Autonomní kardiovaskulární změny u chronického onemocnění ledvin: Účinky dialýzy, transplantace ledvin a denervace ledvin

edmund.chen@wecistanche.com

Úvod

Autonomní kontrola cirkulace prochází u chronických onemocnění hlubokými změnaminemoc ledvin,s významnými účinky na parasympatickou a sympatickou regulaci srdce a periferní cirkulaci [1•, 2•]. Tyto změny mohou mít významné nepříznivé klinické výsledky u pacientů s chronickým onemocněnímnemoc ledvin, což má za následek jak výskyt akutních intradialytických hypotenzních epizod, tak rozvoj a progresi kardiovaskulárních komplikací, jako je hypertenzní onemocnění srdce, onemocnění koronárních tepen, srdeční selhání a velké srdeční arytmie, což vede ke zvýšenému riziku fatálních a nefatálních kardiovaskulárních onemocnění. události [1•, 2•]. Zda a do jaké míry jsou tyto autonomní změny nevratné nebo mohou být příznivě ovlivněny hemodialýzou atransplantaci ledvinyse diskutuje. Tento přehled začínáme popisem změn v sympatické a parasympatické kardiovaskulární kontrole, ke kterým dochází v přítomnosti chronickénemoc ledvina diskutovat o výsledcích studií provedených naší skupinou a dalšími na toto téma. Dále popisujeme mechanismy odpovědné za tyto změny, se zaměřením zejména na narušenou reflexní modulaci vagového a adrenergního kardiovaskulárního pohonu. Následuje hloubkové zhodnocení diskutovaného problému, reverzibilita autonomní dysfunkce postupem hemodialýzy, se zvláštním důrazem na data shromážděná naší skupinou. Modifikace autonomní kardiovaskulární regulace vyvolanétransplantaci ledvinbude následně projednáno. Nakonec bude kladen důraz na autonomní dopadledvinovédenervace při použití při léčbě chronickýchnemoc ledvinsouvisející rezistentní hypertenze.

klíčová slova:Podpůrný nervový systém . Baroreflex . Kardiopulmonální reflex. Selhání ledvin . Hemodialýza . Transplantace ledvin. Renální denervace.nemoc ledvin

CISTANCHE ZLEPŠÍ ONEMOCNĚNÍ LEDVIN/RENÁL

Autonomní kardiovaskulární změny u chronického onemocnění ledvin

První důkaz, že chronickýnemoc ledvinje charakterizována kardiovaskulární autonomní dysfunkcí se datuje před 50 lety, kdy Goldberger a spolupracovníci a Soriano a kolega [3, 4] uvedli, že reakce srdeční frekvence na Valsalvův manévr, fyziologicky charakterizované zvýšením (fáze napětí) následovaným snížením (uvolněním fáze), procházejí u uremických pacientů hlubokými změnami. Konkrétně se zdálo, že reakce na snížení srdeční frekvence byly oslabeny časně v klinickém průběhu onemocněnínemoc ledvin.Tyto nálezy, které byly v následujících letech potvrzeny a rozšířeny dalšími výzkumníky [5, 6], byly připisovány poruše parasympatické regulace aktivity sinusového uzlu [1•, 7, 8]. Předpokládá se, že změny jsou zodpovědné za neschopnost zvýšit srdeční výdej v reakci na snížení periferní vaskulární rezistence, což vede k častému výskytu intra- nebo postdialytické hypotenze [9].

Spolu s parasympatickými změnami uvedenými výše, chronickánemoc ledvinje také charakterizována hlubokými abnormalitami v sympatické kardiovaskulární kontrole. Ty byly původně popsány na základě měření koncentrací norepinefrinu v žilní plazmě [10–12]. Tento přístup má omezení, že není možné určit, zda a do jaké míry zvýšené cirkulující hladiny adrenergního neurotransmiteru odrážejí skutečnou augmentaci sympatického kardiovaskulárního odtoku. Zvýšené plazmatické hladiny norepinefrinu mohou záviset nejen na zvýšené sekreci z adrenergních nervových zakončení, ale také na snížené tkáňové clearance a/nebo zhoršeném zpětném vychytávání neuronů [13•]. Navzdory těmto omezením hodnocení funkce sympatiku u chronicnemoc ledvinbyla po mnoho let založena na stanovení norepinefrinu v žilní plazmě, u kterého bylo prokázáno, že se trvale zvyšuje, zejména v pokročilejších stádiích chronickénemoc ledvin.

