Bakteriální a virová koinfekce ve střevě: soutěžní scénář a jejich vliv na hostitelskou imunitu
Sep 14, 2023
Abstraktní:Bakterie a viry jsou oba důležitými patogeny způsobujícími střevní infekce a studie jejich patogenních mechanismů mají tendenci se zaměřovat pouze na jeden patogen. V klinických podmínkách se však často vyskytují bakteriální a virové koinfekce a infekce jedním patogenem může přímo nebo nepřímo ovlivnit závažnost infekce jiným patogenem. Přítomnost synergických nebo antagonistických účinků dvou patogenů při koinfekci může ovlivnit progresi onemocnění v různé míře. Triáda bakteriálně-virových-střevních interakcí zahrnuje různé aspekty zánětlivé a imunitní signalizace, autoimunity, nutriční imunity a střevního mikrobiomu. V tomto přehledu jsme diskutovali o různých scénářích spouštěných různými řády bakteriálních a virových infekcí ve střevě a shrnuli možné mechanismy synergie nebo antagonismu zapojené do jejich koinfekce. Prozkoumali jsme také regulační mechanismy bakteriálně-virové koinfekce na imunitním rozhraní hostitelského střeva z různých hledisek.
Klíčová slova: bakteriální a virová koinfekce; přenos signálu; autoimunita; nutriční imunita; střevní mikrobiom
cistanche výhody pro muže-posilují imunitní systém
1. Úvod
Průjem je celosvětově jednou z hlavních příčin morbidity a mortality u lidí [1], která má větší dopad na děti do 5 let [2–4]. Kromě lidských onemocnění ztrácí kvůli průjmům svou ekonomickou hodnotu i různá drůbež a domácí zvířata [5–8]. Gastrointestinální infekce mohou být způsobeny řadou patogenů, jako jsou bakterie, viry a paraziti. Mezi možné kauzativní patogeny patří rotavirus (RV) A, norovirus (NoV) GI a GII, adenovirus, Salmonella, Campylobacter jejuni, Shigella a Escherichia coli (E. coli) [2,9]. Koinfekce těmito patogeny často způsobují závažnější následky než infekce jedním patogenem [10]. Ačkoli mechanismy jednotlivých infekcí těmito patogeny byly značně studovány, o regulačních mechanismech koinfekcí mezi nimi je známo jen málo [11]. Průjem způsobený bakteriální a virovou koinfekcí je důležitým zdravotním problémem v rozvojových zemích [12]. Pochopení mechanismů koinfekce je nezbytné pro vývoj přesnějších strategií kontroly onemocnění. Arpit Kumar Shrivastava a kol. provedli patogenní testy na vzorcích stolice 130 dětí s akutním průjmem z dětské kliniky v Indii a prokázali, že patogenními organismy byly především E. coli (30,07 %), dále RV (26,15 %), Shigella (23,84 %), adenovirus ( 4,61 %), Cryptosporidium (3,07 %) a Giardia flagellates (0,77 %) a 44 ze 130 případů (33,84 %) bylo infikováno dvěma nebo více patogeny současně [4]. Shilu Mathew a kol. testovali patogeny 70 dětských pacientů s gastroenteritidou a vyskytly se různé stupně smíšených virových a bakteriálních infekcí, včetně RV, NoV, enteroagregativní E. coli (EAEC) a enteropatogenní E. coli (EPEC). Ve srovnání se samotnými infekcemi RV a NoV koinfekce EPEC a EAEC zhoršují frekvenci průjmů a zvracení [13].
cistanche doplněk výhody-léčí zácpu
Koinfekce vedou ke změně abundance střevní flóry, snížené střevní mikrobiální diverzitě a zvýšeným poruchám střevní flóry [14,15], jako je tomu v případě vyššího výskytu Clostridiaceae a Streptococcaceae ve střevě, mikrobiota může interagovat přímo s epiteliálními buňkami, vedoucí k řadě událostí v procesu zánětu [13]. Naproti tomu Sabrina J. Moyo a kol. analyzovali vzorky stolice od 723 dětí s průjmem v Tanzanii a zjistili, že koinfekce se často vyskytují při průjmu, ale že patogenita jednoho patogenu je někdy zvýšena koinfekcí a snížena jinými, bez vlivu koinfekce na závažnost průjmu [16]. To se liší od obecně chápaného názoru, že čím více patogenů, tím závažnější infekce, což naznačuje, že existují některé dosud nevysvětlené regulační mechanismy v koinfekci. Střevo má největší slizniční povrchy a působí jako největší imunitní orgán lidského těla. Střevo je vystaveno složitému prostředí, ve kterém je nepřetržitě vystavováno podnětům z mnoha cizích antigenů [17,18]. Vrozený nebo nespecifický imunitní systém ve střevě je první linií obrany našeho těla a skládá se z imunitních buněk a dalších imunitních efektorů. Buňky přirozené imunity zahrnují různorodou skupinu buněčných typů, včetně střevních epiteliálních buněk (IEC) [19], mononukleárních makrofágů, dendritických buněk, přirozených zabíječských buněk, žírných buněk, granulocytů, M buněk atd. Imunitní efektory jsou především látky vylučované imunitní buňky, jako je mucin, sekreční imunoglobulin A (sIgA) a defensiny [20]. IEC, mononukleární fagocyty a lymfoidní tkáň asociovaná se střevem hrají důležitou roli při snímání prvků střevního mikrobiomu a při regulaci imunitní odpovědi [21]. Kromě toho přibývá důkazů, že autonomní nervy a neurotransmitery, stejně jako neuropeptidy, modulují střevní imunitní systém a tím i střevní zánětlivý proces [22]. Enterický nervový systém (ENS) má rozšířenou inervaci do jiných orgánů těla, včetně centrálního nervového systému, překládáním chemických signálů z prostředí do neuronálních impulsů pro řízení a integraci všech tělesných aktivit. Tvoří spletitou síť enterické neuroimunity pro snímání a reakci na dynamický ekosystém gastrointestinálního traktu [23]. Po stimulaci střevo detekuje (nebo rozpoznává) molekuly molekulárního vzoru spojeného s patogenem (PAMP) a molekuly molekulárního vzoru spojeného s poškozením (DAMP) prostřednictvím některých různých mechanismů [24], které regulují transkripci genů a zánětlivé reakce [25]. Nedávné studie virových a bakteriálních interakcí prokázaly, že interakce eukaryotických virů a bakterií mohou být všudypřítomné a mohou mít vážné důsledky pro mikrobiální patogenezi, což vyžaduje další výzkum [10]. Interakce mezi koinfikujícími patogeny v hostiteli mohou změnit přenos patogenů a jejich účinky obecně závisí na relativním pořadí příchodu patogenů do hostitele (vnitrohostitelský preferenční efekt) [26]. Opakovaně byla zdůrazněna klinická a základní studie bakteriální a virové koinfekce v respiračním epitelu. Existuje více hlášených klinických případů koinfekce ve střevním epitelu, ale studium interakčních mechanismů zůstává v počáteční fázi [27]. V tomto přehledu jsme diskutovali o různých scénářích bakteriální a virové koinfekce ve střevě a dopadu koinfekce na střevní imunitu hostitele a také jsme shrnuli v současnosti známé molekulární mechanismy a současné významné problémy v oblasti koinfekce se střevy. patogeny, které mohou poskytnout nové nápady pro budoucí výzkum.
bylina cistanche-Léčit zácpu
2. Skutečnými "zabijáky" jsou bakterie nebo viry? Pořadí infekce je důležité
Počáteční výzkum bakteriálně-virové koinfekce byl zahájen „španělskou chřipkou“, kde 95 % úmrtnosti bylo připsáno koinfekci Streptococcus pneumonia a Staphylococcus aureus. Dřívější výzkumníci věřili, že se jedná o poměrně přímočarý oportunistický přístup, ve kterém přirozeně spící bakterie, jako je Staphylococcus aureus, využívají sníženou imunitu způsobenou primárními virovými infekcemi k tomu, aby se staly patogenními. To je však příliš zjednodušující; zatímco koinfekce často zesiluje a prodlužuje příznaky, v některých případech je může zmírnit [28]. Ačkoli se tento stav vyskytuje u koinfekcí s respiračními patogeny, je také přítomen v podobné situaci u koinfekcí ve střevě.
2.1. Virová infekce následovaná bakterii/bakteriální hrozbou
Když jsou hostitelské střevní buňky napadeny viry, stav narušení buněčných membrán a potlačení imunitní funkce vede ke zvýšené zranitelnosti vůči bakteriální infekci ve střevě; když je však střevo méně náchylné k infekci patogenními bakteriemi a v obranném stavu, mohou určité viry stimulovat imunitní systém střeva. V této části popisujeme různé účinky sekundárních bakteriálních infekcí po enterovirových infekcích.
2.1.1. Virus infikuje jako první a podporuje bakteriální infekci
Buněčné modifikace vyvolané viry, které přirozeně obývají střevo, mohou modulovat schopnost jiných patogenů (např. bakterií nebo virů) přilnout k epiteliálním buňkám a napadnout je a mohou produkovat nebo podporovat závažnější infekce u lidí. Způsoby, kterými viry synergizují bakteriální infekci, zahrnují individuální nebo kombinované mechanismy, jako je upregulace buněčných receptorů, narušení epiteliálních bariér a suprese imunitního systému [29,30]. Virus transmisivní gastroenteritidy (TGEV) je koronavirus charakterizovaný průjmem a vysokou morbiditou a perzistentní TGEV infekce indukuje střevní epiteliální-mezenchymální přechod (EMT), tj. buněčnou konverzi z epiteliálních buněk na mezenchymální buňky, podporuje motilitu a invazivitu a zvyšuje adhezi enterokoka. obličeje (E. facials) a enterotoxigenní E. coli (ETEC) K88 do buněk [31]. Patogenní bakterie se nejprve vážou na bakteriální receptor fibronektin prostřednictvím mechanismu Zipper a dále se vážou na integrin 5 membránového proteinu, aby napadl buňku. Také napadá hostitele přes zvětšenou buněčnou mezeru. Reverze EMT snižuje expresi integrinu 5 a fibronektinu a inhibuje adhezi ETEC K88 na IEC (obrázek 1A) [7,31]. RV jsou dvouvláknové RNA viry patřící do čeledi Reoviridae a infikují tenké střevo orální cestou. V buněčném modelu lidského adenokarcinomu tlustého střeva způsobuje infekce RV buňky Caco{11}} vnímavější k Yersinia pestis a Yersinia pseudotuberculosis v tenkém střevě posílením časných interakcí mezi bakteriálními buňkami a internalizací. Intracelulární proliferace bakterií vede k poškození intracytoplazmatických organel, což vede ke snížené syntéze virového antigenu uprostřed koinfekce [32]. Aeromonas je skupina gramnegativních krátkých tyčinek z čeledi Vibrionaceae, které jsou významnými patogeny ryb a příležitostně způsobují průjmy a extraintestinální infekce u lidí a zvířat [33]. Preinfekce buněk Caco-2 RV může také ovlivnit adherenci některých druhů Aeromonas k hostitelským buňkám a tento účinek se mění s délkou trvání virové infekce (obrázek 1A) [34]. Listeria monocytogenes (L. monocytogenes) je grampozitivní bakterie a klíčovým krokem v její patogenezi je invaze tohoto mikroorganismu do IEC [35]. Koinfekce RV nebo polioviru (PV) a L. monocytogenes byla zkoumána v buňkách Caco-2, kde buňky infikované RV vykazovaly zvýšenou internalizaci L. monocytogenes a podporovaly bakteriální replikaci, zatímco infekce PV měla pouze mírný rušivý účinek na vstup bakterií před infekcí, který do určité míry brání proliferaci bakterií (obrázek 1A) [36].
