Přístup a léčba hypertenze po transplantaci ledviny

Ekamol Tantisattamo^{1,2,3 *}, Mikloš Z. Molnár ^4,5,6, Bing T. Ho⁷, Uttam G. Reddy^1,2a kol

Hypertenzeje jednou z nejčastějších kardiovaskulárních komorbidit po úspěšnéledvinatransplantace. Běžně se vyskytuje u pacientů s jinými metabolickými onemocněními, jako je diabetes mellitus, hyperlipidémie a obezita. Patogeneze potransplantační hypertenze je komplexní a je výsledkem souhry imunologických a neimunologických faktorů. Potransplantační hypertenzi lze rozdělit na období bezprostřední, časné a pozdní po transplantaci. Tato klasifikace může lékařům pomoci určit etiologii a poskytnout vhodnou léčbu těchto komplexních pacientů. Objemové přetížení z intravenózního podání tekutiny je běžné v období bezprostředně po transplantaci a běžně přispívá k hypertenzi pozorované časně po transplantaci. Imunosupresivní léky a ledviny dárce jsou spojeny s potransplantacíhypertenzevyskytující se kdykoli po transplantaci. Transplantační stenóza renální arterie (TRAS) a obstrukční spánková apnoe (OSA) jsou známé, ale běžné a léčitelné příčiny rezistentní hypertenze po transplantaci. V pozdním potransplantačním období chronickéledvinovédysfunkce aloštěpu se stává další příčinou hypertenze. Jak se tito pacienti vyvíjejí podstatnějšíchronickýledvinachorobaovlivňující jejich aloštěpy, fibroblastový růstový faktor 23 (FGF23) se zvyšuje a je spojen se zvýšenou kardiovaskulární mortalitou a mortalitou ze všech příčin u příjemců transplantátu ledvin. Přesný vztah mezi zvýšeným FGF23 a posttransplantační hypertenzí zůstává nedostatečně objasněn. Cíle a léčba krevního tlaku (BP) zahrnují nefarmakologickou i farmakologickou léčbu a měly by být individualizovány. Až do silných důkazů vledvinatransplantacepopulace existuje, BP<130 0="" mmhg="" is="" a="" reasonable="" target.="" similar="" to="" complete="" renal="" denervation="" in="" non-transplant="" patients,="" bilateral="" native="" nephrectomy="" is="" another="" treatment="" option="" for="" resistant="" post-transplant="" hypertension.="" native="" renal="" denervation="" offers="" promising="" outcomes="" for="" controlling="" resistant="" hypertension="" with="" no="" significant="" procedure-related="" complications.="" this="" review="" addresses="" the="" epidemiology,="" pathogenesis,="" and="" specific="" etiologies="" of="" post-transplant="" hypertension="" including="" tras,="" calcineurin="" inhibitor="" effects,="" osa,="" and="" failed="" native="" kidney.="" the="" cardiovascular="" and="" survival="" outcomes="" related="" to="" post-transplant="" hypertension="" and="" the="" utility="" of="" 24-h="" blood="" pressure="" monitoring="" will="" be="" briefly="" discussed.="" antihypertensive="" medications="" and="" their="" mechanism="" of="" action="" relevant="" to="" kidney="" transplantation="" will="" be="" highlighted.="" a="" summary="" of="" guidelines="" from="" different="" professional="" societies="" for="" bp="" targets="" and="" antihypertensive="" medications="" as="" well="" as="" non-pharmacological="" interventions,="" including="" bilateral="" native="" nephrectomy="" and="" native="" renal="" denervation,="" will="" be="">

klíčová slova:antihypertenziva, bilaterální nativní nefrektomie, cíle krevního tlaku, kardiovaskulární onemocnění,ledvinatransplantace, pošta-ledvinatransplantacehypertenze, nativní renální sympatická denervace, 24-h monitorování krevního tlaku

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche tubulosa zabraňuje onemocnění ledvin, kliknutím sem získáte vzorek

ÚVOD

Mimo kontraindikace,ledvinatransplantaceje léčbou volby pro pokročiléchronickýledvinachoroba(CKD) a terminálního onemocnění ledvin (ESRD) (1). Po úspěšné transplantaci ledviny s funkcí renálního aloštěpu se významně zlepší přežití a kvalita života. Od zavedení kalcineurinových inhibitorů (CNI) v 80. letech 20. století se krátkodobé přežití renálního aloštěpu výrazně zlepšilo, ale nebyl zaznamenán žádný významný vliv na dlouhodobé přežití renálního aloštěpu (2, 3). K dlouhodobému přežití ledvin a pacientů přispívá několik imunologických a neimunologických příčin. Podobně jako u pacientů bez transplantace zůstávají kardiovaskulární onemocnění (CVD) hlavní příčinou morbidity a mortality u příjemců transplantované ledviny (4). Hypertenze (HTN) je v této populaci obvyklým nálezem a jedním z nejčastějších rizikových faktorů KVO (5). Tento článek podá přehled o patogenezi potransplantační HTN, včetně transplantační stenózy renální arterie (TRAS) a různých možností léčby na základě etiologie hypertenze u různých klinických scénářů příjemců transplantátu. Bude také diskutováno určení, kdy jsou vhodné nefarmakologické intervence, včetně transplantační angioplastiky renální arterie a/nebo stentování, bilaterální nativní nefrektomie a nativní renální denervace (RDN).

