Mohou přírodní produkty léčit onemocnění ledvin?

Redoxní signalizace ve stárnoucích ledvinách a příležitost pro léčebný zásah prostřednictvím přírodních produktů

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Yuan-Yuan Chena,¹, Xiao-Yong Yuc,¹, Lin Chena, Nosratola D. Vazirib, Shuang-Cheng Ma^d,∗∗,

Ying-Yong Zhao^a,∗

^aFarmaceutická fakulta, Fakulta přírodních věd a lékařství, Northwest University, č. 229 Taibai North Road, Xi'an, Shaanxi, 710069, Čína

^bDivision of Nefrology and Hypertension, School of Medicine, University of California Irvine, Irvine, CA, 92897, USA

^cOddělení nefrologie, Shaanxi Tradiční čínská medicína Hospital, č. 2 Xihuamen, Xi'an, Shaanxi, 710003, Čína

^dNárodní instituty pro kontrolu potravin a léčiv, Státní úřad pro potraviny a léčiva, č. 2 Tiantan Xili, Peking, 100050, Čína

klíčová slova:Cistanche, Výhody Cistanche, Redoxní signalizace,Nemoc ledvin, Stárnoucí ledviny,Nemoc ledvin, oxidační stres,Přírodní produkt, Terapeutický cíl.

ABSTRAKT

Onemocnění ledvinjsou závažné veřejné problémy s vysokou morbiditou a mortalitou v běžné populaci a výrazně zpomalují renální funkce se stárnutím bez ohledu na příčinu. Přestože bylo určeno nesčetné množství strategií k prevenci nebo využití progrese onemocnění, bohužel zatím existuje nedostatek účinných terapií částečně kvůli nedostatečným znalostem základních patologických mechanismů, což naznačuje, že jsou naléhavě nutné hlubší studie. Dodatečně,přírodní produktyjsou stále více uznávány jako alternativní zdroj pro zásahy do nemocí díky jejich silné bezpečnosti a účinnosti, které by mohly být využity pro objevování nových léků. V tomto přehledu se zabýváme především novými pokroky v oblasti mediátorů, které by mohly být přístupné cílení na stárnoucí ledviny a ledviny.onemocnění ledvinvčetně nikotinamidadenindinukleotid fosfát oxidázy (NOX), transformačního růstového faktoru- (TGF-), renin-angiotensinového systému (RAS), nukleárního faktoru erytroidního 2 souvisejícího faktoru 2 (Nrf2), receptoru aktivovaného peroxisomovým proliferátorem (PPAR), pokročilých konečných produktů glykace (AGEs), stejně jako mikroRNA a vitageny. Je třeba poznamenat, že na závěr některé zvýraznímepřírodní produktykteré mají potenciál usnadnit vývoj nové léčby pro pacienty s myriádouonemocnění ledvin.

JakoPřírodní produkt,Cistanchezlepšit funkci ledvin a chránit ledviny

1. Úvod

Onemocnění ledvinzůstávají hlavními zdravotními problémy s vysokou prevalencí po celém světě a na progresi se podílí řada patofyziologických procesů [1–3]. Oxidační stres je patologický stav, kdy tvorba reaktivních forem kyslíku (ROS) daleko překračuje kapacitu antioxidačních obranných systémů, která hraje zvláště klíčovou roli v patogenezi nesčetných poruch ledvin [4–6]. Vzhledem k malé a omezené účinnosti současných terapií proledvinovénemocínormalizace ROS pomocí intervence na základě mechanismu představuje slibnou alternativu k zástavěnemoc ledvinprogrese [7–11].

Přibývající důkazy odhalily, že řada fyziologických procesů, které se věnovaly hodně produkci ROS, byla dříve podrobně publikována, jako je aktivace hexosaminové dráhy, upregulace proteinkinázy C, změna polyolové dráhy a hyperaktivace autonomního nervového systému [4,12,13]. Zde jen stručně zdůrazňujeme nedávné pokroky v mediátorech tvorby ROS, které byly kvůli stručnosti úzce spojeny s regulací ledvin se stárnutím a patologickými stavy, včetně nikotinamid adenindinukleotid fosfát oxidázy (NOX), transformujícího růstového faktoru- (TGF- ), renin-angiotensinový systém (RAS), nukleární faktor erytroidní 2 související faktory 2 (Nrf2), peroxisomový proliferátor-aktivovaný receptor (PPAR), pokročilé glykační koncové produkty (AGEs), stejně jako mikroRNA a vitageny (obr. 1). ROS má prvořadý význam pro progresi onemocnění a důkladné pochopení těchto mediátorů připraví cestu k prudkému rozvoji terapií protionemocnění ledvinprotože hrají zásadní roli v redox signalizaci.

