Podle statistik Mezinárodní agentury pro výzkum rakoviny (IARC) je karcinom prostaty nejčastějším zhoubným nádorem u mužů ve 118 zemích po celém světě, zejména charakterizovaný vysokou incidencí ve vyspělých zemích [1]. S urychlením stárnutí v Číně, popularizací screeningových technologií a westernizací životního stylu se výskyt rakoviny prostaty v Číně v posledních letech výrazně zvýšil [2]. Vzhledem k nedostatku typických klinických příznaků u raného stadia karcinomu prostaty mnoho pacientů při počáteční diagnóze progredovalo do metastatického karcinomu prostaty. U pacientů s metastatickým karcinomem prostaty je v současnosti standardním léčebným režimem endokrinní terapie reprezentovaná androgenní deprivační terapií (ADT) [3]. Ačkoli ADT může účinně kontrolovat onemocnění v časném stadiu metastatického karcinomu prostaty, což se projevuje snížením prostatického specifického antigenu (PSA), zmenšením nádoru a zmírněním symptomů, obvykle není léčebné. Díky faktorům, jako je amplifikace, nadměrná exprese, mutace genu pro androgenní receptor (AR) a alternativní aktivace signální dráhy AR [4], u většiny pacientů s metastatickým karcinomem prostaty progreduje během 1–2 let po endokrinní terapii do kastračně rezistentního karcinomu prostaty (CRPC) [5]. Pacienti s CRPC jsou často doprovázeni nepříznivými prognózami, jako je snížená kvalita života, kontinuální progrese onemocnění a zkrácení doby přežití. Proto je v současném výzkumu rakoviny prostaty naléhavou potřebou vývoj nových terapeutických léčiv.

 

NOVÁ BYLINKA TCM CISTANCHE SKVĚLÁ PRO OCHRANU ZDRAVÍ PROSTATY

 

 

 

 

 

Resveratrol je přírodní polyfenolová sloučenina se stilbenovou strukturou. Je nejen široce přítomen v bobulovitých rostlinách, jako jsou hrozny, maliny a borůvky, ale je distribuován také v tradiční čínské medicíně (TCM), jako je Polygonum cuspidatum, Polygonum multiflorum a Smilax glabra. Přírodní resveratrol existuje ve dvou izomerech: cis a trans. Mezi nimi se trans-resveratrol stal středem zájmu současného výzkumu a aplikací díky své vyšší stabilitě, silnější biologické aktivitě a hojnějším přírodním zdrojům. Resveratrol vykazuje významné antioxidační a neuroprotektivní aktivity. Může také zprostředkovávat vícerozměrné protinádorové mechanismy, jako je antiproliferace, proapoptóza a inhibice invaze a metastázování nádoru regulací mikroprostředí nádoru a signálních drah včetně převodníku proteinové kinázy B/signálu a aktivátoru transkripce 3 (Akt/STAT3). V posledních letech se objevil jako aktivní bod výzkumu v léčbě a chemoprevenci cílené na nádory [6–7]. V oblasti výzkumu rakoviny prostaty Wang Jianliang et al. [8] shrnuli vícerozměrné mechanismy resveratrolu u karcinomu prostaty, včetně inhibice buněčné proliferace a migrace, indukce buněčné apoptózy a regulace více signálních drah, odhalili jeho vícecílové charakteristiky a chemopreventivní potenciál. Patogeneze rakoviny prostaty zahrnuje abnormální aktivaci mnoha drah, zatímco stávající léčebné metody je obtížné překonat problémy, jako je heterogenita nádoru a léková rezistence. V posledních letech přírodní aktivní složky přitahují širokou pozornost díky své schopnosti současně zasahovat do více klíčových cílů. Mezi nimi může resveratrol inhibovat výskyt a rozvoj rakoviny prostaty inhibicí buněčné proliferace, indukcí buněčné apoptózy a autofagie, potlačením buněčné migrace a invaze, zasahováním do epigenetického přeprogramování a zacílením na mitochondriální funkci. Tento článek shrnuje pokrok ve výzkumu mechanismů resveratrolu proti rakovině prostaty a poskytuje odkaz pro experimentální a klinické studie resveratrolu v léčbě rakoviny prostaty.