EPIDEMIOLOGIE POSTTRANSPLANTNÍ HYPERTENZE

V závislosti na definici a použitých metodách měření krevního tlaku (TK) byla prevalence potransplantační HTN široce hlášena a obecně se v průběhu času zvýšila. Tento vyšší výskyt potransplantační hypertenze může souviset se zavedením cyklosporinu (CsA) [6–8]. Studie ve Španělsku sledovala pacienty transplantované ve třech různých letech (1990 vs. 1994 vs. 1998) a zaznamenala progresivní nárůst výskytu potransplantační HTN s následujícími roky po všechna tato tři období. Počet antihypertenzních léků potřebných u novějších transplantací se také zvýšil ve srovnání s pacienty, kteří byli transplantováni dříve (9). Celková prevalence potransplantační HTN se pohybovala od 24 do 90 procent (5, 8–19).

DEFINICE POSTTRANSPLANTNÍ HYPERTENZE

HTN po transplantaci ledviny lze definovat jako trvale zvýšený TK nebo normotenzi při použití antihypertenzních léků po úspěšné transplantaci ledviny. Hlavní otázkou však zůstává, jaká je normální hladina TK? Různé studie definovaly potransplantační HTN s různými hraničními hladinami pro systolický a diastolický krevní tlak (SBP a DBP) a různými požadavky na použití antihypertenziv. Tabulka 1 shrnuje podrobnosti těchto studií (8, 9, 16–18).

Kromě definujících normálních hladin TK může přítomnost nebo nepřítomnost HTN během období před transplantací ledvin dále kategorizovat příjemce ledvinového transplantátu do čtyř skupin: perzistující HTN, obnovená HTN, perzistující normotenze a potransplantační HTN. Přetrvávající HTN se vyskytuje u pacientů s HTN jak v období před transplantací, tak v období po transplantaci, zatímco pacienti s obnovenou HTN mají HTN pouze během období před transplantací, nikoli však v období po transplantaci. Perzistentní normotenzní pacienti nemají před transplantací žádnou anamnézu HTN a zůstávají normotenzní po transplantaci. Posttransplantační HTN vyžaduje rozvoj de novo HTN po transplantaci ledviny (obrázek 1). Malek-Hosseini a kol. (17) uvedli výskyt perzistující HTN, obnovené HTN, perzistující normotenze a potransplantační HTN 40, 28, 13 a 19 procent. V tomto přehledu označuje HTN po transplantaci ledvin perzistentní a posttransplantační (de novo) HTN, pokud není uvedeno jinak.

Po transplantaci ledviny se stále vyskytují izolované formy HTN jak systolické, tak diastolické. Směrnice Evropské společnosti pro hypertenzi a Evropské kardiologické společnosti definovaly izolovanou systolickou HTN v obecné populaci jako SBP vyšší nebo rovný 140 a DBP<90 mmhg="" (20).="" this="" is="" the="" most="" common="" phenotype="" of="" htn="" in="" elderly="" patients="" (21).="" the="" linear="" increase="" in="" systolic="" and="" diastolic="" bp="" occurs="" with="" age="" until="" the="" fifth="" or="" the="" sixth="" decades="" of="" life="" when="" sbp="" continues="" increasing,="" but="" dbp="" tends="" to="" decrease="" (22).="" pathogenesis="" of="" isolated="" systolic="" htn="" involves="" both="" intrinsic="" alterations="" resulting="" from="" the="" normal="" aging="" process="" accompanied="" by="" the="" development="" of="" modifiable="" risk="" factors="" leading="" to="" increased="" arterial="" stiffness="">

Alternativně je diastolická HTN definována jako DBP vyšší nebo roven 90 mmHg, s SBP<140 mmhg,="" and="" is="" more="" common="" in="" younger,="" sedentary="" individuals="" with="" a="" higher="" body="" mass="" index="" (bmi)="">

A recent large randomized controlled clinical trial of blood pressure management in non-diabetic patients (SPRINT) demonstrated cardiovascular (CV) benefits of tighter BP control (25) leading to new BP guidelines and re-defined HTN for the general population as systolic blood pressure (SBP) >130 or DBP >80 mmHg (26, 27). Ačkoli došlo ke změně v definici HTN v populaci bez transplantace, definice HTN u příjemců transplantované ledviny zůstává kontroverzní a tvrdé výsledky související s hladinami TK jsou stále omezené. Nedávná doporučení American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) z roku 2017 doporučují cílový TK<130 0="" mmhg="" (26,="" 27).="" until="" there="" figure="" 1="" |="" post-kidney="" transplant="" hypertension="" stratified="" by="" presence="" and="" absence="" of="" pre-transplant="" hypertension.="" htn,="" hypertension;="" ktx,="" a="" kidney="" transplant.="" is="" stronger="" evidence="" of="" an="" association="" between="" bp="" level="" and="" outcomes="" in="" kidney="" transplant="" recipients,="" a="" bp="" ≥130/80="" mmhg="" may="" be="" a="" reasonable="" definition="" for="" htn="" in="" this="">

PATOGENEZE POSTTRANSPLANTACEHYPERTENZE

Změna v prevalenci potransplantační HTN v různých potransplantačních obdobích může odrážet rozdíly v patogenezi potransplantační HTN v průběhu času (obrázek 2). Identifikace, kdy se potransplantační HTN objevila jako první, může zúžit diferenciální diagnózu etiologie potransplantační HTN a vést k přizpůsobené terapii.