Obr. 1. Převážně molekulární mechanismy a jejich přeslech redox signalizace u stárnoucích ledvin anemoc ledvin. Nesčetné množství enzymů přispívá k tvorbě ROS, z nichž rodina NOX má vyhrazené generátory intracelulárního superoxidu a vodíku, které se silně podílejí na redox signalizaci. Prvky RAS mají prvořadý význam pro aktivaci signalizace TGF-/Smad, která hraje klíčovou roli při tvorbě ROS prostřednictvím regulace NOX4. Kromě toho se signální dráha AGERAGE také podílí na progresi oxidačního stresu zprostředkováním NOX4. Za zmínku stojí, že PPAR a Nrf2 vykazují ochranný potenciál proti oxidativnímu stresu prostřednictvím inhibice TGF-/Smad a podpory antioxidačních reakcí, v daném pořadí. AGT, angiotensinogen; ANG I, angiotensin I; ANG II, angiotensin II; AT1, receptor angiotensinu II typu 1; AT2, receptor angiotensinu II typu 2; ERK, kináza související s extracelulárním signálem; HO, hem oxygenáza; MEK, mitogenem aktivovaná proteinkináza/kináza související s extracelulárním signálem; NQ01, NAD(P)H dehydrogenáza (chinon) 1; SARA, smad kotva pro aktivaci receptoru.

Kromě toho bylo hlášeno, že některé komerční léky schválené FDA vykazují závažné vedlejší účinky, které vážně brání jejich klinickému použití, což naznačuje naléhavou potřebu nových léků a strategií [14–16]. V tomto přehledu zdůrazňujeme mnoho přírodních produktů, které by se mohly zaměřit na výše uvedené mediátory, jako je například 25-O-methylace F [17], kyselina poricová ZA [18] a kyselina salvianolová A [19], které by mohly poskytují novou terapeutickou strategii pro léčbuonemocnění ledvin.

2. Nové mediátory spojené s oxidačním stresem u stárnoucích onemocnění ledvin a ledvin

2.1. signalizace NOX

Nesčetné množství enzymů přispívá ke vzniku ROS, z nichž rodina NOX má vyhrazené generátory intracelulárního superoxidu a vodíku, které se silně podílejí na redox signalizaci za zdravých a patologických podmínek [20–22]. Rodina NOX se skládá z pěti izoforem včetně NOX1, NOX2, NOX3, NOX4 a NOX5, které urychlují produkci ROS ve vaskulatuře [23–27]. V tomto scénáři posouváme koncept k tomu, že NOX4 je kritickým faktorem pro různé poruchy ledvin, protože NOX4 je nejvíce v ledvinách [28–30].

V ledvinách je fibróza patologickým rozšířením reakce procesu hojení ran na chronická nebo opakovaná poranění, což představuje běžnou cestu téměř všech progresivníchonemocnění ledvinbez ohledu na etiologii a může nakonec vést k narušení architektury a ztrátě funkce [31,32]. Hojení ran obecně probíhá ve třech obdobích, která se dočasně překrývají, ale funkčně se liší, včetně počáteční zánětlivé fáze a proliferační fáze.

a fázi zrání [31,33]. Provizorní extracelulární matrix exacerbovaný fibrogenním cytokinem podléhá degradaci a usnadňuje remodelaci tkáně, jejíž dysregulace nebo přetrvávající chronické poškození umožňuje vznik fibrotické léze [34–36]. Ačkoli byla fibróza dříve považována za nevratný pokrok [37], objevující se důkazy prokázaly, že určité okolnosti umožnily vyřešení fibrózy, když

příčiny fibrogeneze, kterým bylo možno předejít, byly eradikovány [38–40]. ROS odvozený od NOX se úzce podílel na fibróze mnoha orgánů, jako je srdce, játra, plíce a ledviny [41–43], zejména pro NOX4 v nefropatickém prostředí, který byl rozpoznán jako nejhojnější izoformy v buňkách proximálního tubulu ledvin. 29]. Bylo prokázáno, že snížení exprese NOX4 léčbou kyselinou karnosovou chrání před jednostrannou ureterální obstrukcí vyvolanou renální fibrózou, která podporuje

značné nadšení pro blokádu NOX4 jako atraktivní terapii [44]. Avšak trvalá polemika o úloze suprese NOX4 na zmírnění fibrogeneze existovala, protože delece NOX4 byla také spojena s akcelerací fibrózy [45]. Kromě toho může elevace ROS působit jako silný signál pro zrychlené stárnutí [46] a NOX4 byl silně spojen s pokročilým věkem, protože usnadňoval hojení ran a diferenciaci myofibroblastů u mladých zvířecích modelů, zatímco u starých myší exacerboval podstatnou fibrózu. Navíc konsenzus, že NOX4 působil jako klíčový mediátor glomerulární dysfunkce v hyperglykemickém prostředí prostřednictvím modulace fumarát hydratázy, je stále více uznáván jako nově se objevující mechanismus diabetickénemoc ledvin[47], zdůrazňující význam inhibice NOX4 v léčbě diabetické nefropatie [29].

NOX také hrál rozhodující roli v iniciaci a progresi tumorigeneze [48,49] prostřednictvím zprostředkování redox homeostázy. NOX4 podporoval renální tumorigenezi prostřednictvím exprese a akumulace exprese hypoxií indukovatelného faktoru, která byla spuštěna transkripčními a posttranslačními mechanismy [50]. Je třeba poznamenat, že angiogeneze urychlila růst nádoru a NOX4 přispěl k renální tumorigenezi také modulací angiogeneze, což naznačuje, že NOX4 je potenciálním cílem pro terapeutické využití [51]. Nicméně vzhledem k tomu, že odpovídající studie NOX4 u rakoviny je stále v plenkách, zbývá určit hlubší mechanické pochopení NOX4 u nádorů ledvin.