 

1 Inhibice buněčné proliferace

Buněčná proliferace je základní biologický proces pro růst organismu a opravu tkáně, koordinovaně regulovaný řízením buněčného cyklu, přenosem signálu růstového faktoru a mechanismy opravy DNA. Za fyziologických podmínek si tělo udržuje homeostázu proliferace prostřednictvím přesné regulace kontrolních bodů G1/S a G2/M. Tumorigeneze pochází z nerovnováhy této regulační sítě, která se projevuje jako nekontrolovaný buněčný cyklus, únik apoptózy a neomezená proliferace. Studie potvrdily, že resveratrol může významně inhibovat proliferační aktivitu buněk rakoviny prostaty tím, že zasahuje do procesu buněčného cyklu.

 

1.1 Regulace iontového kanálu ANO1

ANO1, vápníkem aktivovaný chloridový kanál, je transmembránový protein regulovaný vápníkovými ionty. Podílí se na mechanismech, jako je regulace buněčného cyklu, udržování kyselého mikroprostředí a podpora buněčné migrace a invaze. Současné studie zjistily, že abnormální exprese ANO1 může úzce souviset s proliferací nádorových buněk [9]. Vědci použili buňky štítné žlázy potkana Fisher exprimující lidský ANO1 a buňky lidského karcinomu prostaty PC-3 k systematickému odhalení pomocí elektrofyziologických, molekulárně biologických a experimentů s buněčnou funkcí: při ošetření cis-resveratrolem v koncentraci 30 μmol/l po dobu 24–72 hodin může významně inhibovat chloridový proud zprostředkovaný ANO1, snižovat expresi proteinu v buňkách {1} a tím inhibovat RNA proteinu {1}1} proliferace; naproti tomu trans-resveratrol vykazuje pouze slabý inhibiční účinek, i když je léčen vysokou koncentrací 300 μmol/l po stejnou dobu. Tato účinná regulace funkce kanálu ANO1 cis strukturou je v ostrém kontrastu s tradičním chápáním, že trans-resveratrol je biologicky aktivnější [10].

 

NOVÁ BYLINKA TCM CISTANCHE SKVĚLÁ PRO OCHRANU ZDRAVÍ PROSTATY

Supporting Service Of Wecistanche-Pro více podrobností o spolupráci
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

 

1.2 Regulace oxidačního stresu a antioxidační systém

Oxidační stres vzniká z nerovnováhy mezi produkcí oxidačních produktů, jako jsou reaktivní formy kyslíku (ROS) a reaktivní formy dusíku, a eliminačním systémem [11]. Duální regulační účinek oxidačního stresu se odráží v mechanismech vzniku a progrese nádoru, ovlivňující proliferační chování, stav přežití a metastatický potenciál nádorových buněk. V experimentech využívajících buňky PC-3 jako model se po léčbě 50-200 μmol/l resveratrolu po dobu 72 hodin životaschopnost buněk snížila v závislosti na dávce a intracelulární hladina ROS ve skupině s resveratrolem byla významně snížena. Mezitím byly významně zvýšeny aktivity klíčových antioxidačních enzymů, jako je superoxiddismutáza (SOD), glutathionreduktáza (GR) a glutathionperoxidáza (GPX). Další studie mechanismu ukázaly, že resveratrol může upregulovat expresi faktoru 2 souvisejícího s jaderným faktorem E2 (Nrf2) a jeho downstream cílového genu hemoxygenázy 1 (HO-1), čímž systematicky zvyšuje celkovou antioxidační obrannou kapacitu buněk. Toto zjištění poskytuje teoretickou podporu pro aplikaci přírodních polyfenolických sloučenin, jako je resveratrol, v chemoprevenci a kombinovaných terapeutických strategiích zaměřených na antioxidační dráhy [12].