Bezprostřední potransplantační období

Během této doby je posttransplantační HTN obecně výsledkem vnějších faktorů, jako je transplantační operace, IV uid a vysoké dávky steroidů.

Peritransplantační hypervolemie IV pomůcka podávaná během operace a bezprostředně po operaci může vést k hypervolemii, zejména u pacientů s opožděnou funkcí štěpu (DGF). Jednocentrová průřezová studie ukázala, že prevalence hypervolemie měřená multifrekvenční bioimpedanční analýzou pro extracelulární uid u stabilních příjemců transplantátu ledviny byla 30 procent a až 5 procent mělo těžkou hypervolémii. Tato studie ukázala, že hypervolémie byla významně spojena se zvýšeným systolickým, diastolickým a středním arteriálním tlakem (28). Ačkoli do této studie bylo zařazeno 123 příjemců transplantátu ledviny s mediánem trvání zařazení 5 let po transplantaci, hypervolemie se nejčastěji vyskytovala v období bezprostředně po transplantaci a nárůst hmotnosti nad odhadovanou suchou hmotnost před transplantací byl spojen s HTN.

K odhadu stavu objemu lze použít několik indikátorů. Patří mezi ně konvenční měření, jako je TK, srdeční frekvence, výdej moči, centrální žilní tlak a tlak v plicnici, stejně jako nekonvenční měření, jako je intraoperační transezofageální echokardiografie a neinvazivní technologie dynamického srdečního výdeje, např. doba průchodu vlny, hrudní elektrická bioimpedance/bioreaktance a technologie opětovného vdechování oxidu uhličitého (29, 30). Ačkoli je mnoho nekonvenčních měření užitečných pro stanovení objemu, nejsou během peritransplantačního období snadno dostupná a konvenční měření zůstávají v klinické praxi standardem.

Vysoké dávky steroidů

Vysoké dávky steroidů jsou běžně používané imunosupresivní léky během peritransplantačního období. Výskyt steroidy indukované HTN během období bezprostředně po transplantaci není znám. Mechanismus steroidy indukované HTN je nejasný, ale může být důsledkem změn vnitřní presorické odpovědi vedoucí k arteriální vaskulární rezistenci (31). Vzhledem k tomu, že dávka steroidů vyšší než 20 mg prednisonu denně je prahem pro HTN (32), vysoké dávky IV steroidů mohou přispívat k HTN v období bezprostředně po transplantaci.

Rebound hypertenze

Pacienti s ESRD mají běžně nekontrolovanou HTN a vyžadují několik léků ke kontrole jejich TK. Během období bezprostředně po transplantaci je běžnou praxí držet některé, ne-li všechny, předtransplantační léky na krevní tlak, aby se předešlo časné hypotenzi. Toto náhlé přerušení antihypertenzní léčby však může vést k rebound hypertenzi, zvýšenému TK nad úrovně před léčbou, jako výsledek hyperaktivity sympatiku. Beta-adrenergní agonisté, klonidin (perorální i transdermální formy) (33) a beta-blokátory jsou běžně spojovány s tímto jevem, zejména při náhlém vysazení. Geyskes a kol. prokázali, že téměř u všech pacientů, kteří užívali klonidin 900 mcg denně po dobu delší než 1 měsíc, se po vysazení medikace rozvinula hypertenze. Sympatická hyperaktivita bez zprostředkování renin-angiotenzinovým systémem hraje hlavní roli v mechanismu rebound HTN z klonidinu (34).

Podobně jako klonidin způsobuje rebound HTN z beta-blokátorů zvýšený TK a srdeční frekvenci. Vede také k srdečním příhodám včetně anginy pectoris, infarktu myokardu nebo náhlé srdeční smrti u pacientů se základním onemocněním koronárních tepen (CAD) (35–39). Zvýšená aktivita sympatiku spojená s upregulovanými adrenergními receptory u jedinců užívajících beta-blokátory je považována za mechanismus rebound fenoménu HTN (36, 38, 40). Vzhledem k kardiálnímu riziku po perioperačním vysazení betablokátoru (41, 42) dávají pokyny ACC/AHA z roku 2014 doporučení třídy I s důkazem úrovně B pro pokračování betablokátorů během perioperačního období u pacientů, kteří chronicky použijte je (43).

Nevhodná léčba bolesti

Akutní bolest je spojena se zvýšeným TK prostřednictvím aktivace sympatického nervového systému, což vede ke zvýšení periferní vaskulární rezistence, srdeční frekvence a zdvihového objemu. Navíc stimulace neuroendokrinního systému prostřednictvím osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny vede k bolestí indukované HTN [44]. Neadekvátní peri-

operační kontrola bolesti je jednou z nejčastějších příčin HTN bezprostředně po transplantaci. Opioidní analgetikum se běžně používá k léčbě bolesti v období bezprostředně po transplantaci. Nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) mohou poskytnout účinnou úlevu od bolesti, ale je třeba se jim vyhnout v potransplantačním období kvůli jejich negativním renálním účinkům, včetně snížené renální plazmy zejména u hospitalizovaných pacientů bez zajištění funkce renálního aloštěpu nebo u pacientů s DGF.