2.2. TGF-/Smad signalizace

Když se zamýšlíme nad relevantními výzkumy a shrnujeme nahromaděná zjištění, obecně se uznává, že oxidační stres měl klíčovou roli v nesčetnýchonemocnění ledvinkromě zánětlivého prostředí podtrhuje potenciál eradikace ROS při vývoji nových terapeutických strategií [52–54]. TGF- a jeho receptor small mother proti dekapentaplegii (Smad) má zásadní význam pro fibrózu ledvin prostřednictvím diferenciace myofibroblastů a akumulace zánětlivých cytokinů [55]. Rostoucí množství důkazů navíc odhalilo, že TGF- se podílí na oxidačním stresu a že NOX4 je nejvíce odpovědný za tvorbu ROS indukovanou TGF- - prostřednictvím signální kaskády TGF-/Smad/ROS [56,57]. Nejpřesvědčivější důkazy o vyřešení fibrogeneze spojené s TGF-/NOX4 u lidí byly pozorovány v plicích. Průběžné studie zdůraznily, že NOX4 byl upregulován v reakci na TGF- u pacientů s idiopatickou plicní fibrózou [58] a terapeutická léčba inhibicí NOX4 zprostředkovaná zvýšením proteasomální degradace [59] nebo malou interferující RNA [60] by mohla zmírnit progresi fibrogeneze. . Bohužel dosud zůstává základní mechanismus TGF- a NOX4 u lidských a zvířecích modelů renální fibrózy nepolapitelný a hlubší objasnění je nezbytné pro prevenci nebo využití ledvinových komplikací.

2.3. RAS

Dalším závažným důsledkem nadměrného ROS v intrarenálních buňkách je aktivace RAS a jeho souvisejících prvků [61], jejichž lepší pochopení může usnadnit využití účinných terapeutických strategií u pacientů snemoc ledvin. RAS má potenciál spouštět renální fibrózu a aktivace RAS je indukována ROS přímo nebo zprostředkovaně generováním AGE. Všechny složky RAS existují v renálních tkáních, včetně reninu, angiotenzinogenu, angiotenzin-konvertujícího enzymu, angiotensinu II, receptoru angiotenzinu II typu 1 a receptoru angiotensinu II typu 2, a fibróza může ovládnout angiotenzin II a zhoršit fibrogenezi stimulací exprese TGF nebo fosforylaci Smad2 a Smad3 [55]. Za zmínku stojí, že blokáda RAS blokátory receptoru pro angiotenzin nebo inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin byla prvním účinným antifibrotickým lékem, který se ukázal jako účinný při zmírnění progrese renální fibrogeneze [62].

Kromě toho se v patogenezi poškození ledvin podílí také oxidační stres [63] a aktivace RAS indukovaná TGF- - má obrovskou sílu v progresi onemocnění [64]. Vyřešení poškození ledvin a fibrózy vyvolané angiotensinem II na zvířecích modelech poskytuje další důkaz o tom, že omezení signální kaskády RAS umožnilo přežití pacientů sonemocnění ledvin [65].

Cistanchek léčbě onemocnění ledvin a ochraně ledvin

Oxidační stres/osa RAS také přispívá k diabetické nefropatii [4], což podtrhuje význam blokády oxidativního stresu/osy RAS v léčbě pacientů s diabetickou nefropatií. Pozoruhodné je, že pečlivé pochopení základních mechanismů modulace oxidačního stresu je nezbytným předpokladem před dosažením klinické aplikace, protože oxidanty se dynamicky mění. Navíc RAS, zejména pro osu receptoru angiotenzin II/angiotenzin II typu 1, urychlil poškození ledvin se stárnutím prostřednictvím tvorby ROS [66], což poskytuje nový pohled na prevenci onemocnění.

2.4. signalizace Nrf2

Nrf2, indukovatelný aktivátor transkripce, je obecně uznáván jako hlavní mediátor variantních detoxifikačních odpovědí i redoxní homeostázy a poskytuje cytoprotekci před oxidačním stresem nebo xenobiotiky [67,68]. Antioxidační reakce jsou modulovány signální dráhou Nrf2 v kombinaci s Kelch-like ECH-asociovaným proteinem 1 (Keap1), což vede ke zvýšené expresi řady antioxidačních faktorů, které vyvažují oxidační stres, jako je hemová oxygenáza 1, glutathion. S-transferáza a c-glutamylcysteinsyntetáza atd. [69]. Za bazálních podmínek Nrf2 převážně existuje v cytoplazmě jako dočasně neaktivní komplex prostřednictvím vazby na Keap1, represorovou molekulu, která je pozitivně spojena s ubikvitinací Nrf2 [70], zatímco alkylace Keap1 usnadňuje akumulaci syntézy Nrf2 a také jeho translokaci do jádra. v oxidativním prostředí [70–73]. V jádře se Nrf2 kombinuje s regulačními sekvencemi genů odpovědných za antioxidační a detoxikační molekuly, které byly známé jako prvky elektrofilní odezvy nebo prvky antioxidační odezvy.