 

1.3 Zásah do signalizační osy hypoxií indukovatelného faktoru-1 (HIF-1 )/ -catenin-androgenního receptoru

Abnormální aktivace HIF-1/-kateninové dráhy úzce souvisí s maligní progresí nádorů. Cílení na HIF-1 nebo -catenin se stalo potenciální strategií antiproliferativní léčby rakoviny [13]. U pacientů s CRPC je AR stále kontinuálně aktivován nízkými hladinami androgenů, což vede k hypoxii v prostatické tkáni, indukuje vysokou expresi HIF-1 a zvyšuje signalizaci AR prostřednictvím -cateninu. Mitani a kol. [14] zkonstruovali xenograftový model buněk LNCaP lidského karcinomu prostaty za použití kastrovaných samců nahých myší a aplikovali 20 mg/kg resveratrolu intraperitoneální injekcí po dobu 5 po sobě jdoucích týdnů. Výsledky ukázaly, že resveratrol významně inhiboval expresi HIF-1 v nádorové tkáni, účinně blokoval jadernou translokaci -cateninu, čímž zeslabil AR signální dráhu a nakonec inhiboval růst LNCaP nádorů u nahých myší. Tato studie odhalila nový mechanismus, kterým resveratrol reguluje aktivitu AR zacílením na hypoxické mikroprostředí, což poskytuje experimentální podporu pro dietní intervenci u CRPC. Zejména Wang a kol. [15] také zkoumali inhibiční účinek resveratrolu na buňky rakoviny prostaty u myší a jeho molekulární mechanismus. Po ošetření buněk TRAMP 50 μmol/l resveratrolu po dobu 24 hodin výsledky ukázaly, že resveratrol spustil zvýšení intracelulárních hladin ROS (přibližně o 300 %) zvýšením exprese HIF-1, čímž aktivoval dráhu supresorového proteinu p53. Výsledky ukázaly, že resveratrol může významně inhibovat proliferační aktivitu buněk rakoviny prostaty, indukovat buněčnou apoptózu a snížit schopnost buněčné migrace přibližně o 50 %. Tyto dvě studie ukázaly různé výkony v regulaci HIF-1, což naznačuje, že účinek resveratrolu proti rakovině prostaty může zahrnovat více molekulárních mechanismů a specifický mechanismus stále vyžaduje další zkoumání.

1.4 Regulace funkce cyklooxygenázy (COX)-2 prostřednictvím modifikace SUMOylace

COX-2 může podporovat proliferaci nádorových buněk prostřednictvím více cest zprostředkovaných prostaglandinem E2 (PGE2). Klinické studie prokázaly, že inhibitory COX-2 mohou významně snížit proliferační aktivitu nádorových buněk, což ukazuje na jejich antiproliferativní terapeutický potenciál [16]. Cheng a kol. [17] použili jako model buňky lidského karcinomu prostaty LNCaP a ošetřili buňky 10 μmol/l resveratrolu po dobu 24 hodin. Výsledky zjistily, že resveratrol podporuje jadernou translokaci fosforylované ERK1/2 (pERK1/2) aktivací signální dráhy extracelulární signálem regulované kinázy (ERK) 1/2, tvořící komplex s jádrem COX-2. Stabilní akumulace jaderné COX-2 závisí na SUMO-1-zprostředkované posttranslační modifikaci (SUMOylaci). Tento komplex se dále váže na fosforylovaný p53, aktivuje proapoptotické geny a inhibuje expresi proliferativních genů, čímž nakonec inhibuje proliferaci buněk LNCaP lidského karcinomu prostaty prostřednictvím SUMOylovaného COX-2-dependentního mechanismu. Tato studie navrhla klíčovou roli modifikace SUMOylace COX-2 v protinádorové dráze závislé na p53, což poskytuje základ pro strategie léčby rakoviny prostaty zaměřené na neklasické funkce COX-2.

Výše uvedené výsledky výzkumu nejen odhalují vícecestné synergické antiproliferativní molekulární mechanismy resveratrolu, včetně regulace iontových kanálů, epigenetické modifikace, rekonstrukce redox homeostázy a intervence hypoxického signálu, ale také poskytují experimentální důkazy pro použití resveratrolu jako doplňku stravy nebo kombinované terapeutické strategie v prevenci a léčbě rakoviny prostaty.