Časné potransplantační období

Po transplantaci ledviny nenastalo období, které by bylo klasicky označováno jako časné potransplantační období. Zjistili jsme však, že systolická HTN (140 mmHg) se vyskytla v průměrné době 26–50 týdnů po transplantaci ledviny [45], zatímco výchozí funkce renálního aloštěpu a stabilní dávka udržovací imunosupresivní medikace je obecně dosaženo přibližně 3–6 měsíců po -transplantace. Proto časné potransplantační období pro tento přehled označujeme jako dobu mezi 24. a 52. týdnem po transplantaci. Během této doby se na HTN podílí několik faktorů.

Přibývání na váze

Mezi 6- a 12-měsíci po transplantaci běžně dochází k nárůstu hmotnosti (46, 47). Průměrný přírůstek hmotnosti a zvýšení BMI za 1 rok po transplantaci jsou 6.{8}},7 kg a 2.1 3,8 kg/m2 (47). Obezita (BMI 30 kg/m2) po transplantaci ledviny je signifikantně spojena s potransplantační HTN (48). Pozitivní příjem tekutiny z intra- a pooperační intravenózní tekutiny je častou příčinou nárůstu hmotnosti během časného potransplantačního období [49]. Množství sodíku v IV tekutině může přispět k HTN. Avšak po obnovení funkce renálního aloštěpu může vylučování moči močí mobilizovat sodík a vodu. To může částečně pomoci kontrolovat BP.

Inhibitory kalcineurinu

Prevalence HTN u příjemců transplantátu ledviny se pohybuje mezi 70 a 90 procenty (50,51), což je více než prevalence v době před CNI, která byla 40 až 50 procent (52,53). Existují dva hlavní mechanismy CNI-indukované potransplantační HTN vyplývající z interferujícího vaskulárního tonu a manipulace s renálním transportem sodíku.

Změněný cévní tonus

Jak zvýšená vazokonstrikce, tak zhoršená vazodilatace přispívají k potransplantační HTN indukované CNI; ačkoli se má za to, že hlavním mechanismem je posledně uvedený (54).

Renální vazokonstrikce.

Renální vazokonstrikce je zprostředkována spíše endotelinem, vazokonstriktorem, než angiotensinem II, protože kaptopril nebrání renální vazokonstrikci vyvolané CsA (55). Vasokonstrikční účinek na renální nebo systémovou vaskulaturu však zůstává nejasný [56]. Existují nekonzistentní zprávy o účinku angiotenzinu II na krevní cévy. CsA způsobuje lokální účinek na buňky hladkého svalstva zvýšením počtu receptorů angiotensinu II typu 1, což vede k vazokonstrikci (57).

Renální vazodilatace. Porucha vazodilatace je výsledkem CNI-indukovaného snížení oxidu dusnatého, vazodilatátoru. CNI inhibují indukovatelnou syntázu oxidu dusnatého v buňkách hladkého svalstva cév (58).

Zvýšená manipulace s transportem sodíku ledvinami Aktivace sympatického nervového systému. CSA způsobuje excitaci sympatiku a následnou retenci sodíku (59). Existuje souvislost mezi HTN indukovanou CNI a fosfoproteinovým synapsinem nacházejícím se na mikrovezikulech v renálních senzorických nervových zakončeních (60).

S-No-K(Lys)—STE20/SPS1-související prolin/kináza bohatá na alanin—kotransportér chloridu sodného (WNK-SPAK-NCC). CNI indukuje HTN citlivou na sůl prostřednictvím aktivace dráhy WNK-SPAK-NCC podobně jako vzácná genetická forma HTN, nazývaná familiární hyperkalemická hypertenze (FHHt, také nazývaná Gordonův syndrom nebo pseudohypoaldosteronismus typu 2) (61). FHHt je výsledkem mutace se ztrátou funkce WNK kináz, která aktivuje NCC (62) a projevuje se jako hyperkalemická hypertenze s metabolickou acidózou bez aniontové mezery a hyperkalciurií (61). Za normálních okolností kalcineurin, fosfatáza, inhibuje některé kinázy, včetně kináz WNK3, WNK4 a SPAK v distálním stočeném tubulu (DCT), které interagují a fosforylují a aktivují NCC (54, 63). CNI inhibuje kalcineurin a vede k fosforylaci a aktivaci WNK a SPAK kináz a NCC. Proto je zvýšená reabsorpce sodíku a chloridů v DCT a dochází k HTN citlivé na sůl. Nízká frakční exkrece chloridů podporuje zvýšenou aktivitu NCC (64) a snížená hladina aldosteronu v plazmě je v souladu s objemovou expanzí (54). Z mechanického hlediska by thiazidová diuretika měla být účinná pro HTN indukovanou CNI [54,65].