Vzhledem k úloze poškození Nrf2 v zánětu a oxidativním stresu vyvolaném CKD [74] existuje řada studií, které prokázaly, že farmakologický vývoj zaměřený na zvýšení exprese Nrf2 lze využít k prevenci nejenonemocnění ledvinale také nesčetné další patologické překážky, ve kterých hrál oxidační stres v patogenezi obzvláště prvořadou roli [4,75]. Kromě toho Xiao a kol. zdůraznili, že obnova Nrf2 a inhibice Keap1 dramaticky zlepšily tubulární poškození vyvolané mitofágií na zvířecích modelech diabetu, což zdůraznilo, že Nrf2 může být potenciálním terapeutickým cílem pro poškození ledvin [76]. Keap1-nulová myš je ideálním modelem pro zkoumání aktivity Nrf2, protože Keap1 za normálních podmínek pevně potlačuje signální dráhu Nrf2, zatímco myši Keap{10}}null často umírají na hyperkeratózu jícnu v důsledku hyperaktivace Nrf2, která vážně omezuje Nrf2 vyšetřování. Naštěstí nově vznikající myší model, jícnové Nrf2-defektní a systémové Keap{14}}nulové myši, vykazují vysokou expresi Nrf2 kvůli nedostatku Keap1, ale bez juvenilní letality nebo jícnové hyperkeratózy, což podněcuje značné nadšení pro lepší pochopení cytoprotektivních látek obranné systémy [77].

Kromě toho existuje mnoho studií, které zdůrazňují, že perzistentní fibróza při stárnutí může být spojena s redoxní nerovnováhou mezi Nox4 a Nrf2 [78,79]. Prevalence patologické fibrózy se zvyšovala s pokročilým věkem prostřednictvím ztráty redoxní homeostázy Nox4-Nrf2 a staré myši vykazovaly narušený potenciál pro zvrat fibrózy, což podtrhuje důležitost obnovení Nox4-Nrf2 v terapeutické intervenci [80,81]. Nicméně, i když zachování Nrf2 může být věrohodné pro zabránění perzistentní fibróze, existuje vážný nedostatek relevantních studií o renální fibróze a jejich klinické použití zůstává obrovskou výzvou.

2.5. PPAR signalizace

PPAR je ligand-dependentní transkripční faktor, který kromě významných protizánětlivých účinků hraje kritickou roli v různých metabolických procesech [82]. Nové důkazy naznačují, že PPAR se účastní redoxní rovnováhy [83] a agonista PPAR vykazuje ochranný potenciál proti oxidativnímu stresu [84]. PPAR měl prvořadý význam pro udržení renální metabolické homeostázy, jejíž defekt zhoršoval nefropatii/renální fibrózu, což naznačuje, že uchování PPAR by mohlo být využito pro farmaceutické využití. Kromě toho PPAR interagoval také s TGF- 1. TGF- 1 by mohl downregulovat PPAR prostřednictvím miR-130a/301b v buňkách hladkého svalstva cév, zatímco PPAR inhiboval metabolismus glukózy zprostředkováním TGF- 1/Smad3, což naznačuje, že PPAR byl slibný cíl se zvláštním slibem k ukončení fibrogeneze [62].

Kromě výše uvedených faktorů je Klotho, protein proti stárnutí primárně exprimovaný v ledvinách, cílovým genem PPAR, který je úzce spojen s vývojem a progresíonemocnění ledvin[85], díky čemuž lze pokročilému věku spíše předcházet než nevyhnutelně. Stárnoucí ledvina je náchylná k variantnímu poškození ledvin [86] a PPAR se staly nástrojem pro nesčetné věkem podmíněné zánětlivé reakce, včetněonemocnění ledvin[87]. Pravděpodobnost poškození ledvin je vyšší u zvířecích modelů nebo u pacientů se ztrátou Klotho a zachováním Klotho by mohlo být ledviny chráněno před různými patologickými prostředími [85], což zdůrazňuje důležitost intervence Klotho při vývoji terapeutické strategie. Přestože bylo prokázáno, že agonisté PPAR zvrátijí poškození ledvin nebo mu zabrání, stále existuje nedostatek randomizovaných klinických studií k dalšímu objasnění bezpečnosti a účinnosti těchto molekul, což značně zpomaluje jejich použití.

2.6. VĚKY

AGEs a ​​receptor pro AGEs (RAGE) se neoddělitelně podílejí na zánětu ledvin a oxidativním stresu [88]. Chronická nebo trvalá hyperglykémie vedla k neenzymatické kovalentní vazbě řady sacharidů, jako je například glukóza, na lipidy a proteiny ve fyziologickém procesu známém jako glykace [89]. Glykační produkty, které se vytvořily v krátkodobém horizontu, by se mohly spojit a vytvořit zesíťované struktury rozpoznávané jako AGE. Tyto modifikované lipidy a proteiny byly úzce spojeny s RAGE a spouštěly signální kaskádu, jejímž prostřednictvím generování ROS a aktivace jaderného faktoru-KB (NF-KB). Navíc existuje začarovaný kruh, protože NF-κB by také mohl upregulovat expresi RAGE a urychlit další syntézu cytokinů a ROS [90].