Během posledních 30 let se hodnocení lidského adrenergního kardiovaskulárního pohonu dostalo znovu do zájmu výzkumných pracovníků a lékařů kvůli dostupnosti nových analytických technik, které mohou překonat omezení plazmatického testu norepinefrinu. Patří mezi ně technika přelévání radioaktivně značeného norepinefrinu, výkonová spektrální analýza signálu srdeční frekvence, neurozobrazování a přímý mikroneurografický záznam eferentního postgangliového sympatického nervového přenosu v periferních (brachiálních nebo peroneálních) nervech [13•]. Technika přelévání norepinefrinu, která je založena na použití radioaktivně značeného materiálu, se z velké části používá u jiných klinických stavů charakterizovaných přebuzením sympatiku, jako je srdeční selhání, hypertenze, obezita a metabolický syndrom, k definování vzorců regionálního adrenergního pohonu vledvinový,koronární a cerebrální oběh. Jeho použití u pacientů s chronickýminemoc ledvinje jak potenciálně nebezpečný kvůli možnosti akumulace radioaktivních indikátorů, tak má velmi omezenou hodnotu pro pochopení regionální sympatické funkce, protože clearance radioaktivně značeného norepinefrinu v celém těle závisí na zachovánífunkce ledvin[13•]. Dalším přístupem ke zkoumání autonomních funkcí je výkonová spektrální analýza variability srdeční frekvence [13•]. Tento přístup je přitažlivý, protože je neinvazivní a relativně snadný a levný na provedení. Má také významná omezení, zejména jako kvantitativní a specifický ukazatel srdečního sympatiku, na rozdíl od parasympatické aktivity, a jeho náhled nepřesahuje sympatickou kontrolu srdeční frekvence [13•]. Přes tato omezení analýza variability srdeční frekvence u uremických pacientů potvrdila, že parasympatická regulace aktivity sinusového uzlu je u uremických pacientů narušena [14–17].

Naproti tomu přímý záznam eferentního postgangliového svalového sympatického nervového přenosu poskytuje přímou informaci o chování centrálního sympatického odtoku u chronickýchnemoc ledvin[13•]. Tato data byla nedávno přezkoumána naší skupinou v metaanalýze 29 studií, kterých se zúčastnilo celkem více než 600 uremických pacientů [18••]. Naše analýza odhalila pět hlavních zjištění. Za prvé, podobně jako u hypertenze, srdečního selhání a obezity, chronickénemoc ledvinje charakterizována aktivací sympatického nervového systému, která zahrnuje srdce a periferní oběh [13•, 19–23]. Za druhé, ke zvýšení provozu sympatických nervů dochází jak u mírných až středních, tak u těžkých chronickýchnemoc ledvin,což naznačuje, že aktivace sympatiku začíná časně v klinickém průběhunemoc ledvina zvyšuje se se závažnostíledvinovépostižení [20, 23]. Za třetí, jak bylo popsáno u hypertenze a srdečního selhání, adrenergní přebuzení, ke kterému dochází v dřívějších fázích chronickénemoc ledvinmůže hrát kompenzační roli, která zachovává adekvátní tkáňovou perfuzi, ale může časem způsobit nežádoucí účinky vedoucí k rozvoji a progresi poškození orgánů, jako je hypertrofie levé komory a diastolická dysfunkce, snížení arteriální poddajnosti a zhoršená funkce endotelu a vaskulární roztažitelnosti [ 1•, 2•, 13•, 24–26]. Za čtvrté, velikost adrenergního overdrive se progresivně zvyšuje s poklesem rychlosti glomerulární filtrace v různých klinických fázích onemocnění (obr. 1). To lze zjistit u chronickýchnemoc ledvinrůzných etiologií, jako je nefroskleróza, chronická glomerulonefritida a intersticiální nefritida [19–23, 27]. A konečně, overdrive sympatiku se nevyskytuje na úrovni kožní cirkulace, pravděpodobně kvůli adrenergnímu pohonu v cévním řečišti kůže [2•].