Obrázek 1. Bakteriální a virová koinfekce ve střevě. (A) viry podporují bakteriální infekce;
2.1.2. Virus infikuje jako první a inhibuje bakteriální infekci
Při virových infekcích reaguje vrozený imunitní systém hostitele na stimulaci patogenu okamžitě; může omezit patogenní infekci a následně spustit vhodné signály k aktivaci adaptivní imunitní reakce k odstranění infekčního mikroorganismu. Naproti tomu, když imunosupresivní třída virů poprvé kolonizuje střevo, potlačuje imunitní systém hostitele a vede ke snadnější kolonizaci bakterií [37]. Například enterovirus 71, který může zpočátku kolonizovat střevo a způsobit systémové léze, aktivuje imunitní systém a v pozdější fázi potlačuje infekci jinými patogeny [37,38].
Barton a kol. uvedli, že myši latentně infikované myším gama-herpesvirem 68 nebo myším cytomegalovirem měly inhibiční účinky na L. monocytogenes [39]. Inhibiční účinek je závislý na systémové aktivaci makrofágů a produkci cytokinů v základním vrozeném imunitním systému, včetně produkce cytokinového interferonu. Na základě těchto výsledků lze předpokládat, že latentní infekce viry přizpůsobí hostitele imunitnímu režimu a připraví hostitele na boj proti napadení bakteriemi [39,40]. Astroviry mohou také napodobovat úlohu mikrobioty při nastavování imunitního prahu a ochraně epitelu před střevními patogeny indukcí exprese IFN typu III v IEC [41]. Infekce Nov může hrát ochrannou roli u střevních poranění vyvolaných DSS a myších střevních infekcí vyvolaných Citrobacter tím, že indukuje odpověď IFN-I ( / ) v myším tlustém střevě a podporuje produkci interleukinu 22 (IL-22) přirozenými lymfocyty (Obrázek 1B) [42].
cistanche tubulosa-zlepšuje imunitní systém
2.1.3. Virus infikuje jako první a jeho replikace je ovlivněna pozdějšími infikujícími bakteriemi
Je zajímavé, že determinanty infekce nejsou v souladu s infikovaným pořadím mikroorganismů. V některých případech to není pouze první, kdo ovlivňuje při koinfekci druhé, ale druhý může působit i na tu, která kolonizuje jako první. Již v roce 1996 F. Superti a spol. zjistili, že společná inkubace s L. monocytogenes při 37 ◦C po dobu 5 hodin vede ke zvýšení syntézy RV antigenu, ale neovlivňuje replikaci PV v buňkách Caco-2 [36]. Tento článek ukázal, že infekce buněk podobných enterocytům různými enteroviry může ovlivnit citlivost buněk k sekundární bakteriální invazi, ale mechanismus nebyl do hloubky prozkoumán. Nov a Salmonella jsou hlavními patogeny, které ovlivňují bezpečnost lidského veřejného zdraví. Myší NoV (MNV) aktivuje apoptotické dráhy zprostředkované kaspázou, které zabíjejí hostitelské buňky a vytvářejí produktivní infekce [43]. Salmonella je invazivní patogen, který kolonizuje hostitelské buňky, brání buněčné smrti a zlepšuje přežití buněk, čímž v hostitelských buňkách zakládá dlouhodobou infekci [44]. Infekce buněk RAW 264.7 myším NoV způsobuje apoptózu a zvýšenou replikaci Salmonella Heidelberg prostřednictvím štěpení poly ADP ribóza polymerázy (PARP), kaspáz 3 a 9 [43,45]. Infekce Salmonella Heidelberg nicméně zablokovala apoptotický proces způsobený MNV, a to by mohlo souviset s aktivací PI3K/Akt dráhy indukované efektorem sekrečního systému typu III SopB (obrázek 1C) [45].
2.2. Bakteriální infekce následované viry
Vzájemné interakce mezi bakteriemi a viry hrají klíčovou roli na rozhraní hostitel-patogen. Podobně jako u 2.1 mají bakteriální infekce dva účinky na následné virové infekce. Na jedné straně mohou střevní bakterie také pomáhat širokému spektru enterovirů při infekcích, např. mnoho střevních bakterií zlepšuje účinnost mísitelnosti PV a zdatnost podporou rekombinace virové DNA [46]; některé polysacharidy a lipidy na povrchu střevních bakterií mohou zlepšit tepelnou stabilitu některých střevních virů [10]. Na druhé straně střevní bakterie mohou inhibovat virovou infekci, např. Salmonella inhibuje replikaci Nov v myších makrofázích [45]; bakteriocin CRL35 (ECRL) vylučovaný E. fecalis inhibuje syntézu virových glykoproteinů nezbytných pro virovou infekci a replikaci [47]; přítomnost mikrobakteriocinů s antivirovou aktivitou v bakteriálních supernatantech významně snižuje virové titry in vitro [48].
2.2.1. Bakterie infikují jako první a podporují virovou infekci
Mikrobiota podporuje replikaci a šíření enterovirů prostřednictvím několika mechanismů. Běžně víme, že bakterie mohou potlačit vrozenou imunitní odpověď, aby chránily viry před clearance [46,49]. Přímá vazba bakteriálních povrchových polysacharidů může zvýšit stabilitu enterických virionů a zvýšit vazbu viru na hostitelské receptory [50].
Některé kmeny zvyšují virovou koinfekci savčích buněk. Bakterie zprostředkovaná virová koinfekce je spojena s adherencí bakterií k buňkám [50]. RNA viry, jako jsou PV, enteroviry a NoV, existují jako geneticky odlišné skupiny virů s různými adaptacemi a mutace v jejich RNA během replikace mohou vést ke škodlivým výsledkům [51]. Bylo zjištěno, že enterický PV se váže přímo na různé bakterie, čímž podporuje silnější virovou infekci hostitelských buněk a zprostředkovává účinnější virovou rekombinaci. Důležité je, že bakteriální kmeny podílející se na virech při způsobování koinfekcí přispívají k podpoře genetické rekombinace mezi dvěma různými viry, čímž eliminují škodlivé mutace, obnovují virovou zdatnost a produkují potomstvo se schopností růstu za jinak limitujících podmínek (obrázek 1D) [46]. . Enteroviry se mohou vázat na bakterie prostřednictvím bakteriálních povrchových polysacharidů. Předpokládá se, že antigeny tkáňové krevní skupiny (HBGA) exprimované na střevním epitelu jsou receptory nebo koreceptory pro lidské NoV (HuNoV) [52]. HuNoV interagují s glykanem HBGA a vážou se na specifické bakterie [53]. Vazba enterovirů na složky bakteriálního obalu také zvyšuje jejich tepelnou stabilitu (obrázek 1D) [54]. Přímá vazba bakteriálních povrchových polysacharidů zvyšuje stabilitu enterovirových částic a zvyšuje vazbu viru na hostitelské receptory. Sharon K. Kuss a kol. zjistili, že životaschopnost PV byla významně zvýšena po inkubaci s gramnegativními (E. coli) nebo grampozitivními (Bacillus cereus (B. cereus), E. facials) bakteriemi. Expozice B. cereus vedla ke zvýšené adhezi PV k buňkám Hela a ke zvýšení infekčnosti o více než 500 % [55]. Další studie odhalily, že bakteriální složky – lipopolysacharid (LPS), peptidoglykan (PG) a další polysacharidy obsahující N-acetylglukosamin zvýšily vazby PV na jeho receptory a šíření virů (obrázek 1D) [55]. Z toho vyplývá, že vazba na bakteriální složky zvyšuje stabilitu virového obalu vystaveného vysokým teplotám a podporuje environmentální adaptaci enterovirů [56].
Účinky cistancetubulosa-Léčit zácpu
2.2.2. Bakterie inhibují virové infekce
Během procesu koinfekce NoV a Salmonella bylo zjištěno, že preinfekce buněk RAW 264.7 Salmonella enterica snížila replikaci NoV u myší blokováním vazby viru na makrofágy v rané fázi životního cyklu viru a indukcí produkce antivirových cytokinů, jako je např. IL-6, IFN-, TNF- později [11,45,57]. Kromě živých bakterií bylo prokázáno, že některé bakteriální složky indukují vrozenou antivirovou imunitu prostřednictvím Toll-like receptorů (TLR). Adhesin pilusu 1. typu FimH indukovaná vrozená antivirová imunita je spojena s produkcí IFN- a vyžaduje zapojení MyD88, Trif, TLR4, IRF-3 a signalizace IFN typu I (obrázek 1C) [58]. Bakteriální flagellin, hlavní složka bakteriálního bičíku, může účinně aktivovat expresi genu obrany hostitele v IEC, který je považován za hlavní imunitní aktivátor ve střevě a používá se jako adjuvans při vývoji několika vakcín [59,60]. Zhang a kol. uvedli, že systémová léčba myšího modelu bakteriálním flagelinem by mohla zabránit a vyléčit infekci RV. Tuto ochranu lze rozšířit i na další enterovirové infekce, včetně eutherického viru [61]. Indukce antivirové infekce flagelinem je závislá na aktivaci Toll-like receptoru 5 (TLR-5) a NOD-like receptoru C4 (NLRC-4) na povrchu dendritických buněk a indukcích downstream cytokiny IL-22 a IL-18 [62]. Kombinace IL-18-indukované apoptózy a IL-22-indukované proliferace vede k rychlejšímu obratu epiteliálních buněk klků, než je rychlost virové infekce nových buněk (obrázek 1C) [61].
