narušené hematoencefalické bariéry, jeden měl specifickou intratekální syntézu protilátek a čtyři byli pozitivní na 14-3-3 v CSF [44].

The data on CSF pleocytosis are controversial so far. A case series of 15 patients and a review summarizing CSF white blood cell counts of 409 COVID-19 patients with neurological symptoms observed frequent pleocytosis (defined as >5 buněk/µl) v 36 % z 15 a 17 % ze 409 případů [30,50].

Na druhé straně série případů 13 pacientů s COVID-19 a encefalopatií nebo záchvaty hlásila pleocytózu CSF pouze v jednom případě, podobně jako studie s 18 pacienty s COVID-19 a neurologickými komplikacemi, která objevila pleocytózu ve čtyřech případech a uvedli, že všechny čtyři byly pravděpodobně způsobeny kontaminací krve [51,52].

Sun a kol. zkoumali náklad extracelulárních vezikul obohacených o neurony a zajímavě zjistili zvýšený NfL, amyloid-, neurogranin, tau a fosforylovaný tau u pacientů s COVID-19, což implikuje možné neurodegenerativní procesy [42].

Vezměte si domů zprávy z kapitoly 1 (oddíl 3):1. Je pravděpodobné, že SARS-CoV-2 může být neurotropní, protože to bylo prokázáno u jiných lidských koronavirů (HCov-OC43, Hcov-229E, SARS-CoV, MERS-Cov) v minulosti.2.

Existují tři možné cesty neuroinvaze SARS-CoV-2: transneuronální cesta přes čichový nerv, hematogenní cesta přes vaskulární endotel nebo permeabilní hematoencefalickou bariéru a „mechanismus trojského koně“ infiltrací imunitních buněk a následnou invazí do CNS cestou diapedézy.3. Neuropatologicky vede SARS-CoV-2 k mikrogliální aktivaci v různých oblastech CNS.4. SARS-CoV-2 spouští neurozánětlivou odpověď se zvýšenými sérovými hladinami několika cytokinů (např. IL-1, IL-6) a zvýšenými markery, jako je NfL a GFAP v CSF, což naznačuje léze CNS.

4. Kapitola 2

Virová infekce a neurodegenerace

Kromě pandemie COVID{0}} existují rozsáhlé (epidemiologické) důkazy spojující další virové infekce s neurodegenerativními onemocněními, zejména PD a AD, které budou uvedeny v následujících kapitolách.

Myšlenka, že virové infekce mohou podporovat neurodegeneraci, se poprvé rozvinula s encefalitis letargica po epidemii španělské chřipky na začátku 20. století [53]. Od té doby se opakovaně předpokládá souvislost mezi infekcemi a neurodegenerativními onemocněními. Metaanalýza 287 773 pacientů s PD a 7 102 901 kontrol odhalila, že jedinci s hlášenými infekcemi v minulosti měli zvýšené riziko PD (odds ratio, 1,20) [54].

Tento účinek lze přičíst především bakteriálním infekcím [54]. V souladu s tím novější studie zjistila „vyšší infekční zátěž“ definovanou existencí více protilátek proti různým virům a bakteriím v krvi pacientů s PD [55]. Konkrétněji bylo prokázáno, že riziko PD je zvýšené po infekci VZV (upravený poměr rizik, 1,17) a pacienti s PD byli častěji séropozitivní na EBV [56,57].

HCV je dobře zavedený rizikový faktor pro PD, stejně jako infekce HSV-1 pro rozvoj AD [58–61]. Viry chřipky byly uvedeny do kontextu s PD, protože letargická encefalitida měla fenotyp Parkinsonovy choroby a byl navržen virus chřipky jako infekční agens španělské chřipky [53].