Nespočet studií zdůraznilo, že oxidativní stres byl hlavní etiologií diabetické nefropatie [4] a signální dráha AGE-RAGE hrála klíčovou roli v patogenezi prostřednictvím exacerbace tvorby ROS [91], která byla rozpoznána jako jedna z pěti buněčných a molekulárních mechanismy redox signalizace u diabetických komplikací [4]. Inhibice AGE nebo knockout RAGE by navíc mohly dramaticky zmírnit poškození ledvin způsobené redoxními molekulárními mechanismy a také produkci mnoha prozánětlivých cytokinů [92], což naznačuje, že intervence osy AGE-RAGE-ROS by mohla být zkoumána pro prevenci nebo využití diabetické nefropatie. prostřednictvím zmírnění oxidačního stresu. Bohužel až dosud přesný proces AGE/RAGE na generování ROS zůstával v nedohlednu kvůli značně omezeným výzkumům, ale existuje stále více důkazů naznačujících, že signalizace AGE-RAGE významně přispěla k aktivaci NOX [19].

Kromě výše uvedených faktorů byla nadměrná exprese AGE spojena také s nediabetickou progresí renálních poruch, jako je obezita [93] a pokročilý věk [94]. Knokaut RAGE by mohl usnadnit obnovu poškození, což podtrhuje význam blokády RAGE jako potenciálního terapeutického přístupu [94,95]. Je třeba poznamenat, že ačkoli skutečnost, že snížení RAGE bylo nástrojem ochrany před obezitou a stárnutím u myší, je hodnověrná, zbývá provést hlubší studie, protože dostupné zvířecí modely často nedokážou plně rekapitulovat příslušné lidské nemoci, a tak slibné terapie, které vedou k regrese zatracení se u lidí nemusí přímo promítnout do strategie.

2.7. mikroRNA

Funkční studie ukázaly, že dysregulace mikroRNA je kauzální u nesčetných onemocnění, přičemž mikroRNA působí jako aktivátory nebo supresory, a vhled do role mikroRNA v progresi onemocnění učinil mikroRNA atraktivními cíli terapeutických modalit [96–99]. Zde zdůrazňujeme pouze mikroRNA-21, -205 a -153, které hrají klíčovou roli při poruchách ledvin.

Četné studie ukázaly, že mikroRNA-21 přispěla k patogenezi fibrózy v mnoha orgánech, jak dokládá ledviny prostřednictvím zprostředkování metabolických drah, které měly zásadní význam pro produkci ROS a také pro tvorbu ATP a zánětlivou signalizaci [100], zatímco mikroRNA Inhibice nebo knockout -21 by mohly chránit před fibrogenezí v reakci na poškození ledvin [101]. Kromě toho byla mikroRNA spojená s fibrózou-21 nejvíce upregulovanou mikroRNA ve zvířecích modelech alogenní transplantace ledvin, jejíž antagonismus měl příznivé účinky na chronickou dysregulaci renálního aloštěpu, což zdůrazňuje, že umlčení mikroRNA by mohlo být slibnou terapeutickou možností u pacientů po ledvině transplantace zastavením progrese chronické dysfunkce renálního aloštěpu [102]. Stále více se však uznává vznikající konsenzus, že jak nadměrná exprese, tak suprese mikroRNA-21 by mohla urychlit bazální i maximální mitochondriální dýchání [103], což je zcela odlišné od předchozích výzkumů. Souhrnně zatím existuje nedostatek relevantních studií o optimální hladině mikroRNA-21 v klinickém použití a terapeutická účinnost umlčování mikroRNA{10}} u lidí zůstává obrovskou výzvou kvůli omezená vyšetřování.

Snížení mikroRNA-205 v buňkách bylo citlivé na oxidační stres, jehož suplementace zmírnila poškození ledvin, což naznačuje, že mikroRNA-205 může být novým terapeutickým cílem pro akutní poškození ledvin a chronickénemoc ledvin[104]. Překvapivě je to jediný případ, kdy byla mikroRNA-205 studována v renálních tubulárních buňkách pod oxidačním stresem, a účinnost mikroRNA-205 při zvrácení poškození ledvin zbývá určit. Liu a kol. odkrytá redoxní signalizace indukovaná Pb v ledvinách potkana byla poprvé oslabena ošetřením extraktem z hroznových jader prokyanidinem prostřednictvím aktivace signální dráhy Nrf2 a suprese mikroRNA-153 [105], což poskytuje nový pohled na prevenci a regresi Pb-indukovaných nefrotoxicita. Bohužel, ačkoli antioxidace prokyanidinu z hroznových jader při zmírňování poškození ledvin byla dále ověřena v sérii studií, potenciál inhibice mikroRNA-153 byl pokryt jen zřídka, což vážně bránilo jejich klinickému použití [106].

2.8. Vitagenes

Oxidační stres může přispívat ke stárnutí ledvin aonemocnění ledvinprostřednictvím modulace vintage systému. Systém Vitagene je zodpovědný za tvorbu cytoprotektivních proteinů tepelného šoku a chrání před oxidačním stresem tím, že působí jako nejdůležitější intracelulární redox systém [107]. Redoxní signalizace se hodně věnuje kognitivním poruchám [108,109] a cílená terapeutika zaměřená na omezení změn souvisejících s věkem by mohla usnadnit klinické výsledky i přínos přežití [110,111]. Přibývající důkazy vrhly světlo na neočekávanou roli vinobraní při zprostředkování stárnutí a neurodegenerativních onemocnění způsobených proteiny tepelného šoku [112], což dramaticky rozšiřuje naši výzbroj nad rámec tradičních strategií, abychom vyhráli více bitev proti pokročilému věku.