2.3. Mechanismy synergismu nebo antagonismu mezi střevními patogeny
Stále více se ukazuje, že mezikrálovská komunikace a interakce mezi bakteriemi a viry hrají kritickou roli na rozhraní hostitel-patogen [50]. Obecně se účinek koinfekce střevními patogeny dělí na dva hlavní aspekty: za prvé, přímá interakce mezi patogeny, jako je vazba povrchových polysacharidů bakterií na virové částice, zvyšuje jejich tepelnou stabilitu [54,56]. Za druhé, v nepřímém působení je střevo hostitele postiženo infekcí patogenem a dostává se do „narušeného“ stavu náchylného k infekci jinými patogeny, jako je poškozená střevní bariéra, poruchy střevní flóry a zvýšená regulace exprese buněčných povrchových receptorů [63], atd. (obrázek 1E). Existuje také antagonismus mezi patogeny, včetně, ale bez omezení, kompetice ve výživě mezi různými patogeny [64]; sekrece určitých bakterií inhibují syntézu esenciálních virových proteinů; první infikovaný patogen aktivuje vrozenou imunitní obranu proti pozdějším patogenům [39,40]; projevuje imunitní obranný stav nebo stimuluje hostitele k uvolňování látky, která není škodlivá sama sobě, ale inhibuje její infekci, jako jsou interferony, bakteriociny, antimikrobiální peptidy s antivirovou aktivitou atd. (obr. 1E) [29,57] .
3. Dopad interakcí patogenů na střevní imunitu hostitele (mistrovské setkání mezi patogenem a střevem)
Střevo je velký a uspořádaný celek; během infekce může být tato rovnováha narušena. Spojení mezi bakteriemi, viry a střevní imunitou je složité a vícesměrné a interakce mezi těmito třemi zahrnuje různé mechanismy [65]. Tento přehled široce klasifikuje tyto interakce a popisuje podrobnosti v pěti aspektech: střevní buňky a jejich sekretované efektory, signalizace, autoimunita, nutriční imunita a střevní mikrobiom.
3.1. Střevní imunitní buňky a jejich vylučované látky
Střevní epitel se skládá ze šesti funkčně definovaných diferencovaných buněk: enterocyty, enteroendokrinní buňky, Panethovy buňky, chomáčovité buňky, pohárkové buňky a mikrovrstvé (M) buňky [25]. Tyto buňky hrají roli při absorpci živin, sekreci hormonů, sekreci antimikrobiálního peptidu (AMP), chuťové chemosenzorické odpovědi, produkci hlenu a odběru vzorků antigenu [66]. Ačkoli epiteliální buňky nejsou obvykle považovány za imunitní buňky, jsou vysoce citlivé na infekci a hrají zásadní roli při vytváření imunitní obrany ve střevě pomocí autonomních i nedobrovolných mechanismů [67]. Těsné mezibuněčné spoje tvoří střevní bariéru pro kontrolu vstupu mikrobioty, živin a dalších látek z lumen do organismu [18,68]. Na povrchu enterocytů jsou přítomny určité proteiny, které mohou působit jako receptory pro patogeny [68,69]. Stimulací patogenu produkují enterocyty antimikrobiální látky, například inhibují lokální infekci prostřednictvím sekretovaných faktorů. Enterocyty navíc produkují cytokiny a chemokiny, které koordinují imunitní reakce a indukují systémovou imunitu prostřednictvím imunitních buněk rezidentních ve tkáni [67]. Viry a intracelulární bakteriální patogeny (IBP) napadají monocyty/makrofágy (MOs/MP) a dendritické buňky, epiteliální buňky, fibroblasty a endoteliální buňky střeva. Tyto nakonec diferencované buňky však zůstávají během infekce v klidovém metabolickém stavu a nemohou se přizpůsobit účinné intracelulární replikaci virů a IBP. Viry a IBP mohou přeprogramovat metabolismus hostitelské buňky způsoby, které jsou specifické pro patogeny, aby se zvýšil přísun živin, energie a metabolitů, které vyžadují, aby patogen umožnil replikaci [70]. Stručně řečeno, většina virů manipuluje metabolismus hostitelské buňky prostřednictvím „provirových metabolických změn“, aby optimalizovaly biosyntetické požadavky viru. Kromě toho hostitelské buňky vyvinuly metabolické strategie k inhibici replikace viru prostřednictvím „antivirových metabolických změn“ [70,71]. Trsové buňky jsou chemosenzorické buňky spojené se střevní imunitou prostřednictvím produkce cytokinů, jako je IL-25 [72]. CD300lf je receptor MNV. Bylo zjištěno, že klastrové buňky jsou vzácným typem IEC, které exprimují CD300lf a jsou cílovými buňkami myšího střevního MNV. Bylo zjištěno, že cytokiny typu 2, které indukují proliferaci klastrových buněk, podporují infekci MNV in vivo. Tyto cytokiny mohou nahradit roli komenzální flóry při podpoře virové infekce [73]. Buňky epiteliálních mikrosložek (M) se nacházejí v epitelu asociovaném s folikuly a mohou odebírat vzorky různých látek, jako jsou rozpustné antigeny a mikroorganismy, prostřednictvím cytosolického pití v tekuté fázi a endocytózy zprostředkované receptory [74]. Příjem antigenu závislý na M buňkách je zprostředkován, alespoň částečně, specifickými receptory, jako jsou 1-integriny, buněčné prionové proteiny a glykoprotein-2 (GP2). Bakteriální příjem závislý na GP2- iniciuje antigenně specifickou sekreci M buněk a může udržovat střevní imunitní homeostázu zprostředkováním buněčné imunity [75]. Transport antigenu závislý na M buňkách podporuje buněčnou imunitní odpověď proti střevní komenzální flóře ke zmírnění kolitidy vyvolané patogenní bakteriální infekcí u myší [76]. Nicméně různé střevní patogeny, jako je Shigella, Yersinia pestis, Brucella abortus, eutheriánský virus a svědivý prionový protein, využívají M buňky jako portál pro počáteční invazi [74]. V souladu s tím má příjem antigenu závislý na M buňkách jak prospěšnou, tak i nepříznivou roli v prostředí slizniční infekce a obrany hostitele (obrázek 2).
Obrázek 2. Kompetitivní scénář bakteriální a virové koinfekce a jejich vliv na imunitu hostitele
Panethovy buňky jsou specializované IEC, které omezují bakteriální invazi sekrecí antimikrobiálních proteinů, včetně lysozymu [77,78]. Patogenní mikroorganismy mohou narušit Golgiho aparát, spustit stres endoplazmatického retikula (ER), interferovat se sekrecí proteinů a inhibovat dodávku antimikrobiálních proteinů, čímž inhibují antimikrobiální obranu ve střevě. Během bakteriální infekce může být lysozym vylučován prostřednictvím sekreční autofagie (alternativní sekreční cesta založená na autofagii), čímž se obchází tradiční sekreční cesta; bakteriálně indukovaný stres endoplazmatického retikula spouští sekreční autofagii v Panethových buňkách, což vyžaduje exogenní signály z nativních imunitních buněk [77]. AMP jsou velkou třídou malých, obvykle kladně nabitých polypeptidů, které působí proti buněčným membránám bakterií, hub a dalších mikroorganismů [67]. Savčí Panethovy buňky jsou hlavními producenty AMP ve střevě. Infekce salmonelou způsobuje zvýšený počet Panethových buněk a IEC a rozsáhle aktivuje antimikrobiální program [79]. Panethovy buňky mohou nepřímo ovlivnit střevní mikrobiotu nebo výsledek virové infekce regulací bakteriálních populací. Panethovy buňky také hrají klíčovou roli v obraně hostitele tím, že snímají mikroby prostřednictvím TLR [78]. Panethovy buňky tedy hrají nedílnou roli při tvorbě mikrobiomu a obrany hostitele. Přirozené lymfocyty typu III (ILC3) jsou přítomny v lymfoidních orgánech a střevech a jsou nezbytné pro odolnost vůči střevním bakteriálním infekcím. Receptor 183 spřažený s G proteinem (GPR183) je chemotaktický receptor exprimovaný na ILC3 u myší a lidí. In vivo má nedostatek GPR183 za následek neorganizovanou distribuci ILC3 v mezenterických lymfatických uzlinách a snižuje akumulaci ILC3 ve střevě, takže myši s deficitem GPR183- jsou náchylnější k infekci patogenními střevními bakteriemi [80]. Kromě toho ILC3 exprimuje vazoaktivní intestinální peptidový (VIP) receptor 2 (VPAC2) a bylo zjištěno, že VIP zvyšuje odolnost vůči myší infekci Citrobacter tím, že podporuje CCR9 expresi ILC3 a intestinální nábor [81]. Salmonella typhimurium (STM) je střevní patogen, který spouští zánět a následně zánět přeprogramuje metabolické a imunitní prostředí střeva, čímž podporuje expanzi STm [82]. Střevní sliznice vylučuje do střevního lumen řadu antimikrobiálních peptidů, včetně antimikrobiálního lektinu RegIII [83] a nového baktericidního proteinu SPRR2A (small prolin-rich protein 2A) [84]. RegIII zvyšuje zánět sliznice zvýšením hladin TNF- a IL-6 cytokinů, Kc a Mpi2 chemokinů a lipokalinu-2 u myší. Akutní fáze infekce STm podporuje trvalou střevní kolonizaci STm [83]. RegIII také hluboce změnil složení komenzální flóry během infekce, čímž se snížil podíl anafylaktických bacilů. Díky tomu prodlužuje perzistentní kolonizaci patogenních bakterií i dobu trvání enteropatie během infekcí, zatímco suplementace specifickými mimetiky nebo vitaminem B6 urychluje clearance střevních patogenů a zmírňuje enteropatii [83]. Nový baktericidní protein SPRR2A (malý protein bohatý na prolin 2A) se liší od známého AMP ve své fylogenezi a mechanismu účinku, je indukován antiparazitární imunitou typu 2 a selektivně inhibuje grampozitivní komenzální a patogenní bakterie, chrání střevní bariéru proti bakteriální invazi během střevních helmintových infekcí [84]. Interferony jsou produkovány lymfocyty. IFN typu I (IFN- / ) a typu III (IFN-λ1-4) vykazují synergické antivirové účinky na buňky tím, že indukují transkripci stovek antivirových genů stimulovaných IFN (ISG) a podporují virovou clearance [85]. Existují podstatné důkazy, že vysoké hladiny exprese IFN typu I mohou narušit antimikrobiální imunitní reakce a u virově-bakteriálních koinfekcí se IFN typu I považuje za důležitý při podpoře sekundárních bakteriálních infekcí. Jsou známy různé mechanismy spojené s IFN typu I, včetně inhibice Th17 a neutrofilních odpovědí; snížená produkce neutrofilů, nábor a přežití; inhibice neutrofilních chemotaktických činidel; a sníženou produkci IL-17 T buňkami [86]. IFN typu III (IFN-λ) jsou