Kromě toho infekce H1N1 vedla k přetrvávající mikrogliální aktivaci jako známce chronického neurozánětu u myší divokého typu [62]. H5N1 tedy vedl k mikrogliální aktivaci a agregaci -synukleinu u myší, což mělo za následek ztrátu dopaminergních neuronů v substantia nigra, což je rozpoznáno jako patologický znak PD [63]. Kromě toho byl virus chřipky A detekován postmortálně v substantia nigra pacientů s PD [64].

Nedávná studie případ-kontrola využívající údaje z dánského národního registru pacientů odhalila, že diagnóza chřipky byla spojena s rozvojem PD až o deset let později (poměr šancí 1,73) [65].

Existuje tedy podezření na silnou souvislost mezi viry chřipky a PD, ale je třeba ji dále objasnit. Virus japonské encefalitidy způsobuje parkinsonský fenotyp během akutního onemocnění, ale dokonce i přetrvávající parkinsonismus s lézemi MRI v substantia nigra byl pozorován tři až pět let po virové infekci [66 ]. Virus West Nile může také vyvolat parkinsonismus během akutní infekce.

V postmortálních studiích byly u pacientů infikovaných West Nilevirem detekovány zvýšené hladiny -synukleinu [57,67,68]. Zajímavá hypotéza o funkci -synukleinu byla vyvinuta na myším modelu -synuclein-knockout po infekci West Nile [67].

Absence -synukleinu v tomto modelu vedla ke katastrofální progresi onemocnění, což naznačuje ochrannou roli -synukleinu proti virové infekci [57,67]. Bylo postulováno, že -synukleinové entrapsvirové částice jako buněčný obranný mechanismus, který přetrvává po infekci, což vede k jeho patologické agregaci a následným neurotoxickým účinkům.

Stejný mechanismus byl navržen pro -amyloid, který může zachytit HSV-1 a inhibovat jeho virovou replikaci a vstup in vitro a in vivo [69,70]. Infekce HSV-1 byla implikována jako rizikový faktor onemocnění především u AD, ale také u PD v různých studiích in vitro a in vivo [71,72]. A2.56-násobně zvýšené riziko rozvoje demence bylo hlášeno v retrospektivní kohortové studii s 8362 pacienty s akutní infekcí HSV-1 nebo HSV-2 [60].

V současné době probíhá studie fáze 2 zkoumající, zda valaciklovir může zpomalit progresi AD u pacientů s HSV-1 (clinicaltrials.gov NCT03282916) [70].

Existují různé studie naznačující zapojení adaptivního imunitního systému do rozvoje neurodegenerace. Celogenomové asociační studie zjistily asociaci specifických alel genu hlavního histokompatibilního komplexu II s PD a T-buňkami pacientů s PD, které reagují na -synukleinové epitopy [73].

Další skupina ukázala, že Th17-T-buňky přispívají k patogenezi PD v modelu buněčné kultury PD pomocí indukovaných pluripotentních kmenových buněk (iPSC) [74]. Nedávno bylo zjištěno, že T-buňky sousedí s Lewyho tělísky a dopaminergními neurony v mozcích pacientů s demencí s Lewyho tělísky a stimulace CD4+ T-buněk epitopem fosforylovaného -synukleinu vedla ke zvýšení IL-17 produkce jako znak T17-odpovědi [75].

Vezměte si domů zprávy z kapitoly 2 (část 4):1. Mnohočetné epidemiologické studie spojují různé (virové) infekce s PD, protože jedinci s určitými infekcemi mají zvýšené riziko PD.

2. Protein -synuklein by mohl fyziologicky působit jako obranný mechanismus infekce, zachycující virové částice, což by mohlo vést k jeho patologické agregaci a následným neurotoxickým účinkům PD.

3. Zapojení adaptivního imunitního systému do rozvoje neurodegenerativních onemocnění se stále více podílí na podpoře hypotézy, že infekce, a tedy aktivace imunitního systému mohou spustit neurodegenerativní kaskády.