 

2 Indukce buněčné apoptózy a autofagie

V procesu vzniku a vývoje nádoru dochází ke složité interakci mezi buněčnou apoptózou a autofagií. Klíčovou charakteristikou maligní transformace nádorových buněk je únik apoptózy, který tvoří důležitý základ pro maligní transformaci. Autofagie udržuje genomovou stabilitu odstraněním poškozených organel v časném stadiu nádorů a zároveň podporuje adaptaci nádoru na hypoxické nebo živinově deficitní mikroprostředí prostřednictvím metabolického přeprogramování v pozdním stadiu nádorů [18].

 

2.1 Regulace PYK2-zprostředkované rovnováhy mezi apoptózou a autofagií

Pyruvátkináza 2 (PYK2), člen rodiny fokálních adhezních kináz (FAK), se podílí na regulaci rovnováhy mezi buněčnou autofagií a apoptózou integrací extracelulárních signálů a intracelulárních metabolických/přežívacích drah. Studie ukázaly, že vysoká exprese PYK2 je spojena s prognózou a progresí časného karcinomu děložního hrdla [19]. PYK2 kináza-inaktivní mutant (PKM) je funkční mutantní forma PYK2. PKM ztrácí kinázovou aktivitu prostřednictvím místně cílené mutace (jako je K457A v doméně vázající ATP), ale stále si zachovává proteinovou strukturu PYK2, která se může kompetitivně vázat na interagující proteiny divokého typu PYK2 (jako je FAK, Src), čímž blokuje jeho downstream signální transdukci. Conte a kol. [20] provedli experimenty s použitím netransformovaných lidských epiteliálních buněk prostaty (EPN), buněk EPN-PKM citlivých na nádory exprimujících PKM a buněk rakoviny prostaty PC-3 tak, že na ně působil 25–100 μmol/l resveratrolu po dobu 24–72 hodin. Zjistili, že PKM vede ke zvýšení základní úrovně intracelulárních reaktivních forem kyslíku a úrovním autofagie a reguluje intenzitu odezvy resveratrolu: PKM zhoršuje antioxidační kapacitu resveratrolu, ale zvyšuje jeho antiproliferativní a pro-autofagické účinky. Experimenty s umlčením genu PYK2 dále potvrdily, že jeho funkční nedostatek může reprodukovat fenotyp PKM, což naznačuje, že PYK2 je klíčovým mediátorem mechanismu resveratrolu v léčbě rakoviny prostaty. Tato studie odhalila synergický efekt resveratrolu a PYK2 v drahách oxidačního stresu a autofagie, zdůraznila vliv genetického pozadí nádorových buněk na lékovou odpověď a položila teoretický základ pro optimalizaci klinické aplikace a kombinovaných terapeutických strategií resveratrolu.

2.2 Zásah do stromální interakční molekuly 1/vstupu vápníku provozovaného v obchodě (STIM1/SOCE) signalizační dráha k vyvolání autofagické smrti

Dráha STIM1/SOCE je základním mechanismem pro buňky k regulaci homeostázy vápníkových iontů (Ca2+). Když se koncentrace Ca2+ v endoplazmatickém retikulu sníží, kalciový senzor STIM1 na membráně endoplazmatického retikula zaznamená vyčerpání vápníku prostřednictvím své domény EF-hand, agreguje se a migruje do kontaktních bodů endoplazmatického retikula a plazmatické membrány, aktivuje související vápníkové kanály na plazmatické membráně a zprostředkuje extracelulární přítok vápníku v endoplazmatickém retikulu{9}. Tato dráha reguluje buněčnou migraci, proliferaci, genovou transkripci a rovnováhu mezi apoptózou a autofagií a úzce souvisí s progresí nádoru, imunitním únikem a chemorezistencí. Selvaraj a kol. [21] použili jako výzkumné objekty androgen-independentní lidský karcinom prostaty PC-3 a buněčné linie DU145 a intervenovali 10–100 μmol/l resveratrolu. Studie zjistila, že resveratrol snižuje expresi kalciového senzoru endoplazmatického retikula STIM1 časově závislým způsobem, narušuje jeho vazbu na komplex vápníkových kanálů TRPC1-Orai1, což vede k vyčerpání zásob vápníku v endoplazmatickém retikulu a inhibici SOCE. Nerovnováha homeostázy vápníku spouští stres endoplazmatického retikula, aktivuje AMP-aktivovanou proteinkinázu (AMPK) a inhibuje dráhu Akt/savčí cíl rapamycinu (mTOR), čímž se zmírňuje inhibiční účinek mTOR na autofagii. Výsledky ukázaly, že resveratrol indukuje autofagickou smrt buněk rakoviny prostaty nezávislých na androgenu (PC-3, DU145) cílením na dráhu STIM1/SOCE. Zejména Zhao a kol. [22] zjistili, že downregulace exprese STIM1 může inhibovat apoptózu buněk hepatocelulárního karcinomu a podporovat metastázy, což naznačuje, že dráha STIM1/SOCE má dvojí roli v apoptóze nádorových buněk.