Vezmeme-li v úvahu významný vztah obnovy vinobraní a dlouhodobého přežití u neurodegenerativních onemocnění zmírněním poškození buněk vyvolaného volnými radikály [112–114], je velmi rozumné předpokládat, že terapeutické cílení vinobraní předznamenává nové paradigma v antioxidačních modalitách, které může pomoci našemu porozumění mezi redoxní signalizací a stárnoucími ledvinami. Bohužel je zatím nedostatek dostatečných znalostí ročníkůonemocnění ledvinprotože dominantní pohled na antioxidační účinky ročníků těžce váží k neurodegenerativním onemocněním. Proto se očekává, že hlubší výzkumy pokročí směrem k terapeutickému vývoji pro intervenci poruch ledvin.

3. Terapeutické možnosti přírodních produktů při stárnutí ledvin a onemocnění ledvin

Přírodní produktya jejich relevantní sekundární metabolity se ukázaly být úrodnou půdou pro objevování léků a farmaceutické využití [31,62,115]. Nedávné pokroky výkonných analytických platforem založených na genomice, proteomice a metabolomice a také bioinformatice byly všudypřítomně využívány k odhalení biologických aktivit nesčetnýchpřírodní produkty[116–119]. Rostoucí počet studií to podpořilpřírodní produktyby měly být znovu přezkoumány, protože vedlejší účinky dostupných komerčních léků přinášely rizika a výrazně omezovaly jejich použití. Asi polovina léků schválených FDA v letech 1981 až 2014 byla uznána jakopřírodní produktya jejich deriváty [120]. V tomto scénáři demonstrujeme řadu sloučenin, ze kterých byly izoloványpřírodní produktys terapeutickým potenciálem u pacientů se stárnoucími ledvinami anemoc ledvinzásahem do výše uvedených mediátorů (tab. 1).

Diabetická nefropatie je hluboce zapojena do etiologie konečného stadianemoc ledvina terapeutické strategie pro omezení její progrese zůstávají omezené [16,121]. Ačkoli byly objasněny mechanismy molekulární signalizace, které přispěly k progresi diabetické nefropatie, různá nefroprotektivní činidla se slibnou budoucností v klinických studiích selhala, což podtrhuje nedostatečné pochopení patologických cest [122]. Oxidační stres navíc hrál klíčovou roli v patogenezi diabetické nefropatie a důkladné pochopení oxidačního stresu může připravit cestu pro pokrok v léčbě diabetické nefropatie [4]. Důležitá zjištěnípřírodní produktyproti diabetické nefropatii byly popsány [123,124]. Scutellarin [125] a také extrakty Schisandrin B [126] a Myrciaria cauliflora [127] by mohly zmírnit diabetickou nefropatii aktivací Nrf2 nebo inhibicí signální dráhy RAS. Moutan Cortex měl terapeutické účinky proti dysregulaci ledvin prostřednictvím TGF- u potkanů ​​s diabetickou nefropatií [128]. Kromě toho se AGE-RAGE také úzce podílel na progresi diabetické nefropatie a diflorethohydroxykarmalol, polyfenol izolovaný z Ishige Okamury, zmírnil poškození ledvin tím, že zabránil tvorbě AGE v buňkách HEK, což by mohlo být využíváno jako potenciální terapeutické činidlo u pacientů s diabetem. nefropatie [129]. Hou a kol. prokázali, že kyselina salvianolová A zabránila diabetické nefropatii tím, že poprvé omezila AGE-RAGE-NOX4 s ověřenou bezpečností [19], což dramaticky urychlilo pokrok v objevování léků, protože nesčetné množství sloučenin týkajících se inhibice AGE-RAGE a regrese diabetické nefropatie bylo staženo z klinických studií kvůli jeho neuspokojivé bezpečnosti [130]. Resveratrol [131,132], kaempferitrin [133] a chrysin [134] by mohly snížit poškození ledvin prostřednictvím AGE/RAGE nebo Nrf{20}}Keap1 na zvířecích modelech diabetické nefropatie. Kromě toho resveratrol také hrál prvořadou roli v ochraně proti diabetické renální fibróze [135], stárnutí ledvin [66] a poškození ledvin [136,137] na zvířecích modelech. Nicméně klinická aplikace resveratrolu zůstává obrovskou výzvou kvůli nepříznivým farmakokinetickým a biochemickým vlastnostem, zatímco konjugáty resveratrolu mohou představovat nové paradigma ve vývoji farmaceutického využití, které se ukázalo být účinnější než resveratrol u lidského neuroblastomu SH- SY5Y buňky [138].