Dalším přístupem k hodnocení funkce sympatiku je technika neurozobrazení, která využívá velmi malé množství radioaktivně značeného sympatického aminu (123metajodbenzoguanidin) k zobrazení sympatické inervace daného orgánu, zejména srdce [13•]. U uremických pacientů dochází k rychlému vymývání radioaktivně značeného materiálu ze srdce, pravděpodobně v důsledku sníženého ukládání vezikulárních tkání nebo zvýšeného uvolňování endogenního norepinefrinu ze srdečních adrenergních nervů [28, 29]. Nejjednodušší způsob, jak posoudit sympaticky zprostředkovanou kardiovaskulární funkci, je hodnocení klidové srdeční frekvence. To je založeno na důkazech, že zvýšené hodnoty srdeční frekvence (1) závisí na zvýšeném adrenergním pohonu k srdci a v menší míře na sníženém tonu parasympatiku [1•], (2) jsou běžné u stavů charakterizovaných aktivací sympatiku, srdeční selhání, hypertenze a obezita [30] a (3) přímo a významně souvisí s dobře zavedenými adrenergními markery, jako je plazmatický norepinefrin a svalový sympatický nervový přenos, u různých forem metabolických a kardiovaskulárních onemocnění, stejně jako u chronickýchnemoc ledvin[31]. Nedávná studie naší skupiny však naznačuje, že u chronickýchnemoc ledvin,srdeční frekvence neodráží rozsah funkční poruchy na základě měření odhadované rychlosti glomerulární filtrace [32]. Tato odchylka je z toho, co je vidět při přímém měření svalového sympatického nervového přenosu prostřednictvím klinické mikroneurografie u pacientů s chronickým onemocněnímnemoc ledvin. To naznačuje, že citlivost srdeční frekvence jako sympatického markeru je u chronických pacientů nižšínemoc ledvinnež u srdečního selhání, obezity nebo hypertenze.

CISTANCHE ZLEPŠÍ FUNKCI LEDVIN/RENÁL

Změny v reflexní kardiovaskulární kontroleExistují nezvratné důkazy, že zhoršená vagová kontrola srdeční frekvence a zvýšený sympatikus pozorovaný u chronických pacientůnemoc ledvinmají reflexní původ. Důkazy pro poruchu vagové kontroly srdeční frekvence se datují k pozorování, že bradykardická odpověď na stimulaci arteriálních baroreceptorů prostřednictvím intravenózní bolusové injekce fenylefrinu byla u pacientů na chronické hemodialýze významně snížena ve srovnání se zdravými kontrolami stejného věku [7]. Toto zjištění bylo později potvrzeno použitím dalších metod hodnocení funkce sympatiku, jako je bolusová intravenózní injekce angiotensinu nebo inhalace amylnitrátu nebo hodnocení spontánní baroreflexní citlivosti pomocí výkonové spektrální analýzy signálu srdeční frekvence rychlou metodou Fourierovy transformace [8, 14–17].

Naše skupina zkoumala autonomní reflexní kardiovaskulární kontrolu u 25 mladých (věk: 31,2 ± 2,6 let, průměr ± SEM) uremických pacientů udržovaných na hemodialýze třikrát týdně v průměru 4 roky sledování (34). Hodnotili jsme baroreceptorovou a kardiopulmonální receptorovou kontrolu cirkulace před a po hemodialýze u všech pacientů a u vybrané skupiny pacientů.transplantaci ledviny[1•, 33, 34]. Studie byla schválena etickými komisemi zainteresovaných institucí. Kontrola srdeční frekvence karotickými baroreceptory byla hodnocena technikou krční komory [33], která umožňovala selektivní stimulaci karotických baroreceptorů progresivním zvyšováním transmurálního tlaku v karotidě aplikací negativních tlaků v krční komoře. Reflexní snížení srdeční frekvence bylo měřeno během 2–3 srdečních cyklů bezprostředně následujících po stimulu baroreceptoru analýzou EKG záznamu. Senzitivita baroreflexu byla vyjádřena jako směrnice lineární regrese mezi prodloužením intervalu RR na EKG a negativním tlakem aplikovaným na krk. Jak je znázorněno na obr. 2, citlivost baroreflexu byla významně snížena u uremických pacientů (černé sloupce) ve srovnání se skupinou 10 zdravých kontrol stejného věku (bílé sloupce), což potvrzuje zhoršení kontroly srdeční frekvence karotickými baroreceptory.