Současné studie ukázaly, že apoptóza a autofagie nádorových buněk jsou regulovány více signálními cestami. Domácí vědci také prostřednictvím experimentů s buňkami in vitro odhalili, že resveratrol může podporovat proliferaci buněk rakoviny prostaty PC-3 regulací apoptotické signální dráhy kaspázy-3/Bax/Bcl-2 [23]. Budoucí studie mohou dále prozkoumat komplexnější mechanismy apoptózy a autofagie prostřednictvím hlubších experimentů, jako jsou studie organel a subcelulární lokalizace, metabolomika a sledování izotopů.

Kromě resveratrolu také Cistanche Tubulosa (tradiční čínská bylina známá jako „Ženšen pouště“) prokázala významný potenciál pro zlepšení zdraví prostaty. Studie prokázaly, že Cistanche Tubulosa může snížit zánět a oxidační stres, zlepšit močové funkce, regulovat hormonální rovnováhu zvýšením produkce testosteronu a zlepšit zdraví spermií – to vše je prospěšné pro řešení problémů souvisejících s prostatou, včetně prostatitidy, a podporuje celkové mužské reprodukční zdraví [24]. Pro ty, kteří se zajímají o vývoj bylinných terapií pro onemocnění prostaty nebo pro pacienty, kteří hledají přírodní řešení, vícecílové účinky resveratrolu a Cistanche Tubulosa zdůrazňují hodnotu rostlinných složek při léčbě zdraví prostaty.

 