v centru bouře infekce [85]. IFN typu III chrání dospělé a kojící myši před infekcí enterovirem a smrtí vyvolanou enteroviry [87]. Myší RV indukuje expresi IFN-1 a produkci IL-1 v IEC, zatímco IL-1 odvozený od IEC aktivuje expresi IL-22 ve střevní populaci ILC3 z lamina propria. IL-22 synergicky aktivuje STAT1 s IFN-1 ke snížení enterické infekce pravé komory. Kombinovaná léčba IL-22 a IL-18 chránila myši před infekcí RV a patologickým poraněním [67]. Infekce Nov může hrát ochrannou roli u střevního poškození vyvolaného DSS a u myší střevní infekce vyvolané Citrobacter tím, že vyvolá odpověď IFN-I v tlustém střevě myší, aby se podpořila produkce IL-22 přirozenými lymfocyty (obrázek 2) [42] . IFN- a IFN- bránily systémové infekci NoV u myší, ale pouze IFN-λ kontroloval přetrvávající střevní infekci, což naznačuje, že IFN-λ specificky inhibuje střevní NoV [88]. IFN-λ tedy hraje důležitou roli v ochraně střevní sliznice před virovou infekcí [57]. Kromě toho hraje IFN-λ roli v řadě intracelulárních a extracelulárních bakteriálních infekčních onemocnění, včetně L. monocytogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza, Staphylococcus aureus, Salmonella enterica, Shigella a Mycobacterium tuberculosis [89]. Například infekce myší placenty Listeria monocytogenes vedla k upregulaci hladin exprese mRNA IFN-λ2/λ3 v placentě, což ukazuje, že IFN-III přispívá k ochraně epitelu před bakteriální infekcí (obrázek 2) [90]. Receptor vitaminu D (VDR) patří do rodiny nukleárních receptorů, které jsou vysoce exprimovány v tenkém střevě a tlustém střevě a hrají kritickou roli v lokální a systémové imunitě, obraně hostitele a interakcích hostitel-mikrobi [91]. Signalizace VD-VDR udržuje funkci střevní bariéry prostřednictvím různých mechanismů, jako je upregulace exprese proteinu těsného spojení, inhibice apoptózy IEC, podpora autofagie v IEC a zlepšení slizniční opravy [91]. VDR má regulační účinky na bakteriální i virové střevní infekce. Rong Lu a kol. zjistili, že lysozym byl významně redukován v Panethových buňkách z Panethových buněk specifických VDR knockout myší (VDR∆PC) se sníženou inhibicí růstu patogenních bakterií a sníženou autofagickou reakcí; Myši VDR∆PC měly po infekci salmonelou zesílený zánět a poškození jejich autofagické odpovědi vede k oslabené obraně proti patogenní bakteriální invazi a podporuje střevní zánět u myší [92]. Konstruováním knockout myší se specifickou delecí VDR v IEC (VDR∆IEC), Panethových buňkách (VDR∆PC) a myeloidních buňkách (VDR∆Lyz), Jilei Zhang et al. analyzovali bakteriální a virové složení a metabolity každé skupiny myší a zjistili, že tkáňově specifická delece VDR změnila virovou populaci a funkčně změnila virový receptor, což vedlo k ekologické dysregulaci, metabolické dysfunkci a riziku infekce. Exprese TLR3/7, NOD1/2 a NLR6 byla upregulována u knockout myší a lektinový receptor 4L typu C (CLR4L) byl významně upregulován (obrázek 2) [93]. Celkově významné změny v receptorech rozpoznávání vzorů (PRR) u myší s podmíněným VDR knockoutem ukazují dopad VDR na střevní homeostázu a expresi PRRS. Nedostatek VDR v Panethových buňkách může vést k virové dysregulaci, která může dále vést k poškození funkce epiteliální bariéry. Aktivace VDR má regulační roli v interakcích mezi enterovirem a hostitelem [91–93]. To naznačuje, že VDR by mohla být potenciálním cílem pro studium interakcí mezi bakteriemi a viry a hostitelem.
3.2. Imunitní a zánětlivé signální dráhy
Vrozený imunitní systém koordinuje širokou škálu PRR kódovaných v zárodečné linii, aby detekoval PAMP a DAMP [24,94]. PRR se skládají hlavně z TLR, lektinových receptorů typu C, senzorů cytoplazmatické DNA (tj. cyklických GMP-AMP syntáz) a několika dalších cytoplazmatických receptorů, jako jsou receptory typu RIG-I nebo receptory typu Nod [24,95] . Typické zánětlivé vezikuly jsou cytoplazmatické multiproteinové komplexy zapojené do vnitřní imunity, klíčové pro obranu a opravu hostitele [96]. Jsou sestaveny hlavně s nukleotidovými vazebnými doménami a proteiny repetice bohatými na leucin (NLR), jako jsou NLRP1, NLRP3, NAIP a NLRP6 [62,97]. Po aktivaci tyto senzorové proteiny rekrutují pre-kaspázu-1 přímo nebo nepřímo prostřednictvím adaptérů ASC nebo NLRC4, což vede k dimerizaci a aktivaci kaspázy{20}}. Následně kaspázou zprostředkované zpracování pro-interleukinu (IL)-1, pro-IL-18 a pórotvorného proteinu gasdermin D (GSDMD) vede ke zrání a uvolnění těchto cytokinů. jako buněčný scorching (obrázek 2) [97]. Bylo provedeno mnoho studií o interferenci patogenů se signálními cestami hostitele při současné respirační infekci, jako je aktivace signální osy TLR2-MYD88-NLRP3 zprostředkující zvýšení IL-1 během koinfekce -infekce virem chřipky A a Streptococcus pneumoniae [98] a podobný mechanismus existuje ve střevě. Během střevní patogenní bakteriální infekce jsou vrozené imunitní buňky u myší aktivovány a produkují IL-23 a IL-22, aby podpořily produkci antimikrobiálních peptidů a bakteriální clearance. Signalizace IL-36R podporuje IL-23/IL-22/antimikrobiální peptid a IL-6/IL-22/antimikrobiální peptid zprostředkovanou inhibici střevní patogenní bakteriální infekce integrací vrozených a adaptivních imunitních odpovědí (obrázek 2) [99]. TLR3 je přítomen v IEC a rozpoznává virovou infekci a indukuje signalizaci NF-κB a produkci IL-15 [67]. RV genomová dsRNA a její syntetický analog polyinosin polycytidylová kyselina (poly (I: C)) způsobují vážné poškození sliznice v tenkém střevě. Po navázání na TLR3 spouští dsRNA sekreci IL-15 pomocí IEC, což narušuje mu slizniční homeostázu působením na CD8 + IEL [100]. Exprese TLR3 ve střevním epitelu koreluje s vnímavostí RV. Vylučování viru bylo významně zvýšeno u myší s deficitem TLR3 nebo Trif ve srovnání s kontrolami v experimentech s infekcí RV a exprese prozánětlivých a antivirových genů byla snížena (obrázek 2) [101]. Signalizace TLR3 má dvojí účinek na střevní infekci a přispívá nejen k obraně hostitele, ale také k virové patogenezi. TLR4 je exprimován na povrchu různých fagocytárních buněk, včetně makrofágů, monocytů periferní krve, neutrofilů a DC [24], buď „vlasy“ typu I FimH [58] nebo LPS produkované gramnegativními bakteriemi mohou stimulovat TLR4 a zprostředkovat downstream signální dráhy NF-κB a MAPK (obrázek 2) [102]. TLR5 rozpoznává extracelulární bičík a používá MyD88 k zahájení signalizace MAPK a aktivaci NF-KB ke stimulaci sekrece cytokinů a spuštění zánětlivé reakce k eliminaci patogenů [103]. Flagellin F4 ETEC indukuje TLR5-zprostředkovanou expresi IL-17C v IEC a zvyšuje expresi antimikrobiálních peptidů a proteinů s úzkým spojením autokrinním/parakrinním způsobem, který podporuje slizniční obranu hostitele proti bakteriální infekci [24,104] ]. Kromě toho flagellin aktivuje aktivaci IL-22 a IL-18 prostřednictvím TLR5/NLRC4 (obrázek 2) [62], čímž řídí IL-18-indukovanou apoptózu virové infekce i IL{{84} } indukovanou proliferaci [61], čímž inhibuje virovou infekci. Bylo zjištěno, že epiteliální zánětlivé vezikuly NAIP/NLRC4 řídí heterogenní buněčnou smrt (včetně kaspázou-1-zprostředkované spálené smrti a kaspázou-8/-3 zprostředkované apoptózy) IEC, aby se snížila tkáňová zátěž STm , podporovat vypuzení střevních epiteliálních buněk může snížit zátěž STm tím, že řídí smrt nebo apoptózu střevních epiteliálních buněk a podporuje vypuzení střevních epiteliálních buněk, a tím zmírňuje narušení střevní epiteliální bariéry vyvolané TNF (obrázek 2). Nedostatek NAIP/NLRC4 vede u myší ke zvýšeným hladinám TNF, narušení střevní epiteliální bariéry a zhoršené regeneraci tkání [105]. Zánětlivé vezikuly NLRP6 se účastní regulace sekrece hlenu, produkce antimikrobiálních peptidů, signálních drah NF-κB, MAPK a IFN a hrají důležitou roli v obraně hostitele [106]. NLRP6 hraje roli v různých buňkách. V IEC NLRP6 snímá mikrobiálně asociované metabolity, tvoří zánětlivé vezikuly závislé na ASC a podporuje downstream uvolňování IL{101}} a sekreci antimikrobiálních peptidů (obrázek 2) [96]. Ve střevě NLRP6 reguluje produkci IL{105}}, funkci pohárkových buněk a homeostázu flóry a spolupracuje s NLRP9 při obraně proti virům [106]. U cup-oocytů bylo prokázáno, že NLRP6 reguluje sekreci hlenu zánětlivým vezikulem a způsobem závislým na autofagii, aby se zabránilo invazi střevních bakterií [106,107]. Podobně bylo zjištěno, že NLRP6 zabraňuje enterovirové infekci se zvýšenou virovou zátěží u knockoutovaných myší systémově infikovaných virem mozkové myokarditidy nebo MNV u Nlrp6 knockoutovaných a kontrolních myší. Bylo ukázáno, že NLRP6 inhibuje enterovirovou infekci prostřednictvím interferonové dráhy vazbou na virovou RNA prostřednictvím enzymu DHX15 decapujícího RNA [108]. Ligandy, jako je dvouvláknová RNA (dsRNA) produkovaná mnoha viry, mohou interagovat s NLRP6 a indukovat separaci kapaliny a kapaliny (LLPS). Mutace v pozitivně nabité oblasti NLRP6 jsou nezbytné pro LLP, které inhibují tvorbu skvrn NLRP6 indukovanou dsRNA, štěpení GSDMD a buněčnou smrt a narušují antimikrobiální obranu u myší [107]. Savčí IEC mohou detekovat virus prostřednictvím MDA-5 a NLRP6 k aktivaci signalizace IFN typu III nebo prostřednictvím TLR3 k aktivaci signalizace NF-κB [67]. RV specificky infikují hostitelské malé IEC a mají vyvinuté strategie k antagonizaci signálních drah IFN a NF-κB [109]. NLRP9 je specificky exprimován v IEC a omezuje infekci RV [110]. NLRP9b rozpoznává krátké dvouvláknové RNA fragmenty prostřednictvím RNA decapping enzymu Dhx9 a interaguje se sestřihovými proteiny ASC a kaspázou-1 za vzniku komplexů zánětlivých vezikul, které podporují IL-18 a gastrinem D-indukovanou apoptózu [109] .