U těchto pacientů jsme také hodnotili kardiopulmonální receptorovou kontrolu vaskulární rezistence na předloktí, koncentraci norepinefrinu v žilní plazmě a aktivitu plazmatického reninu. Použili jsme klasickou techniku ​​podtlaku v dolní části těla, která snížením žilního návratu do srdce deaktivuje objemově citlivé receptory v srdečních komorách a plicním cévním řečišti [34]. Jak je znázorněno na obr. 3 (bílé sloupce), tento manévr vyvolal výrazné zvýšení sympatického vazokonstrikčního tonusu v cévním řečišti kosterního svalstva s významným zvýšením vaskulárního odporu na předloktí a koncentrace norepinefrinu v žilní plazmě a aktivity reninu u normálních kontrolních subjektů. Všechny tyto reflexní reakce byly u pacientů s chronickým onemocněním výrazně oslabenynemoc ledvin, zejména u pacientů v konečném stádiu onemocnění (černé pruhy) [33]. Naše novější poznatky také naznačují, že spolu s arteriálním baroreflexem a změnami kardiopulmonálního reflexu, chronickánemoc ledvinje také charakterizována výraznou aktivací tonických chemoreceptorů, která může dodatečně přispět ke zvýšenému sympatiku pozorovanému u těchto pacientů [35].

Autonomní a reflexní účinky hemodialýzyMnoho studií zkoumalo vliv dlouhodobé hemodialýzy na autonomní kardiovaskulární kontrolu [1•, 5, 19, 33, 36, 37]. Zatímco výsledky obecně neprokázaly významné zlepšení autonomní dysfunkce související s urémií, byly hlášeny některé výjimky. Jak bylo uvedeno výše, hodnotili jsme karotidové a kardiopulmonální reflexní odpovědi u uremických pacientů před a po akutní hemodialýze [33]. Zjistili jsme, že po jediné hemodialýze byla karotická baroreceptorová kontrola srdeční frekvence významně zesílena a vaskulární a humorální reakce na deaktivaci kardiopulmonálních receptorů byly významně zlepšeny (obr. 3). Mezi faktory navrženými k vysvětlení rozdílných výsledků uváděných v různých publikovaných studiích je hlavním faktorem trvání uremického stavu, což je

spojené s neuropatií, která je obvykle nevratná a nereaguje na terapeutické zásahy, jako je hemodialýza. Kromě toho může typ použité dialytické procedury ovlivnit autonomní reakce. To může být případ noční hemodialýzy, o které bylo hlášeno, že snižuje plazmatické hladiny norepinefrinu, zvyšuje vazodilataci závislou na endotelu, zlepšuje citlivost baroreflexu a normalizuje krevní tlak hypertenzních pacientů v konečném stádiunemoc ledvin[38, 39]. To může být také případ hemofiltrace nebo ultrafiltrace, nikoli však peritoneální dialýzy, u které nebylo hlášeno, že by měnila autonomní poruchy zjištěné u uremických pacientů [1•, 36, 40]. Bylo prokázáno, že používání častých (denních) krátkodobých hemodialyzačních sezení bez prodloužení celkové doby dialýzy významně snižuje provoz sympatického nervu, čímž vytváří platnou terapeutickou možnost k obvyklému postupu třikrát týdně [41].

Autonomní a reflexní účinky transplantace ledvinDůkazy uvedené výše neobjasňují zásadní problém, zda a do jaké míry autonomní a reflexní abnormality, které se vyskytují u chronickýchnemoc ledvinmají spíše funkční než strukturální povahu a zda je lze zvrátit léčbou. Tato otázka získala jasnou odpověď na základě výsledků studií, které posuzovaly potenciální dopadtransplantaci ledvinyna autonomní a reflexní funkci. Tyto studie ukázaly, že parasympatická kontrola srdce se poté jasně zlepšujeledvinovétransplantace. To bylo zdokumentováno před lety vyhodnocením odezvy srdeční frekvence na Valsalvův manévr a poměrem výdech/nádech a v poslední době také pomocí výkonové spektrální analýzy signálu srdeční frekvence [1•, 5, 6, 15, 42]. Baroreflexní kontrola srdeční frekvence, hodnocená technikou krční komory, se také významně zlepšila u 9 uremických pacientů, které jsme vyšetřili 3 měsíce potransplantaci ledviny(obr. 2) [33]. Podobnou potenciaci detekovali jiní badatelé pomocí vazoaktivní infuzní techniky [1•]. Podobně jako u arteriálního baroreflexu dochází poté k výraznému zlepšení kardiopulmonálního reflexutransplantaci ledviny. Zjistili jsme, že zvýšení vaskulární rezistence na předloktí, venózního plazmatického noradrenalinu a plazmatické reninové aktivity vyvolané deaktivací kardiopulmonálního receptoru vyvolanou mírným stupněm podtlaku v dolní části těla bylo významně zesíleno potransplantaci ledvinyReflexní reakce se stávají téměř k nerozeznání od těch pozorovaných u zdravých osob [33].