Steroidy

Vzhledem k tomu, že steroidy mohou způsobit HTN, lze zvážit udržovací imunosupresivní léčebné režimy vyhýbání se steroidům nebo jejich vysazení (SAW). Eekt SAW na posttransplantační HTN však přinesl koniktivní data. Curtis a kol. (10) prokázali, že prevalence HTN se snížila u pacientů užívajících ob den steroidní terapii. Systematický přehled a metaanalýza odhalily, že vyhýbání se steroidům nebo jejich vysazení významně snižuje KV výsledky včetně HTN, ale zvyšuje riziko akutní rejekce [66]. Je běžné, že steroidy jsou znovu zavedeny po diagnóze akutní rejekce u příjemců, kteří byli zpočátku léčeni režimem SAW. Randomizovaná kontrolní studie však neprokázala žádný rozdíl ve změně krevního tlaku mezi alternativním dnem a denním prednisonem (67). Protokoly SAW by měly být zváženy u vybraných pacientů, zvláště u těch, kteří by byli vystaveni většímu riziku KV výsledků, ale měli by imunologicky nižší riziko rejekce.

Hypertenzní dárcovská ledvina

Příjem soli může vést k zadržování vody a HTN, zejména u jedinců citlivých na sůl (68). Kromě toho několik studií na zvířatech prokázalo renální roli ve vývoji HTN [69–73]. Transplantace ledvin od idiopatických hypertenzních potkaních dárců geneticky normotenzním příjemcům vedla k posttransplantační HTN v důsledku snížené renální exkrece solí. Na druhé straně transplantace od geneticky normotenzních potkaních dárců na hypertenzní potkany s předtransplantační bilaterální nativní nefrektomií vedla po transplantaci k normotenzi (74).

Studie u příjemců transplantátu ledviny, kteří podstoupili nativní nefrektomii před transplantací ledviny od normotenzních dárců, zjistila, že všichni příjemci byli po transplantaci normotenzní bez nutnosti antihypertenzní léčby (75). Jiná studie u příjemců transplantovaných ledvin z normotenzních rodin zjistila čisté zvýšení antihypertenzní potřeby po transplantaci ledviny, když ledviny pocházely od dárců z hypertenzních rodin, ve srovnání s těmi, kteří dostávali ledviny od dárců z normotenzních rodin. U příjemců s familiární HTN však transplantace ledviny z jakéhokoli typu ledvin neovlivnila prevalenci potransplantační HTN (76). Navíc mezi příjemci transplantované ledviny bez rodinné anamnézy HTN vyžadovali pacienti, kteří dostávali ledviny od dárců s rodinnou anamnézou HTN, 10krát vyšší potřebu antihypertenzní medikace ve srovnání s těmi, kteří dostávali ledviny od dárců bez rodinné anamnézy HTN (77). To vše naznačuje roli ledvin a genetického onemocnění ledvin při rozvoji HTN.

Transplantace stenózy renální arterie (TRAS)

Cévní komplikace jsou jednou z hlavních příčin horších výsledků transplantací. TRAS je dobře známá a častá vaskulární komplikace, která vede k horší funkci renálního aloštěpu a KV komplikacím včetně potransplantační HTN. Je důležité to včas rozpoznat, protože léčba může tyto negativní výsledky zvrátit. Přibližně 1–5 procent potransplantačních HTN je sekundární k TRAS (78, 79). Avšak kvůli rozdílným denicím použitým ve studiích se výskyt TRAS zvýšil z 1 na 23 procent (80). Wong a kol. (81) uvedli, že prevalence TRAS vzrostla z 2,4 na 12,4 procenta po zavedení barevné dopplerovské ultrasonografie (CDU) v roce 1985, pravděpodobně v souvislosti se zlepšenou detekcí pomocí neinvazivního testování. TRAS se může objevit kdykoli po transplantaci ledviny, ale obecně je diagnostikován mezi 3 a 24 měsíci po transplantaci [82–84]. Na rozdíl od stenózy renální arterie (RAS) u pacientů bez transplantace je patogeneze TRAS komplexní a zahrnuje neimunologické a imunologické faktory [81,85]. Mezi neimunologické faktory patří vaskulární poškození v době chirurgické anastomózy mezi dárcovskou renální artérií a recipientní arterií a také přítomnost nativních vaskulárních onemocnění v dárcovských i recipientních arteriích (86). Vzhledem k tomu, že nejčastějším vaskulárním cílem pro anastomózu renální arterie dárce je recipientní kyčelní tepna, nikoli břišní aorta, může být spojení mezi těmito menšími tepnami predisponováno k zúžení a následnému rozvoji fyziologie TRAS (87). Fibromuskulární dysplazie není častou příčinou RAS u pacientů po transplantaci. Imunologické faktory vedoucí k vaskulární endoteliální dysfunkci mohou způsobit TRAS. Byly hlášeny další rizikové faktory související s transplantací včetně infekce cytomegalovirem (CMV) (88). Podobně jako u pacientů bez transplantace může aterosklerotické onemocnění způsobit TRAS, ale patogeneze aterosklerotického TRAS může být odlišná. Výskyt aterosklerotického TRAS je nepravděpodobný v časném potransplantačním období, pokud neexistují již existující aterosklerotická onemocnění dárce a/nebo příjemce (89). Kromě tradičních rizikových faktorů pro aterosklerotické onemocnění mohou být u aterosklerotického TRAS ve hře některé imunologické faktory. Například stenóza diuse může naznačovat imunitně zprostředkované poškození cévního endotelu (90). Navíc podobné histologické nálezy mezi vaskulární rejekcí a stenózou transplantovaných renálních artérií (82, 91), stejně jako asociace mezi postanastomotickým TRAS a de novo dárcovskými specifickými protilátkami třídy II (92), zvyšují možnost imunologického příspěvku k aterosklerotickému TRAS.