Polévka Cistanche deserticola
3.3. Střevní autoimunita: Jak je střevní neuronová síť zapojena do patogenních infekcí
ENS řídí různé střevní fyziologické funkce, jako je motilita střeva, která může být narušena infekcí vyvolanou neuropatií nebo smrtí neuronových buněk [22,23]. Enterické neurony jsou úzce spojeny s imunitními buňkami a nepřetržitě monitorují a regulují homeostatické funkce střev, včetně motility a vnímání živin [111]. Bakteriální střevní infekce mohou vést k přetrvávajícím zánětlivým změnám ve střevě doprovázeným snížením počtu myenterických neuronů způsobených NLRP6- a kaspázou-11-zprostředkovanou apoptózou. Naproti tomu střevní myenterické makrofágy mohou rychle reagovat na střevní infekci, aby omezily infekci vyvolanou smrtí střevních neuronů prostřednictvím signální dráhy polyaminové osy 2-adrenergní-arginázy1- [111]. Infekce různými patogeny střevního traktu, včetně bakterií a parazitů, indukuje ochranný fenotyp u makrofágů střevní myenterické vrstvy, a tak hraje roli při ochraně enterálních neuronálních buněk a střevních fyziologických funkcí během následných infekcí [112]. Udržování tkáňové homeostázy a oprava poranění ve střevě vyžaduje kombinované působení více typů buněk, včetně epiteliálních buněk, imunitních buněk, stromálních buněk a gliových buněk [23]. Gliální a pericyty ve střevě jsou v těsném kontaktu s vaskulárními endoteliálními buňkami a společně tvoří střevo-vaskulární bariéru (GVB) [113]. Spadoni a kol. odhalil, že GVB koordinuje vstup antigenů a bakterií do krevního řečiště; střevní gliové buňky mohou přenášet a přijímat signály z enterálních neuronů a IEC k udržení GVB, která má difuzní molekulu osmkrát větší než hematoencefalická bariéra; Infekce myší tyfus Salmonella zesiluje signální dráhu -catenin ve střevních epidermálních buňkách, ale inhibuje dráhu -cateninu ve vaskulárních endoteliálních buňkách, což vede k průchodu bakterií GVB (obrázek 2) [114]. ENS je největší nervový orgán mimo mozek a může fungovat do značné míry autonomně v reakci a adaptaci na místní výzvy [115]. Inervační systém v gastrointestinálních tkáních je důležitý pro udržení normální gastrointestinální funkce [23]. Gastrointestinální trakt je inervován cizími neurony z ganglion dorzálních kořenů a ganglion vagu a je také řízen vestavěnými neurony v muscularis a submucosa [22]. Mezi nimi jsou receptory střevního poranění (nociceptorové neurony) hlavními receptory v gastrointestinálním traktu, když se objeví tyto poruchy viscerální bolesti a průjmu, které spouštějí zánětlivé a bolest chránící nervové reflexy [116,117]. Receptory poranění jsou schopné interakce se střevními mikroby a střevními buňkami a podílejí se na regulaci obrany střevní sliznice. Bylo zjištěno, že receptory poškození dorzálních kořenových ganglií odolávají kolonizaci, invazi a střevnímu šíření STm. Receptor poranění reguluje počet M buněk epitelu asociovaného s folikulem (FAE) a segmentovaných vláknitých bakterií (SFB) ileální Peyerovy náplasti (PP) uvolňováním kalcitoninového genu souvisejícího peptidu (CGRP), čímž omezuje invazi STm [116]. SFB je střevní mikroorganismus, který kolonizuje ileální klky a PP FAE, a SFB indukuje modifikace histonů v IEC v místech motivů bohatých na receptory retinové kyseliny, aby podpořily obranu spojenou s RA proti patogenním bakteriálním infekcím v organismu [118]. CGRP je neuropeptid, který reguluje reakce neutrofilů a dendritických buněk v organismu [119], reguluje hladiny M-buněk a SFB ve střevě, aby se zabránilo infekci Salmonella, a hraje klíčovou regulační roli v homeostáze a odpovědi ILC2 (obrázek 2) [120] ]. Tato zjištění odhalují důležitou roli neuronů poškozujících receptorů ve vnímání a obraně proti střevním patogenům.
Imunita střevní sliznice hraje klíčovou roli v udržování komenzální flóry a odolnosti vůči střevním bakteriálním infekcím [23]. V minulosti se předpokládalo, že tuto roli zprostředkovává především střevní imunitní systém a střevní epitel, ale nedávné studie poukázaly na to, že důležitou roli může hrát i ENS [22]. IL-18 se ukázal jako klíčový pleiotropní cytokin pro homeostázu a obranu hostitele ve střevě. V imunitních buňkách je IL-18 prozánětlivý cytokin, který je nezbytný k boji proti invazivním bakteriálním infekcím, jako je STm. IL-18 epiteliálního a imunitního původu však nemá žádný ochranný účinek proti střevní STm infekci [121]. Střevní nerv přímo produkuje cytokin IL-18, který zase zvyšuje expresi AMP v buňkách s jamkami, aby se posílila střevní bariéra proti bakteriální invazi [122]. Na rozdíl od imunitních buněk a epiteliálních zdrojů neurony exprimující IL-18 neredundantně instruují buňky v miskách, aby naprogramovaly produkci AMP, posílily sterilní intramukózní bariéru během homeostázy a pomohly zabíjet střevní patogeny během infekce (obrázek 2). ENS je klíčovou větví vrozené imunitní odpovědi nejen pro koordinaci homeostázy slizniční bariéry, ale také proti invazivním bakteriálním infekcím [22].
3.4. Nutriční imunita: Boj o mikroživiny na rozhraní hostitel-patogen
Kovové ionty jsou jednou ze základních živin pro patogeny a hostitele. Aby se omezila patogenní infekce, vrozený imunitní systém hostitele vyvinul řadu mechanismů, které omezují používání jeho kovových iontů patogenními bakteriemi, což je proces známý jako „nutriční imunita“ [123]. V důsledku toho si patogenní bakterie také vyvinuly mechanismy, jak účinně čelit nutriční imunitě hostitele, obvykle využitím různých transportních systémů k transportu kovových iontů do bakteriálních buněk, aby byly uspokojeny požadavky na růst bakterií [124]. Schopnost patogenních bakterií soutěžit s komenzálními bakteriemi o živiny je rozhodující pro jejich přežití ve střevě [125]. Dříve byla pozornost zaměřena na to, jak omezení kovů inhibuje růst bakterií, ale přibývá důkazů, že hostitelé také využívají toxicitu kovů k přímé otravě intracelulárních bakterií [126]. Kromě bakterií hraje klíčovou roli u virových infekcí mnoho stopových prvků. Například zinek inhibuje procesy enzymatického štěpení virových proteáz a polymeráz, stejně jako přichycení viru, infekci a dekapitaci, přičemž hraje regulační roli v antivirové imunitě zprostředkované T buňkami [127]. Nutriční imunita je důležitý proces, který je narušen při virově-bakteriální koinfekci. Infekce respiračním syncyciálním virem (RSV) podporuje růst biofilmu Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) prostřednictvím dysregulace trofické imunity a dále umožňuje apikální uvolňování transferinu, čímž zvyšuje biologickou dostupnost železa pro růst biofilmu P. aeruginosa in vivo a in vitro [128]. Respirační virové infekce narušují homeostázu železa hostitele a podporují škodlivé sekundární bakteriální infekce. To přispívá k našemu chápání mechanismů virově-bakteriální koinfekce. Extracelulární vezikuly se také účastní přeshraničního trofického přenosu během bakteriálně-virové koinfekce [129]. Obsazování ekologických nik v infekci soutěží o kovové ionty je běžnou modalitou při koinfekci, ale studie nutriční imunity střevních patogenů jsou v plenkách, stále z nich můžeme získávat informace, abychom získali lepší přehled o interakcích různých patogenů v koinfekce. Železo se podílí na replikaci DNA a buněčné proliferaci, zabíjí viry vazbou laktoferinu a transferinu a interakcí s neutrofily. Nadměrné hladiny železa mohou zvýšit virovou aktivitu a rychlost mutací virů [126]. Kromě regulace hladin železa v jednotlivých buňkách za účelem kontroly cytotoxicity produkované železem je regulace distribuce železa také vrozeným imunitním mechanismem, který odolává invazi patogenů do organismů. Efektor STm, SpvB kódovaný pSLT, reguluje osu hepcidin–ferroportin prostřednictvím dráhy IL-6/JAK/STAT3, což vede k poklesu buněčných transportérů železa transportujících feritin a exacerbaci dysregulace systémového metabolismu železa (obrázek 2 ). SpvB zároveň podporuje produkci prozánětlivých molekul spojených s infiltrací zánětlivých buněk tím, že vysoce upreguluje signální dráhu TREM-1 [130,131]. Podobný mechanismus je přítomen u enterovirových infekcí. Infekce myší Balb/c virem Coxsackie B3 (CVB3) indukuje rozdílnou upregulaci genové exprese metalothioneinu (MT1), transportéru divalentního kovu 1 (DMT1) a hepcidinu ve střevě a játrech, což vede ke zvýšení obsahu mědi/zinku (Cu). poměr /Zn) v séru [132]. Snížení hladin volného železa přidáním exogenního lipokalinu 2, hostitelského proteinu chelatujícího železo, snižuje bakteriální zátěž během virově-bakteriální koinfekce [129]. Na rozhraní mezi hostitelem a patogenem má kalmodulin antimikrobiální účinky tím, že konkuruje nebo chelatuje patogenní zinek a mangan, inaktivuje patogeny a oslabuje jejich obranu proti imunitním reakcím hostitele [133]. V některých případech si patogeny vyvinuly schopnost soutěžit s kalmodulinem zprostředkovaným střevním hladověním kovů. STm překonává chelataci zinku zprostředkovanou kalprotektinem tím, že exprimuje vysokoafinitní zinkový transportní protein (ZnuACB), což umožňuje STm normální proliferaci tváří v tvář střevnímu zánětu a překonání komenzálních bakterií [134]. Většina bakterií, jako jsou E. coli, Salmonella a Brucella, vychytává zinek a působí proti nedostatku zinku prostřednictvím systému vychytávání ZnuACB [135]. Mezitím STm využívá stejnou strategii, aby se vyhnul izolaci manganu kalmodulinem. Schopnost patogenu získávat mangan zase podporuje funkci SodA a KatN, enzymů, které využívají kovy jako kofaktory k detoxikaci reaktivních forem kyslíku. Tato aktivita SodA závislá na manganu umožňuje bakteriím vyhýbat se zabíjení neutrofilů zprostředkovanému kalprotektinem a reaktivními druhy kyslíku (obrázek 2). Získávání manganu tedy umožňuje STm překonat antimikrobiální obranu hostitele a podporuje jeho konkurenční růst ve střevě [133]. Kromě pasivní odolnosti vůči nutriční imunitě hostitele hraje virus také aktivní roli při podpoře infekce prostřednictvím modulace určitých iontů. V buněčných liniích a orgánech podobných lidskému střevu RV infikuje část IEC a infikované buňky uvolňují adenosin 50 -difosfát (ADP), který aktivuje purinergní receptory P2Y1 v okolních buňkách, což vede ke zvýšení intracelulárních koncentrací iontů vápníku, které podporují vlastní replikace viru. Bylo prokázáno, že RV může využít parakrinní purinergní signální dráhu buněk k vytvoření mezibuněčných kalciových vln, které zesilují dysregulaci IEC a mění gastrointestinální fyziologii infikovaných jedinců, což vyvolává průjem (obrázek 2) [136].