Při použití noradrenalinu v žilní plazmě jako markeru adrenergního pohonu jsme my a další zjistili následující významné sníženítransplantaci ledvin[1•, 2•, 33]. To byl také případ, kdy bylo použito zobrazení 123metajodbenzoguanidinem [42]. Jiné metody hodnocení sympatické funkce však nepodporovaly neuroadrenergní deaktivaci pozorovanou dáletransplantaci ledvins těmito metodami. To platilo zejména pro výsledky studií založených na klinické mikroneurografii, které neprokázaly významné sympatoinhibiční účinkytransplantaci ledvin[20]. Tento nález pravděpodobně souvisí se sympatoexcitací vyvolanou cyklosporinem, takrolimem nebo jinými imunosupresivy podávanými k zamezeníledvinaodmítnutí aloštěpu [43, 44]. Retence nemocných nativních ledvin je další příčinou sympatoexcitace a chirurgické odstranění nativních ledvin v kombinaci stransplantaci ledvinmůže umožnit téměř úplnou normalizaci sympatické kardiovaskulární funkce [20]. Toto zjištění naznačuje, že signály vycházející z nativní ledviny (ledvin), které aktivují centrální nervový systém, mohou maskovat skutečné sympatoinhibiční účinkytransplantaci ledvinyu uremických pacientů [45].

CISTANCHE ZLEPŠÍ SELHÁNÍ LEDVIN/RENÁL

Účinky renální denervace na autonomní změny související s renálním selhánímNedávné klinické studie ukázaly, že oboustranná ablaceledvinovénervy mohou mít za následek trvalé výhody profunkce ledvinu pacientů s chronickýmnemoc ledvin[46•, 47]. V tomto nastavení bylo také pozorováno výrazné snížení svalového sympatického nervového přenosu a celotělového uvolňování norepinefrinu [22]. Nejsou k dispozici žádné informace o dopaduledvinovédenervace na parasympatické kardiovaskulární kontrole, i když pozorování, že poté nebyly pozorovány žádné jasné změny srdeční frekvenceledvinovédenervace [22, 46•, 47, 48] hovoří proti zásadnímu vlivu postupu na vagovou regulaci srdce. Podobně nebylo hlášeno žádné pozorování dopaduledvinovédenervace na reflexní kardiovaskulární kontrolu u pacientů s chronicnemoc ledvin,ačkoli u pacientů se skutečnou rezistentní hypertenzí bylo hlášeno zlepšení baroreflexní kontroly sympatického nervového provozu a zachovánofunkce ledvin [49].

Závěry

Tento přehled vyvolává otázku, která by měla být pokročilá, totiž proč bychom měli hodnotit a definovat autonomní kardiovaskulární profil u pacientů s chronickounemoc ledvin.Odpověď je založena na důkazech, že autonomní funkce má u těchto pacientů nezávislou prognostickou relevanci. To bylo prokázáno u noradrenalinu v žilní plazmě, kde zvýšené cirkulující hladiny tohoto adrenergního neurotransmiteru (a tedy pravděpodobně vyšší úrovně aktivace sympatiku) byly spojeny s nižší mírou přežití, a to i poté, co byla data upravena o zmatky [50]. To bylo také prokázáno u abnormalit ve spektrální analýze výkonu 24-h srdeční frekvence, vyšší úrovně variability srdeční frekvence jsou spojeny se zvýšeným rizikem rozvoje život ohrožujících srdečních arytmií a náhlé smrti u uremických pacientů [51, 52 ]. Tedy hodnocení autonomních kardiovaskulárních profilů pacientů s chronickounemoc ledvinposkytuje užitečné informace pro posouzení jejich individuálního kardiovaskulárního rizika a tím pro definování nejvhodnější terapeutické intervence.