Symptomy a příznaky TRAS jsou nespecifické; nicméně běžnými klinickými vodítky, která by měla vést k vyšetření na TRAS, jsou nevysvětlitelné zhoršení funkce renálního aloštěpu nebo nekontrolovaná HTN [79]. Vzhledem k tomu, že hypoperfuze ledvin způsobuje zvýšení reninu, angiotensinu a aldosteronu, může retence solí vést k perifernímu edému, městnavému srdečnímu selhání a popelovitému plicnímu edému. Paradoxní normotenzi nebo hypotenzi lze pozorovat zejména při užívání vysokých dávek diuretik a/nebo inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACEI) nebo blokátorů receptoru angiotenzinu II (ARB) (93). Bruity v místě transplantace ledvinových aloštěpů jsou běžné, ale nespecifické. Bruity mohou souviset s jinými příčinami, jako je arteriovenózní stula (AVF) v ledvině po biopsii [94].

K diagnostice TRAS lze použít několik zobrazovacích studií. CDU je často používaná počáteční zobrazovací studie, protože je neinvazivní, široce dostupná a relativně levná. Kvalita obrazu a interpretace však závisí na technice a zkušenostech ultrasonografa. Špičková systolická rychlost (PSV) hlavní renální arterie a poststenotický intrarenální arteriální odporový index (RI) se používá ke stanovení a klasifikaci závažnosti TRAS [79]. Protože je však diagnostická hodnota CDU závislá na operátorovi, mohou být k ověření diagnózy použity jiné zobrazovací metody. K dalšímu vymezení nebo potvrzení diagnózy by měla být použita počítačová tomografie renální arterie (CT) nebo magnetická rezonanční angiografie (MRA). Je však třeba vzít v úvahu riziko kontrastem indukované nefropatie (CIN) a nefrogenní systémové fibrózy, které může omezit použití těchto zobrazovacích studií. Zlatým standardem diagnostického testu pro TRAS zůstává angiografie renální arterie, je však invazivní a může vést k CIN. Angiografie s oxidem uhličitým (CO2) může zmírnit některá rizika CIN, ale ve většině případů je k získání dostatečně detailních snímků stále zapotřebí malé množství IV kontrastu.

Tři terapeutické možnosti TRAS jsou samotná farmakologická terapie nebo farmakologická terapie vedle angioplastiky renální arterie se stentováním nebo chirurgickou revaskularizací [90].

Pro farmakologickou terapii je patofyziologie TRAS podobná jako u bilaterálního RAS u netransplantované populace. Snížení renální krve v důsledku transplantovaného renálního aloštěpu způsobuje zvýšenou aktivaci RAAS, což má za následek retenci solí a vody a následnou HTN. ACEI nebo ARB plus diuretika jsou pravděpodobným účinným režimem pro kontrolu TK. Tato farmakologická léčba je však limitována poklesem renálních funkcí v důsledku poklesu systémového TK vedoucího ke snížení renální perfuze a intraglomerulárního tlaku pod hranici autoregulace. To zvyšuje eferentní arteriolární rezistenci zprostředkovanou angiotensinem II. Blokováním účinku angiotenzinu II se otupí autoregulace a sníží se GFR (95). V těchto případech může ke zvýšení sérového kreatininu také přispívat objemová deplece z diuretik. Z tohoto důvodu není běžné používat RAAS a/nebo diuretika během časného potransplantačního období. Jakmile je však stanovena základní funkce renálního aloštěpu a neexistují žádné kontraindikace pro RAAS a/nebo diuretika, jako je zvýšení sérového kreatininu, hyperkalemie nebo deplece objemu, může být ke kontrole krevního tlaku použita lékařská terapie (79). Statiny a kyselina acetylsalicylová mohou být také součástí farmakologické terapie, ačkoli neexistuje jasný důkaz pro jejich použití konkrétně u TRAS (79).

Pacienti se zhoršením sérového kreatininu a/nebo nekontrolovanou HTN způsobenou TRAS by měli podstoupit angioplastiku renální arterie se stentováním. Neexistuje žádná randomizovaná kontrolovaná klinická studie (RCT), která by porovnávala účinnost angioplastického stentování vs. chirurgická revaskularizace vs. farmakologická terapie samotná v populaci po transplantaci ledviny. Údaje od pacientů bez transplantace ze 4 RCT (96–99) neprokázaly přínos angioplastiky na kontrolu TK a 4 RCT (97, 99– 101) neprokázaly lepší renální výsledky. Několik observačních studií však ukazuje vysoce úspěšné technické i klinické výsledky (88–100 a 65–94 procent) s různými komplikacemi souvisejícími s výkonem (0–25,5 procenta) u příjemců transplantace ledvin (102–105). Dlouhodobé přežití renálního aloštěpu a přežití pacientů s až 21letým sledováním se neliší mezi pacienty s TRAS podstupujícími perkutánní angioplastiku nebo zavedení stentu a pacienty bez TRAS (105). Jediná studie prokázala, že míra okamžité i dlouhodobé úspěšnosti byla nižší u angioplastiky ve srovnání s chirurgickou revaskularizací; nicméně první z nich byl stále preferovaným postupem, když je TRAS recentní, lineární a distální. Zatímco chirurgická revaskularizace se provádí především u jedinců s kinkingem a proximálním TRAS (106). Existuje několik chirurgických technik, včetně resekce a revize anastomózy, bypassu safény stenotického segmentu, lokalizované endarterektomie a excize/reimplantace renální arterie (90, 107). Obecně je chirurgická revaskularizace vyhrazena pro případy neúspěšné angioplastiky. Dlouhodobá funkce a přežití renálního aloštěpu s průměrnou dobou sledování 9.{29}}.1 rok prokázala účinnost a bezpečnost chirurgické revaskularizace (108).