cistanche doplněk výhody-zvyšuje imunitu
Kliknutím sem zobrazíte produkty Cistanche Enhance Immunity
【Požádejte o více】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
3.5. Střevní mikrobiota a koinfekce: komplexní interakce
Střeva savců obývají biliony mikroorganismů, z nichž většinu tvoří bakterie, které se vyvinuly společně se svými hostiteli v symbiotickém vztahu. Hlavní funkcí mikrobioty je chránit střevo před exogenními patogeny a potenciálně škodlivými endogenními mikroorganismy prostřednictvím několika mechanismů, včetně přímé konkurence o omezené živiny a modulace imunitní odpovědi hostitele [137]. Mezi hlavní přínosy mikroflóry hostiteli patří trávení a dodávání sacharidů, produkce vitamínů, vývoj lymfoidních tkání spojených se střevem, polarizace střevní specifické imunitní reakce a prevence kolonizace patogeny. Střevní imunitní reakce vyvolaná komenzální flórou zase reguluje složení mikrobioty. Vzájemný vztah mezi hostitelem a mikrobiotou je však narušen při invazi patogenů. Struktura i množství střevního mikrobiomu je změněno, což může způsobit inhibiční nebo facilitativní účinky na patogen [137]. Pochopení interakcí bakteriální a virové koinfekce ve střevním mikrobiomu může pomoci vyvinout strategie pro manipulaci s mikrobiomem v boji proti infekčním chorobám [125]. Koinfekce střevních patogenů ovlivňuje změny v mikrobiálním množství spojené s jednotlivými infekcemi. Shilu Mathew a kol. hodnotili složení střevní mikroflóry u dětí infikovaných dvěma hlavními viry, RV a NoV, a dvěma patogenními bakteriemi, EAEC a EPEC, samostatně nebo v koinfekcích. Výsledky ukázaly, že četnost rodiny Bifidobacterium jako probiotik se zvyšovala se závažností smíšených virově-bakteriálních infekcí. Relativní počty bifidobakterií byly významně sníženy u infekcí RV a NoV a více u koinfikovaných patogenních E. coli. Přestože smíšené infekce EAEC vedly k významným rozdílům v mikrobiotě ve srovnání se samotnými virovými infekcemi nebo smíšenými infekcemi EPEC, koinfekce obou patogenních E. coli zhoršovaly klinické příznaky u dětí [13].
Střevní mikroflóra ovlivňuje replikaci viru v gastrointestinálním traktu a systémový přenos. Sharon K. Kuss a kol. vyčistil střevní flóru myší antibiotiky a následně je infikoval PV. Bylo zjištěno, že mortalita byla vyšší u neléčených myší než u myší léčených antibiotiky a že opětovné zavedení fekálních bakterií do skupiny myší léčených antibiotiky zvýšilo onemocnění PV. Tyto výsledky naznačují, že myši obsahující mikrobiotu podporují replikaci PV účinněji než myši bez mikrobioty (obrázek 2) [55]. Vazba PV na specifické mikrobiálně asociované povrchové polysacharidy zvyšuje tepelnou stabilitu viru a připojení k hostitelským buňkám. Virus se mohl vyvinout tak, že používá střevní mikroby na nejvhodnějších místech pro přenos jako spouštěče replikace [52,56]. Ve stejném duchu antibiotika zabránila přetrvávající infekci MNoV, což je účinek, který byl zvrácen doplněním bakteriální mikroflóry. Antibiotika nezabránila tkáňové infekci ani neovlivnila systémovou replikaci viru, ale byla zvláště účinná ve střevě. Antivirové cytokiny interferon λ receptor, Ifnlr1, a transkripční faktory Stat1 a Irf3 jsou vyžadovány pro antibiotika k prevenci virové perzistence. Bakteriální mikroflóra tedy podporuje perzistenci enteroviru způsobem, proti kterému působí specifické složky vrozeného imunitního systému [49]. Skupina enterovirů má také důležitou roli v udržování střevní homeostázy. Suplementace specifickými viry může pomoci imunodeficientním myším zlepšit jejich schopnost nakazit se enterovirovou infekcí a tato odolnost vůči infekci může být přenášena mezi hostiteli prostřednictvím laterálního přenosu komenzální flóry. Výsledky zdůrazňují roli enterovirů v rezistenci vůči střevním infekcím a pomáhají zkoumat mechanismy interakcí skupiny enterovirů a hostitele [41]. Nov infekce chrání střevo před poraněním tím, že vyvolává odpověď IFN-I v myším tlustém střevě, kde IFN-I působí na IEC a zvyšuje podíl CCR2-závislých makrofágů a IL- 22-produkujících přirozené lymfocyty, čímž podporuje pSTAT3 signalizaci v IEC. Infekce MNV hraje protektivní roli u DSS-indukovaného střevního poranění a střevní infekce způsobené Citrobacter rhamnosus (obrázek 2) [42,138].
4. závěr
Bylo prokázáno, že bakteriální a virové koinfekce se mohou vyskytovat na více místech, včetně dýchacího traktu a střevního traktu. Střevní trakt je složité a složité prostředí, které je dále komplikováno patogenními podněty a zahrnuje různé aspekty. Rozvíjející se technologie, jako je vysoce výkonné sekvenování (metagenomika, metabolomika, metalomika atd.), nám umožňují porozumět infekcím střevních patogenů z komplexní perspektivy; organoidní modely simulují střevní prostředí realističtěji než samotné buňky v infekčních testech a jednobuněčné sekvenování poskytuje důkladné pochopení intracelulárního vývoje z buněčné perspektivy. Závěrem lze říci, že studium koinfekce střevních patogenů vstupuje do nové a komplexnější fáze, ale je třeba provést ještě více práce k dalšímu objasnění mechanismů interakcí bakterií, virů a střev. Zaměřením se na interakce patogen–patogen a patogen–hostitel, nikoli pouze na patogen, je možné využít tyto cesty k identifikaci nových terapeutických cílů.