Cistanchemůže léčit onemocnění ledvin a zlepšit funkci ledvin

Fibróza je chronický proces v reakci na nadměrný zánět a poškození epitelu a představuje běžný proces téměř všech progresivních nefropatií [34]. Nrf2-Keap1 má velký význam pro řešení fibrózy a kurkumin zaměřený na obnovení aktivity Nrf2 by mohl účinně zmírnit fibrogenezi u zvířecích modelů s 5/6 nefrektomií [139]. TGF- a RAS také hrají zásadní roli v patogenezi fibrózy [32]. Mou a kol. prokázali, že Schisandrin B by mohl poprvé zpomalit renální fibrózu prostřednictvím inhibice signalizace TGF [126], což poskytlo další důkazy z předchozích studií. Naše předchozí studie odhalily, že některé diuretické tradiční čínské léky, jako je Alisma Orientale (Sam.) Juzep. [140–142] a Poria cocos (Schw.) Wolf (Polyporaceae) [143–149] prokázaly dobré terapeutické účinky na fibrózu. Poricoic acid ZG a ZH vykazovaly silné inhibiční účinky proti renální fibróze ve srovnání s poricoic acid ZF prostřednictvím modulace TGF-/Smad3 a angiotensinu II, což mohlo být způsobeno jejich různorodými chemickými strukturami v karboxylových skupinách a prvním šestičlenném kruhu [150]. Navíc, vzhledem k neúplné účinnosti tradičního blokátoru RAS vonemocnění ledvinje nanejvýš důležité vyvinout nové terapie, které se současně zaměřují na více složek RAS. Poricoic acid ZA signifikantně zmírnila tubulointersticiální fibrózu inhibicí upregulace reninu, angiotensinogenu, angiotenzin-konvertujícího enzymu, receptoru angiotenzinu II typu 1 a dráhy TGF-/Smad [18]. Sekolanostanové tetracyklické triterpenoidy poricoic acid ZC a ZD účinně chránily proti renální fibróze současným zacílením všech složek RAS než lanostan tetracyklický triterpenoid poricoic acid ZE, což naznačuje, že sloučeniny se secolanostančními skelety by mohly fungovat lépe proti fibrogenezi než ty s lanostančními skelety, což lze využít pro nové Inhibitory RAS [151]. Kromě toho by 25-O-Methylalisol F, izolovaný z Alisma Orientale, mohl zmírnit tubulointersticiální fibrózu zacílením na více složek RAS bez pozoruhodného proliferativního nebo cytotoxického účinku na NRK-52E buňky, což poskytuje nový pohled na vývoj nových terapeutická intervence proti fibróze a blokádě RAS [17].

Přírodní produktytaké retardovaný chronickýnemoc ledvin[152], selhání ledvin [153,154] a nefrotoxicita [155]. Salvia miltiorrhiza Bunge je apřírodní produkts tisíciletou klinickou aplikací [156]. Extrakt Salvia miltiorrhiza by mohl významně zmírnit adeninem indukované chronické selhání ledvin prostřednictvím signálních drah NOX/ROS a TGF-/Smad [157], což nabízí další důkazy pro začleněnípřírodní produktydo budoucí studie proti chronickému selhání ledvin. Poricoová kyselina A, izolovaná z Poria cocos, se zmenšila chronickynemoc ledvin[158] a přechod akutního poškození ledvin do chronickéhonemoc ledvinregulací signální kaskády Nrf2 [159]. Ergone, hlavní sloučenina Polyporus umbellatus, zastavil tubulární poškození a dále zabránil tubulointersticiální fibróze blokováním TGF-signálového převodníku [160]. Kromě toho se zátěž nesčetných nemocí, které lze připsat znečištění těžkými kovy, stává globálním zdravotním problémem [161]. Studie zaměřené na zkoumání vztahupřírodní produktystejně jako oxidační stres a kovy indukovanéonemocnění ledvinmůže napomoci rozvoji farmaceutického využití. Liu a kol. prokázali, že prokyanidinový extrakt z hroznových jader má potenciál zmírnit Pb-indukovaný oxidační stres prostřednictvím potlačení mikroRNA-153 a poprvé aktivací signální dráhy Nrf2, což poskytuje nové terapeutické cíle pro Pb-indukovanou nefrotoxicitu [105]. Bohužel, ačkoli extrakty ze Salvia miltiorrhiza a prokyanidin z hroznových jader umožnily přežití pacientům s chronickým selháním ledvin a nefrotoxicitou, existuje nedostatek dostatečných znalostí o účinných látkách a jejich potenciálních nežádoucích účincích, což výrazně omezuje klinické použití.

Výhody Cistancheledviny

4. Závěrečné poznámky

Nemoc ledvinje globální zátěž, která vážně narušuje funkci ledvin se stárnutím bez ohledu na etiologii, a důkladné pochopení patologických mechanismů může umožnit vyřešení onemocnění. Oxidační stres hraje klíčovou roli v patogenezi nesčetných poruch ledvin, zatímco objasnění základních mechanismů zůstává nepolapitelné, což naznačuje, že je naléhavě zapotřebí hlubších studií. V tomto přehledu jsme vysvětlili některé důležité pokroky v mediátorech stárnutí ledvin anemoc ledvinkteré by mohly být přístupné pro vývoj terapeutického cílení, včetně NOX, TGF-, RAS, Nrf2, PPAR, AGE, stejně jako mikroRNA a vitagenů.