Pozdní potransplantační období

Kromě výše diskutovaných faktorů přispívajících k HTN v časném potransplantačním období mohou některé faktory přispívat k HTN v pozdním potransplantačním období.

Chronická renální aloštěpová dysfunkce

Příčinný vztah mezi chronickou dysfunkcí renálního aloštěpu a HTN nebyl prokázán, ale navazuje na logické vyšetření patofyziologie. Poškození renálního aloštěpu – akutní i chronické – je spojeno s HTN. Mezi běžné příčiny poškození renálního aloštěpu patří akutní odmítnutí aloštěpu – jak akutní protilátkou zprostředkované – tak akutní buněčné odmítnutí. Chronické poškození renálního aloštěpu je důsledkem přetrvávající rejekce zprostředkované protilátkou, intersticiální fibrózy/tubulární atrofie, trombotické mikroangiopatie a recidivujícího glomerulárního onemocnění v renálním aloštěpu (19). Studie na zvířatech na potkanech ukázala, že samotná HTN vedla k chronické aloštěpové nefropatii (CAN). Tato studie využívala potkany s deoxykortikosteronacetátem a hypertenzí vyvolanou solí a porovnávala je s normotenzními potkany. Hypertenzní potkani měli vyšší proteinurii, růstové faktory buněk hladkého svalstva, destičkový růstový faktor (PDGF), tubulární buněčnou expresi jaderného antigenu proliferujících buněk, ukládání extracelulární matrix a přítomnost hlavního histokompatibilního komplexu třídy I a II (MHC). To naznačuje, že HTN a imunologické faktory ovlivňují expresi růstových faktorů v renálních aloštěpech a mohou být příčinou chronické dysfunkce renálního aloštěpu (109).

Fibroblastový růstový faktor (FGF) 23

Po transplantaci ledviny hladiny FGF23 klesají. Rychlost, s jakou se hladiny FGF23 normalizují po transplantaci, závisí na kratším období dialýzy před transplantací ledviny a době do normalizace funkce renálního aloštěpu včetně minerálního metabolismu (110,111). FGF 23 je známým nezávislým rizikovým faktorem ztráty renálního aloštěpu, kardiovaskulární mortality a mortality ze všech příčin u příjemců transplantátu ledviny (112, 113). Vztah hladin FGF 23 v období před a po transplantaci ledvin k hladině TK nebo rozvoji HTN po transplantaci ledviny není znám. Avšak vzhledem k tomu, že vyšší hladina FGF23 je spojena se zvýšeným SBP a DBP, stejně jako s výskytem HTN u 1 758 nehypertenzních mladých dospělých bez CKD nebo CVD (114), může tato souvislost platit pro populaci po transplantaci. Navzdory tomu jsou nutné další studie.

Obstrukční spánková apnoe

Prevalence obstrukční spánkové apnoe (OSA) u příjemců transplantované ledviny se liší podle závažnosti OSA. Prevalence mírné, středně těžké a těžké OSA u příjemců transplantované ledviny, kteří se účastnili hodnocení poruch spánku u pacientů po transplantaci ledviny (SLEPT), kteří měli průměrnou eGFR 52 19 ml/min/1,73 m2, byla 18, 11, respektive 14 procent. V této studii potřebovali pacienti po transplantaci ledviny s OSA významně vyšší počet antihypertenzních léků a měli tendenci mít vyšší SBP ve srovnání s pacienty bez OSA (115).

Podobně jako u netransplantované populace jsou rizikovými faktory OSA u příjemců transplantované ledviny mužské pohlaví, obezita, užívání hypnotik, přítomnost závažných komorbidit (např. srdeční onemocnění, cerebrovaskulární onemocnění, onemocnění periferních cév, diabetes mellitus) a funkce ledvin (116). Mezi HTN, CKD a OSA existuje vztah a mají společné rizikové faktory a patofyziologii, včetně zvýšené aktivity sympatiku, endoteliální dysfunkce, zvýšených zánětlivých markerů, hyperaldosteronismu a chronického objemového přetížení. Tyto tři stavy jsou navíc spojeny s KV riziky, morbiditou a mortalitou (117). Pokud je některá z těchto tří nemocí nekontrolovaná nebo postupuje, ostatní dvě onemocnění mají tendenci se zhoršovat nebo být obtížněji zvládnutelná. Nezbytnou součástí je proto vhodné řízení OSA

antihypertenzní terapie u příjemců transplantátu ledviny, u kterých se později rozvine renální aloštěpová dysfunkce, zejména s rezistentní HTN. Příjemci transplantované ledviny, kteří mají rizikové faktory pro OSA, by navíc měli podstoupit včasné vyšetření (115, 118) a být vhodně léčeni.