Reference
1. Chen, C.; Wang, LP; Yu, JX; Chen, X.; Wang, RN; Yang, XZ; Zheng, SF; Yu, F.; Zhang, ZK; Liu, SJ; a kol. Prevalence enteropatogenů u ambulantních pacientů s akutním průjmem z městských a venkovských oblastí, jihovýchodní Čína, 2010–2014. Dopoledne. J. Trop. Med. Hyg. 2019, 101, 310–318. [CrossRef] [PubMed]
2. Li, LL; Liu, N.; Humphries, EM; Yu, JM; Li, S.; Lindsay, BR; Stine, OC; Duan, ZJ Etiologie průjmového onemocnění a hodnocení virově-bakteriální koinfekce u dětí mladších 5 let v Číně: Shodná případová-kontrolní studie. Clin. Microbiol. Infikovat. 2016, 22, 381.e9–381.e16. [CrossRef]
3. Zhang, SX; Zhou, YM; Xu, W.; Tian, LG; Chen, JX; Chen, SH; Dang, ZS; Gu, WP; Yin, JW; Serrano, E.; a kol. Dopad koinfekcí střevními patogeny na děti trpící akutním průjmem v jihozápadní Číně. Infikovat. Dis. Chudoba 2016, 5, 64. [CrossRef] [PubMed]
4. Shrivastava, AK; Kumar, S.; Mohakud, NK; Suar, M.; Sahu, PS Mnohočetné etiologie infekčního průjmu a souběžných infekcí v pediatrické ambulantní screeningové studii v Urísa v Indii. Střevní patog. 2017, 9, 16. [CrossRef] [PubMed]
5. Arango Duque, G.; Acevedo Ospina, HA Pochopení koinfekce TGEV-ETEC optikou proteomiky: Příběh prasečího průjmu. Proteom. Clin. Appl. 2018, 12, e1700143. [CrossRef]
6. Zhao, ZP; Yang, Z.; Lin, WD; Wang, WY; Yang, J.; Jin, WJ; Qin, AJ Rychlost koinfekce viry průjmu selat v Číně a genetická charakterizace viru epidemického průjmu prasat a prasečího kobuviru. Acta Virol. 2016, 60, 55–61. [CrossRef]
7. Xia, L.; Dai, L.; Zhu, L.; Hu, W.; Yang, Q. Proteomická analýza buněk IPEC-J2 v reakci na koinfekci virem přenosné gastroenteritidy prasat a enterotoxigenní Escherichia coli K88. Proteom. Clin. Appl. 2017, 11, 1600137. [CrossRef]
8. Watanabe, TTN; Dubovi, EJ; Evans, DE; Langohr, IM; Ferracone, J.; Ezelle, LB; Del Piero, F. Propuknutí psího parvoviru 2b a infekce Clostridium difficile u asijských vyder malodrápých. J. Vet. Diagn. Vyšetřování. 2020, 32, 226–229. [CrossRef]
9. Bhattarai, V.; Sharma, S.; Rijal, KR; Banjara, MR Koinfekce Campylobacterem a rotavirem u méně než 5-letých dětí s akutní gastroenteritidou v Nepálu během 2017-2018. BMC Pediatr. 2020, 20, 68. [CrossRef]
10. Moore, MD; Jaykus, LA Interakce virů a bakterií: Důsledky a potenciál pro aplikované a zemědělské vědy. Viry 2018, 10, 61. [CrossRef]
11. Azevedo, M.; Mullis, L.; Agnihothram, S. Virová a bakteriální koinfekce a její důsledky. SciFed Virol. Res. J. 2017, 1. [CrossRef]
12. Wang, J.; Xu, Z.; Niu, P.; Zhang, C.; Zhang, J.; Guan, L.; Kan, B.; Duan, Z.; Ma, X. Dvoutrubkový multiplexní test PCR s reverzní transkripcí pro současnou detekci virových a bakteriálních patogenů infekčního průjmu. Biomed. Res. Int. 2014, 2014, 648520. [CrossRef] [PubMed]
13. Mathew, S.; Smatti, MK; Al Ansari, K.; Nasrallah, GK; Al Thani, AA; Yassine, HM Smíšené virově-bakteriální infekce a jejich účinky na střevní mikrobiotu a klinická onemocnění u dětí. Sci. Rep. 2019, 9, 865. [CrossRef]
14. Li, HY; Li, BX; Liang, QQ; Jin, XH; Tang, L.; Ding, QW; Wang, ZX; Wei, ZY Porcine delta koronavirová infekce mění bakteriální komunity v tlustém střevě a výkalech novorozených selat. Microbiology Open 2020, 9, e1036. [CrossRef] [PubMed]
15. Sabey, KA; Píseň, SJ; Jolles, A.; Rytíř, R.; Ezenwa, VO Koinfekce a trvání infekce ovlivňují to, jak patogeny ovlivňují střevní mikrobiotu afrického buvola. ISME J. 2021, 15, 1359–1371. [CrossRef]
16. Moyo, SJ; Kommedal, O.; Blomberg, B.; Hanevik, K.; Tellevik, MG; Maselle, SY; Langeland, N. Komplexní analýza prevalence, epidemiologických charakteristik a klinických charakteristik monoinfekce a koinfekce u průjmových onemocnění u dětí v Tanzanii. Dopoledne. J. Epidemiol. 2017, 186, 1074–1083. [CrossRef]
17. Bain, CC; Mowat, AM Makrofágy ve střevní homeostáze a zánětu. Immunol. Rev. 2014, 260, 102–117. [CrossRef] [PubMed]
18. Thoo, L.; Noti, M.; Krebs, P. Zachovat klid: Střevní bariéra na rozhraní míru a války. Cell Death Dis. 2019, 10, 849. [CrossRef]
19. Allaire, JM; Crowley, SM; právo, HT; Chang, SY; Ko, HJ; Vallance, BA Střevní epitel: Centrální koordinátor slizniční imunity. Trends Immunol. 2018, 39, 677–696. [CrossRef] [PubMed]
20. Peng, J.; Tang, Y.; Huang, Y. Zdraví střev: Výsledky mikrobiálních a slizničních imunitních interakcí u prasat. Anim. Nutr. 2021, 7, 282–294. [CrossRef] [PubMed]
21. Metzger, RN; Krug, AB; Eisenacher, K. Snímání enterického viru – jeho role ve střevní homeostáze a imunitě. Viry 2018, 10, 146. [CrossRef] [PubMed]
22. Brinkman, DJ; Ten Hove, AS; Vervoordeldonk, MJ; Luyer, MD; de Jonge, WJ Neuroimunitní interakce ve střevě a jejich význam pro střevní imunitu. Buňky 2019, 8, 670. [CrossRef] [PubMed]
23. Yoo, BB; Mazmanian, SK Enterická síť: Interakce mezi imunitním a nervovým systémem střeva. Imunita 2017, 46, 910–926. [CrossRef] [PubMed]
24. Xia, P.; Wu, Y.; Lian, S.; Yan, L.; Meng, X.; Duan, Q.; Zhu, G. Pokrok ve výzkumu transdukce signálu Toll-like receptoru a jeho rolích v antimikrobiálních imunitních odpovědích. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2021, 105, 5341–5355. [CrossRef]
25. Soderholm, AT; Pedicord, VA Buňky střevního epitelu: Na rozhraní mikrobioty a slizniční imunity. Imunologie 2019, 158, 267–280. [CrossRef]
26. Hlína, PA; Duffy, MA; Rudolf, VHW Prioritní účinky v rámci hostitele a načasování epidemie určují závažnost propuknutí u koinfikovaných populací. Proč. Biol. Sci. 2020, 287, 20200046. [CrossRef]
27. McCullers, JA Prevence a léčba sekundárních bakteriálních infekcí pomocí antivirotik. Antivir. Ther. 2011, 16, 123–135. [CrossRef]
28. Hunter, P. Koinfekce: Když celek může být větší než součet: Komplexní reakce na koinfekci různých patogenů může vyvolat různé příznaky. EMBO Rep. 2018, 19, e46601. [CrossRef]
29. Shi, Z.; Gewirtz, AT Společně navždy: Bakteriálně-virové interakce při infekci a imunitě. Viry 2018, 10, 122. [CrossRef]
30. Almand, EA; Moore, MD; Jaykus, LA Interakce virů a bakterií: Nové téma v oblasti lidských infekcí. Viry 2017, 9, 58. [CrossRef]
31. Xia, L.; Dai, L.; Yu, Q.; Yang, Q. Perzistentní přenosná infekce virem gastroenteritidy zvyšuje adhezi enterotoxigenní Escherichia coli K88 podporou epiteliálně-mezenchymálního přechodu ve střevních epiteliálních buňkách. J. Virol. 2017, 91, 1–12. [CrossRef] [PubMed]
32. AM, DIB; Petrone, G.; Conte, poslanec; Seganti, L.; Ammendolia, MG; Tinari, A.; Iosi, F.; Marchetti, M.; Superti, F. Infekce lidských buněk podobných enterocytům rotavirem zvyšuje invazivitu Yersinia enter ocolitica a Y. pseudotuberculosis. J. Med. Microbiol. 2000, 49, 897-904. [CrossRef]
33. Dong, J.; Zhang, D.; Li, J.; Liu, Y.; Zhou, S.; Yang, Y.; Xu, N.; Yang, Q.; Ai, X. Genistein inhibuje patogenezi Aeromonas hydro Phila tím, že narušuje tvorbu biofilmu zprostředkovanou snímáním kvora a produkci aerolyzinu. Přední. Pharmacol. 2021, 12, 753581. [CrossRef] [PubMed]
34. Bertuccio, M.; Picerno, I.; Scoglio, ME Adherence kmenů Aeromonas hydrophila k lidským buňkám podobným enterocytům preinfikovaným rotavirem. J. Předchozí Med. 2012, 53, 165–168.