5. Kapitola 3

5.1. Obecné důsledky SARS-CoV-2 v neurodegeneraci

Dříve diskutované mechanismy virového neurotropismu a neurozánětu vyvolávají otázku, zda je třeba po onemocnění COVID-19 očekávat dlouhodobou neurodegeneraci.

SARS-CoV-2 a potenciálně patogenní proteiny zapojené do neurodegenerace byly propojeny různými studiemi. Bylo pozorováno, že spike protein receptor vazebná doména se váže na heparin a heparin-vázající proteiny včetně amyloidu-, -synukleinu, tau, prionu a TDP-43, což může iniciovat patologickou agregaci těchto proteinů vedoucí k neurodegeneraci [76, 77].

Stejný mechanismus je popsán pro HSV-1, který katalyzuje agregaci amyloidu in vitro a in vivo a je dobře zavedeným rizikovým faktorem pro AD [76,78]. Nedávno bylo prokázáno, že virové částice (včetně spike proteinu SARSCoV{5}}) usnadňují šíření protopatických semen změnou mezibuněčného přenosu nákladu [79]. Viry používají různé strategie k převzetí kontroly nad buněčnými funkcemi hostitele, jako je interference s autofagií a mitochondriální nebo lysozomální funkce, které se rovněž podílejí na rozvoji neurodegenerativního onemocnění [80].

SARS-CoV-2 mění autofagii a mitochondriální a lysozomální funkce v infikovaných plicních buňkách [81]. Kromě toho mohou virové změny v proteostáze hostitelské buňky vést k urychlenému „stárnutí“ infikované tkáně, což pak může podpořit neurodegenerativní procesy které jsou běžné u senescentních buněk [80].

Ferrosenescence je železem zprostředkovaný proces předčasného stárnutí buněk, jehož výsledkem je železem indukované narušení opravy DNA, a tím i neurodegenerace [82]. Zajímavým aspektem virových schopností je indukce ferosenescence v hostitelských buňkách pro usnadnění replikace viru [82]. Tyto údaje podporují názor, že infekce SARS-CoV-2 mohou vyvolat změny podporující neurodegenerativní kaskády.

5.2. COVID-19 a možné mechanismy související s Parkinsonovou chorobou

V této části je rozvedeno několik vazeb mezi COVID-19 a rozvojem PD.

V roce 1985 bylo pozorováno, že infekce myší virem myší hepatitidy (který byl identifikován jako myší analog lidského Coronaviridae) vedla k mírné encefalitidě a ukládání virových antigenů převážně v subtalamickém jádru a v substantia nigra [83].

To vedlo k následné glióze v těchto oblastech, což naznačuje souvislost mezi virem a PD/postencefalitickým parkinsonismem [83]. Bylo zjištěno, že protilátky proti Coronaviridae jsou v CSF pacientů s PD ve srovnání s kontrolami zvýšené již v roce 1992 [84]. Dosud byly hlášeny tři kazuistiky nástupu PD ve včasné korelaci s onemocněním COVID-19; nepodařilo se však stanovit jasnou příčinnou souvislost [85].

Nedávno byly publikovány dva případy pacientů, u kterých se vyvinula encefalitida spojená s COVID-19-s progresivním atypickým parkinsonismem a změnami FDG-PET připomínajícími postencefalitický parkinsonismus [86]. Několik mechanismů, kterými může COVID-19 přispět k vývoj PD byl již dříve přezkoumán a diskutován: Cévní inzulty v nigrostriatálním systému by mohly vést k následnému parkinsonismu [87].

Kromě toho cytokinová bouře spojená s těžkým COVID{0}} spouští neurozánět a následně neurodegeneraci [33,87]. Systémové hladiny IL-6 jsou u COVID-19 zvýšené a malá prospektivní observační studie odhalila, že vyšší hladina IL-6 byla spojena se zvýšeným rizikem rozvoje PD [88].

For more information:1950477648nn@gmail.com