Reference

[1] Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Globální statistiky rakoviny 2022: GLOBOCAN odhady výskytu a úmrtnosti na celém světě pro 36 rakovin ve 185 zemích [J]. CA Cancer J Clin, 2024, 74 (3): 229-263.[2] Xia C, Dong X, Li H a kol. Statistiky rakoviny v Číně a Spojených státech, 2022: Profily, trendy a determinanty [J]. Chin Med J (Engl), 2022, 135 (5): 584-590.[3] Achard V, Putora PM, Omlin A, a kol. Metastatický karcinom prostaty: možnosti léčby [J]. Onkologie, 2022, 100 (1): 48-59.[4] Toropainen S, Niskanen EA, Malinen M a kol. Globální analýza transkripce v buňkách rakoviny prostaty rezistentních na kastraci odhaluje aktivní enhancery a přímé cíle androgenních receptorů [J]. Sci Rep, 2016, 6: 33510.[5] Wan L, Liu Y, Liu R a kol. GAD1 přispívá k progresi a lékové rezistenci u kastračně rezistentního karcinomu prostaty [J]. Cancer Cell Int, 2023, 23 (1): 255.[6] Casey SC, Amedei A, Aquilano K a kol. Prevence a terapie rakoviny prostřednictvím modulace nádorového mikroprostředí [J]. Semin Cancer Biol, 2015, 35 Suppl (Suppl): S199-S223.[7] Wei XN, Yang YQ, Cai YH a kol. Pleiotropní protinádorové účinky resveratrolu: Mechanismy a pokrok ve výzkumu [J]. Journal of Peking Union Medical College Hospital, 2025, 16 (4): 964-972. (v čínštině)[8] Wang JL, Li JH, Li LL a kol. Přehled výzkumu přírodního produktu resveratrol působícího na rakovinu prostaty [J]. Gansu Science and Technology, 2018, 34 (23): 122-125. (V čínštině)[9] Kang H, Lee C J. Transmembránové proteiny s neznámou funkcí (TMEM) jako iontové kanály: Elektrofyziologické vlastnosti, struktura a patofyziologické role [J]. Exp Mol Med, 2024, 56 (4): 850-860.[10] Jeon D, Jo M, Lee Y a kol. Inhibice ANO1 cis- a trans-resveratrolem a jejich protirakovinná aktivita v buňkách lidského karcinomu prostaty PC-3 [J]. Int J Mol Sci, 2023, 24 (2): 1186.[11] Jelic MD, Mandic AD, Maricic SM, et al. Oxidační stres a jeho role u rakoviny [J]. J Cancer Res Ther, 2021, 17 (1): 22-28.[12] Moghadam D, Zarei R., Rostami A a kol. Růst inhibiční účinek resveratrolu a kyseliny gallové na buněčné linie rakoviny prostaty prostřednictvím změny rovnováhy oxidačního stresu: Souhra mezi geny Nrf2, HO-1 a BACH1 [J]. Anticancer Agents Med Chem, 2024, 24 (16): 1220-1232.[13] Tang K, Toyozumi T, Murakami K a kol. HIF-1 stimuluje progresi spinocelulárního karcinomu jícnu aktivací signální dráhy Wnt/-catenin [J]. Br J Cancer, 2022, 127 (3): 474-487.[14] Mitani T, Harada N, Tanimori S, a kol. Resveratrol inhibuje signalizaci androgenního receptoru zprostředkovanou hypoxií indukovatelným faktorem-1 -a potlačuje progresi nádoru u kastračně rezistentního karcinomu prostaty [J]. J Nutr Sci Vitaminol (Tokio), 2014, 60 (4): 276-282.[15] Wang D, Gao Z, Zhang X. Resveratrol indukuje apoptózu v buňkách myšího karcinomu prostaty prostřednictvím hypoxií indukovatelného faktoru 1-alfa (HIF-1)/reaktivních forem kyslíku (ROS)/P53 signalizace [J]. Med Sci Monit, 2018, 24: 8970-8976.[16] Hashemi Goradel N, Najafi M, Salehi E a kol. Cyklooxygenáza-2 u rakoviny: Přehled [J]. J Cell Physiol, 2019, 234 (5): 5683-5699.[17] Cheng TM, Chin YT, Ho Y a kol. Resveratrol indukuje sumoylovanou COX-2-dependentní antiproliferaci v LNCaP buňkách lidského karcinomu prostaty [J]. Food Chem Toxicol, 2018, 112: 67-75.[18] D'Arcy M. S. Buněčná smrt: Přehled hlavních forem apoptózy, nekrózy a autofagie [J]. Cell Biol Int, 2019, 43 (6): 582-592.[19] Zhang C, Zhu X, Li Y a kol. Vysoká exprese PYK2 je spojena se špatnou prognózou a progresí rakoviny u raného stadia karcinomu děložního čípku [J]. Medicine (Baltimore), 2022, 101 (41): e31178.[20] Conte A, Kisslinger A, Procaccini C, a kol. Konvergentní účinky resveratrolu a PYK2 na buňky prostaty [J]. Int J Mol Sci, 2016, 17 (9): 1542.[21] Selvaraj S, Sun Y, Sukumaran P a kol. Resveratrol aktivuje autofagickou buněčnou smrt v buňkách rakoviny prostaty prostřednictvím downregulace STIM1 a dráhy mTOR [J]. Mol Carcinog, 2016, 55 (5): 818-831.[22] Zhao H, Yan G, Zheng L a kol. STIM1 je metabolický kontrolní bod regulující invazi a metastázy hepatocelulárního karcinomu [J]. Theranostics, 2020, 10 (14): 6483-6499.[23] Li JX, Chen MN, Guo W. Studie mechanismu resveratrolu podporujícího apoptózu buněk PC3 lidského karcinomu prostaty [J]. Chinese Journal of New Clinical Medicine, 2022, 15 (2): 124-128. (v čínštině)[24] Wecistanche. Řekněte sbohem problémům s prostatou s Cistanche Tubulosa (肉苁蓉): Přírodní, vědecky podložené bylinné řešení [EB/OL]. https://www.xjcistanche.com/news/say-goodbye-to-prostate-problems-with-cistanch-83534746.html, 27.12.2024.