35. Krawczyk-Balska, A.; Ladziak, M.; Burmistrz, M.; Scibek, K.; Kallipolitis, BH RNA-zprostředkovaná kontrola u Listeria monocytogenes: Pohledy do regulačních mechanismů a rolí v metabolismu a virulenci. Přední. Microbiol. 2021, 12, 622829. [CrossRef] [PubMed]
36. Superti, F.; Petrone, G.; Pisani, S.; Morelli, R.; Ammendolia, M.; Seganti, L. Superinfekce bakterií Listeria monocytogenes kultivovaných lidských buněk podobných enterocytům infikovaných poliovirem nebo rotavirem. J. Med. Microbiol. 1996, 185, 131–137. [CrossRef]
37. Pathinayake, PS; Hsu, AC; Wark, PA Innate Immunity and Immune Evasion by Enterovirus 71. Viruses 2015, 7, 6613–6630. [CrossRef] [PubMed]
38. Nasri, D.; Bouslama, L.; Pillet, S.; Bourlet, T.; Aouni, M.; Pozzetto, B. Základní zdůvodnění, současné metody a budoucí směry pro molekulární typizaci lidského enteroviru. Expert Rev. Mol. Diagn. 2007, 7, 419–434. [CrossRef]
39. Barton, ES; Bílá, DW; Cathelyn, JS; Brett-McClellan, KA; Engle, M.; Diamond, MS; Miller, VL; Latence viru Virgin, HWt Herpesvirus poskytuje symbiotickou ochranu před bakteriální infekcí. Příroda 2007, 447, 326–329. [CrossRef]
40. MacDuff, DA; Reese, TA; Kimmey, JM; Weiss, LA; Song, C.; Zhang, X.; Kambal, A.; Duan, E.; Carrero, JA; Boisson, B.; a kol. Fenotypová komplementace genetické imunodeficience chronickou herpesvirovou infekcí. Elife 2015, 4, e04494. [CrossRef]
41. Ingle, H.; Lee, S.; Ai, T.; Orvedahl, A.; Rodgers, R.; Zhao, G.; Sullender, M.; Peterson, ST; Locke, M.; Liu, TC; a kol. Virová komplementace imunodeficience poskytuje ochranu proti střevním patogenům prostřednictvím interferonu-lambda. Nat. Microbiol. 2019, 4, 1120–1128. [CrossRef] [PubMed]
42. Neil, JA; Matsuzawa-Ishimoto, Y.; Kernbauer-Holzl, E.; Schuster, SL; Sota, S.; Venzon, M.; Dallari, S.; Galvao Neto, A.; Hine, A.; Hudesman, D.; a kol. IFN-I a IL-22 zprostředkovávají ochranné účinky střevní virové infekce. Nat. Microbiol. 2019, 4, 1737–1749. [CrossRef]
43. Bok, K.; Prikhodko, VG; Zelená, KY; Sosnovtsev, SV Apoptóza v buňkách RAW264.7 infikovaných myším norovirem je spojena s downregulací survivinu. J. Virol. 2009, 83, 3647–3656. [CrossRef] [PubMed]
44. Andino, A.; Hanning, I. Salmonella enterica: Rozdíly v přežití, kolonizaci a virulenci mezi sérovary. Sci. World J. 2015, 2015, 520179. [CrossRef]
45. Agnihothram, SS; Basco, MD; Mullis, L.; Foley, SL; Hart, ME; Sung, K.; Azevedo, MP Infekce myších makrofágů salmonelou vstupující do Serovaru Heidelberg blokuje infekčnost myšího noroviru a apoptózu vyvolanou virem. PLoS ONE 2015, 10, e0144911. [CrossRef] [PubMed]
46. Erickson, AK; Jesudhasan, PR; Mayer, MJ; Narbad, A.; Zima, JV; Pfeiffer, JK Bakterie usnadňují koinfekci savčích buněk enterickým virem a podporují genetickou rekombinaci. Cell Host Microbe 2018, 23, 77–88.e75. [CrossRef]
47. Wachsman, MB; Castilla, V.; Holgado, APdR; Torres, RAD; Sesma, F.; Coto, CE Enterocin CRL35 inhibuje pozdní fáze replikace HSV-1 a HSV-2 in vitro. Antivir. Res. 2003, 58, 17–24. [CrossRef]
48. Paquette, SJ; Reuter, T. Escherichia coli: Fyziologické stopy, které zapnou syntézu antimikrobiálních molekul. Vet. Sci. 2020, 7, 184. [CrossRef]
49. Baldridge, M.; Hezké t.; McCune, B.; Yokoyama, C.; Kambal, A.; Wheadon, M.; Diamond, M.; Ivanova, Y.; Arťomov, M.; Virgin, H. Komensální mikroby a interferon-λ určují perzistenci enterické myší noroviry. Věda 2015, 347, 266–269. [CrossRef]
50. Rowe, HM; Meliopoulos, VA; Iverson, A.; Bomme, P.; Schultz-Cherry, S.; Rosch, JW Přímé interakce s chřipkou podporují adherenci bakterií během respiračních infekcí. Nat. Microbiol. 2019, 4, 1328–1336. [CrossRef]
51. Domingo, E.; Holland, J. Mutace viru RNA a způsobilost pro přežití. Annu. Microbiol. 1997, 51, 151–178. [CrossRef] [PubMed]
52. Jones, MK; Watanabe, M.; Zhu, S.; Graves, CL; Keyes, LR; Grau, KR; Gonzalez-Hernandez, MB; Iovine, NM; Wobus, CE; Vinje, J.; a kol. Enterální bakterie podporují lidskou a myší norovirovou infekci B buněk. Věda 2014, 346, 755–759. [CrossRef]
53. Miura, T.; Sano, D.; Suenaga, A.; Yoshimura, T.; Fuzawa, M.; Nakagomi, T.; Nakagomi, O.; Okabe, S. Histo-antigenem podobné látky krevní skupiny lidských střevních bakterií jako specifické adsorbenty pro lidské noroviry. J. Virol. 2013, 87, 9441–9451. [CrossRef]
54. Berger, AK; Yi, H.; Kearns, DB; Mainou, BA Bakterie a složky bakteriálního obalu zvyšují termostabilitu savčího reoviru. PLoS Pathog. 2017, 13, e1006768. [CrossRef]
55. Kuss, S.; Best, G.; Etheredge, C.; Pruijssers, A.; Frierson, J.; Hooper, L.; Dermody, T.; Pfeiffer, J. Střevní mikrobiota podporuje replikaci střevního viru a systémovou patogenezi. Věda 2011, 334, 249–252. [CrossRef]
56. Robinson, CM; Jesudhasan, PR; Pfeiffer, JK Bakteriální vazba lipopolysacharidů zvyšuje stabilitu virionů a podporuje environmentální způsobilost střevního viru. Buněčný hostitelský mikrob 2014, 15, 36–46. [CrossRef]
57. Rocha-Pereira, J.; Jacobs, S.; Noppen, S.; Verbeken, E.; Michiels, T.; Neyts, J. Interferon lambda (IFN-lambda) účinně blokuje přenos noroviru na myším modelu. Antivir. Res. 2018, 149, 7–15. [CrossRef] [PubMed]
58. Ashkar, AA; Mossman, KL; Coombes, BK; Gyles, CL; Mackenzie, R. FimH adhesin fimbrie typu 1 je silným induktorem vrozených antimikrobiálních odpovědí, které vyžadují signalizaci TLR4 a interferonu typu 1. PLoS Pathog. 2008, 4, e1000233. [CrossRef]
59. Neděljkovič, M.; Sastre, DE; Sundberg, EJ Bakteriální bičíkové vlákno: Supramolekulární multifunkční nanostruktura. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 7521. [CrossRef] [PubMed]
60. Seo, H.; Duan, Q.; Zhang, W. Vakcíny proti gastroenteritidě, současný pokrok a výzvy. Střevní mikroby 2020, 11, 1486–1517. [CrossRef] [PubMed]
61. Zhang, B.; Chassaing, B.; Shi, Z.; Uchiyama, R.; Zhang, Z.; Denning, TL; Crawford, SE; Pruijssers, AJ; Iskarpatyoti, JA; Estes, MK; a kol. Virová infekce. Prevence a léčba rotavirové infekce prostřednictvím TLR5/NLRC4-zprostředkované produkce IL-22 a IL-18. Science 2014, 346, 861–865. [CrossRef] [PubMed]
62. Carvalho, FA; Nalbantoglu, I.; Aitken, JD; Uchiyama, R.; Su, Y.; Doho, GH; Vijay-Kumar, M.; Gewirtz, AT Cytosolický flflagellinový receptor NLRC4 chrání myši před slizničními a systémovými výzvami. Mucosal Immunol. 2012, 5, 288–298. [CrossRef]
63. Peng, JY; Shin, DL; Li, G.; Wu, NH; Herrler, G. Časově závislá virová interference mezi virem chřipky a koronavirem při infekci diferencovaných prasečích epiteliálních buněk dýchacích cest. Virulence 2021, 12, 1111–1121. [CrossRef] [PubMed]
64. Xia, P.; Lian, S.; Wu, Y.; Yan, L.; Quan, G.; Zhu, G. Zinek je důležitým signálem mezi říší mezi hostitelem a mikrobem. Vet. Res. 2021, 52, 39. [CrossRef] [PubMed]
65. Zhang, C.; Liu, Y.; Chen, S.; Qiao, Y.; Zheng, Y.; Xu, M.; Wang, Z.; Hou, J.; Wang, J.; Fan, H. Účinky infekce virem intranazální pseudorabies AH02LA na mikrobiální komunitu a imunitní stav v ileu a tlustém střevě selat. Viry 2019, 11, 518. [CrossRef]
66. Martens, EC; Neumann, M.; Desai, MS Interakce komenzálních a patogenních mikroorganismů s bariérou střevní sliznice. Nat. Microbiol. 2018, 16, 457–470. [CrossRef]
67. Segrist, E.; Cherry, S. Použití různých modelových systémů k definování obrany střevního epitelu proti enterickým virovým infekcím. Buněčný hostitelský mikrob 2020, 27, 329–344. [CrossRef]
68. Ranhotra, HS; Flannigan, KL; Statečný, M.; Mukherjee, S.; Lukin, DJ; Hirota, SA; Mani, S. Xenobiotickými receptory zprostředkovaná regulace funkce střevní bariéry a vrozené imunity. Nucl. Recept. Res. 2016, 3, 101199. [CrossRef]
69. O'Toole, RF; Shukla, SD; Walters, EH Poskytuje upregulovaná exprese receptoru hostitelské buňky spojení mezi bakteriální adhezí a chronickým respiračním onemocněním? J. Transl. Med. 2016, 14, 304. [CrossRef] [PubMed]
70. Eisenreich, W.; Rudel, T.; Heesemann, J.; Goebel, W. Jak virové a intracelulární bakteriální patogeny přeprogramují metabolismus hostitelských buněk, aby umožnily jejich intracelulární replikaci. Přední. Buňka. Infikovat. Microbiol. 2019, 9, 42. [CrossRef]
71. Maynard, ND; Gutschow, MV; Birch, EW; Covert, MW Virus je metabolický inženýr. Biotechnol. J. 2010, 5, 686–694. [CrossRef] [PubMed]
72. Elmentaite, R.; Kumasaka, N.; Roberts, K.; Fleming, A.; Dann, E.; King, HW; Kleshchevnikov, V.; Dabrowska, M.; Pritchard, S.; Bolt, L.; a kol. Buňky lidského střevního traktu mapované napříč prostorem a časem. Příroda 2021, 597, 250–255. [CrossRef] [PubMed]
73. Wilen, C.; Lee, S.; Hsieh, L.; Orchard, R.; Desai, C.; Hykes, B.; McAllaster, M.; Balce, D.; Feehley, T.; Brestoff, J.; a kol. Tropismus pro trsové buňky určuje imunitní podporu patogeneze noroviru. Věda 2018, 360, 204–208. [CrossRef] [PubMed]
74. Mabbott, NA; Donaldson, DS; Ohno, H.; Williams, IR; Mahajan, A. Microfold (M) buňky: Důležité imunosurveillance posts ve střevním epitelu. Mucosal Immunol. 2013, 6, 666–677. [CrossRef]
75. Shima, H.; Watanabe, T.; Fukuda, S.; Fukuoka, S.; Ohara, O.; Ohno, H. Nová slizniční vakcína zacílená na M buňky Peyerovy náplasti indukuje ochranné antigen-specifické IgA reakce. Int. Immunol. 2014, 26, 619–625. [CrossRef]
76. Nakamura, Y.; Mimuro, H.; Kunisawa, J.; Furusawa, Y.; Takahashi, D.; Fujimura, Y.; Kaisho, T.; Kiyono, H.; Hase, K. Microfold cell-dependentní transport antigenu zmírňuje infekční kolitidu indukcí antigen-specifické buněčné imunity. Mucosal Immunol. 2020, 13, 679–690. [CrossRef]
77. Bel, S.; Pendse, M.; Wang, Y.; Li, Y.; Ruhn, K.; Hassell, B.; Leal, T.; Winter, S.; Xavier, R.; Hooper, L. Panethovy buňky vylučují lysozym prostřednictvím sekreční autofagie během bakteriální infekce střeva. Věda 2017, 357, 1047–1052. [CrossRef]