Je třeba poznamenat, že vzhledem k závažným vedlejším účinkům stávajících komerčních léků,přírodní produktyjsou stále více uznávány jako nový alternativní zdroj pro objevování léků. Vyzdvihujeme řadupřírodní produktys výraznými terapeutickými účinky na stárnoucí ledviny aonemocnění ledvinzasahováním do výše uvedených faktorů. V proximálních epiteliálních buňkách lidských ledvin byla studována řada kyselin poricoových, izolovaných z Poria cocos, a extraktu Salvia miltiorrhiza. Terapeutický účinek diflorethohydroxykarmalolu byl navíc zkoumán také na buněčných liniích lidských embryonálních ledvin. Je pozoruhodné, že kyseliny poricoové nevykazovaly žádný významný cytotoxický účinek na buňky HK-2 v terapeutické dávce, což podnítilo značné nadšení propřírodní produktyjako slibná pokladnice objevování léků, zejména v aréně antifibrotických studií. Navíc nedávný úspěch v technickém pokroku, ilustrovaný metabolomicky řízenými frakcionačními nástroji, přinesl nové nadšení, že bioaktivní strukturapřírodní produktymohou být skrínovány při frakcionaci pomocí databází [162], což převážně snižuje náklady na vývoj léku. Navíc se obecně uznává, že reverzní farmakokinetika pomáhá objasnit klíčové otázky při objevování léků z různých oblastípřírodní produktys prokázanými klinickými přínosy [163], které výrazně usnadňují tempo používání účinných látek v klinické praxi, protože podstatná částpřírodní produktyse používají jako extrakty. Nicméně vzhledem k tomu, že dostupné zvířecí modely nedokážou adekvátně rekapitulovat lidská onemocnění, je současná účinná léčba jinýchpřírodní produktyve zvířecích modelech možná

se přímo nepromítají do terapií u lidí a zbývá určit příslušné studie, což je nezbytný předpoklad před klinickou aplikací.

Nepochybně,přírodní produktje vzácnou pokladnicí pro objevování nových léků, přičemž některé problémy výrazně omezují jejich vývoj. Nejobtížnější překážkou je nedostatek dobře navržených, randomizovaných, placebem kontrolovaných studií na lidech, což ztěžuje dosažení klinické aplikace. Navíc bezpečnostpřírodní produktyje další zásadní otázka od té dobypřírodní produktyse primárně používají jako extrakty nebo receptury, zatímco účinné látky jsou zahrnuty jen zřídka. S ohledem na skutečnost, žepřírodní produktynemohou být použity u lidí, dokud nebudou patřičné klinické důkazy, existuje intenzivní impuls kombinovat farmakologické využití s ​​identifikací bioaktivních složek. Jakmile jsou tyto překážky odstraněny, využijtepřírodní produktyjako alternativní zdroj pro využívání nových drog bude po ruce.

Cistanchepomáhají při léčbě onemocnění ledvin

Prohlášení o protichůdných zájmech

Autoři prohlašují, že nedochází ke střetu zájmů.

Poděkování

Tato studie byla podpořena National Natural Science

Založení Číny (č. 81673578, 81872985, 81603271).

Reference

[1] AC Webster, EV Nagler, RL Morton a kol., Chronické onemocnění ledvin, Lancet 389 (10075) (2017) 1238–1252.

[2] X. Xu, JM Eales, A. Akbarov, et al., Molekulární pohledy na celogenomové asociační studie znaků definujících chronické onemocnění ledvin, Nat. Commun. 9 (1) (2018) 4800.

[3] HJ MacKinnon, TJ Wilkinson, AL Clarke a kol., Asociace fyzických funkcí a fyzické aktivity s mortalitou ze všech příčin a nepříznivými klinickými výsledky u nedialyzovaného chronického onemocnění ledvin: systematický přehled, Ther Adv Chronic Dis 9 (11 ) (2018) 209–226.

[4] MK Sagoo, L. Gnudi, Diabetická nefropatie: hraje roli oxidační stres? Volný Radic. Biol. Med. 116 (2018) 50–63.

[5] BP Festa, Z. Chen, M. Berquez a kol., Poškozená autofagie přemosťuje lysozomální střádavou chorobu a epiteliální dysfunkci ledvin, Nat. Commun. 9 (1) (2018) 161.

[6] M. Peleli, P. Flacker, Z. Zhuge a kol., Renální denervace zmírňuje hypertenzi a renální dysfunkci v modelu kardiovaskulárního a renálního onemocnění, které je spojeno se sníženou aktivitou NADPH a xanthinoxidázy, Redox Biol. 13 (2017) 522–527.

[7] N. Chueakula, K. Jaikumkao, P. Arjinajarn a kol., Diacerein zmírňuje poškození ledvin prostřednictvím zmírnění zánětu a oxidačního stresu u obézních krys rezistentních na inzulín, Free Radic. Biol. Med. 115 (2018) 146–155.

[8] DQ Chen, G. Cao, H. Chen a kol., Genové a proteinové exprese a metabolomika vykazují aktivovanou redoxní signalizaci a Wnt/-kateninovou dráhu jsou spojeny s dysfunkcí metabolitů u pacientů s chronickým onemocněním ledvin, Redox Biol. 12 (2017) 505–521.

[9] J. Hu, R. Chen, P. Jia a kol., Rozšířená signalizace O-GlcNAc prostřednictvím glukosaminu zmírňuje oxidační stres a apoptózu po kontrastem vyvolaném akutním poškození ledvin u krys, Free Radic. Biol. Med. 103 (2017) 121–132.

[10] H. Chen, G. Cao, DQ Chen, et al., Metabolomics insights to aktivated redox signaling and lipid metabolism dysfunction in Chronicled disease Progression, Redox Biol. 10 (2016) 168–178.

atd.