Stručně řečeno, patogeneze potransplantační HTN může být kategorizována podle časového období, během kterého se hypertenze po transplantaci ledviny rozvine. Dalším přístupem k odlišení etiologií potransplantační HTN je rozdělení příčin na imunologické a neimunologické faktory. Imunologické faktory, jak bylo diskutováno, zahrnují především dysfunkci renálního aloštěpu a imunosupresivní léky; zatímco neimunologické faktory zahrnují dárce, příjemce a faktory související s chirurgickým zákrokem (obrázek 3).

VÝSLEDKY HYPERTENZE PO

TRANSPLANTACE LEDVIN

Předtransplantační TK je spojen s renálním aloštěpem a výsledky přežití pacientů po transplantaci ledviny. Velmi nízký předtransplantační SBP (<110 mmhg)="" and="" dbp=""><50 mmhg)="" are="" associated="" with="" a="" decrease="" in="" renal="" allograft="" loss.="" specifically="" during="" dialysis="" lower="" pre-="" and="" post-dialysis="" dbp="" are="" associated="" with="" better="" patient="" survival="" post-transplantation="">

During the post-transplant period, elevated BP is associated with poorer renal allograft and patient outcomes. However, as discussed above, various forms of renal allograft injury are also associated with post-transplant HTN. Several studies have demonstrated an association between post-transplant HTN and renal allograft failure (120–122). Opelz et al. (120) conducted a retrospective study of 29,751 kidney transplant recipients followed for over 7 years. Increased post-transplant SBP and DBP were associated with progressively decreased renal allograft function and death-censored chronic graft failure. Another study from the same cohort database examined the association between changes in BP levels at 1- and 3-years post-transplantation and long-term graft outcomes up to 10 years following transplantation. They found that patients with an SBP >140 mmHg at 1 year who were controlled to an SBP 140 mmHg at 3 years post-transplantation had improved renal allograft outcomes and reduced CV death compared to those with persistent SBP of >140 mmHg jak 1, tak 3 roky po transplantaci (123).

Nejsou k dispozici dostatečné informace o KV a výsledcích mortality související s izolovanou diastolickou HTN u příjemců transplantované ledviny a je zapotřebí více studií ke stanovení vhodných cílů léčby izolované diastolické HTN v této populaci.

Kardiovaskulární výsledky – související s potransplantacíHypertenze

HTN je jedním z nejdůležitějších rizikových faktorů srdečního selhání, zejména srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí (HFpEF) [124]. Příjemci transplantované ledviny s hypertrofií levé komory (LVH) nebo HFpEF mají zvýšenou morbiditu a mortalitu a jsou vystaveni vysokému riziku srdečních příhod. Jak tlakové, tak objemové přetížení přispělo k LVH, která je dále zhoršována věkem, genetickými faktory, vaskulární hemodialýzou, ročníkem dialýzy, diabetem a krevním tlakem (125).

Renální insuficience se účastní patogeneze HFpEF (126) a způsobuje HTN citlivou na sůl (126, 127). Důležité je, že začarovaný kruh kardio-renální dysfunkce může být výsledkem přetížení solí a objemem (126). Kontrola TK, funkce renálního aloštěpu a funkce srdce jsou tedy úzce propojeny. Nekontrolovaná HTN po transplantaci ledvin vede ke strukturálnímu poškození jak renálního aloštěpu, tak srdce, což nakonec vede ke snížení renálních a srdečních funkcí.

MĚŘENÍ KREVNÍHO TLAKU

BP je jedním z nejběžnějších vitálních znaků získaných ve všech klinických podmínkách; často však může být nespolehlivé kvůli kolísání fyziologické odpovědi na vnitřní a vnější podněty a také kvůli nevhodným technikám měření TK. Spolehlivé měření TK by mělo být v klinické praxi povinné a lze jej standardizovat s následujícími pojmy: průměr ze tří neinvazivních měření TK se označuje jako jeden krevní tlak (OBP); zaznamenávání alespoň dvojnásobku denního průměru dvou domácích měření krevního tlaku po dobu minimálně 4 dnů se označuje jako domácí monitorování krevního tlaku (HBPM) a 24-h ambulantní monitorování krevního tlaku (24-h ABPM ), což vyžaduje nošení elektronického zařízení na měření krevního tlaku pro záznam a zprůměrování více naměřených hodnot za 24 hodin (128). Při výběru vhodných metod měření TK je třeba vzít v úvahu účel, klinický kontext a praktičnost. Různé metody měření TK poskytují různé informace, které mohou být užitečné pro třídění patofyziologie potransplantační HTN. Je důležité mít znalosti o různých definicích HTN u každé metody, aby bylo možné vhodně řídit TK po transplantaci ledviny.

24-h ABPM poskytuje průměr denních a nočních hodnot TK. Fyziologické poklesy nočního TK dále rozdělují pacienty na dippery, non-dippery a reverzní dippery. Lee a kol. (129) prokázali významný pokles nočního snížení SBP (1SBP) po transplantaci ledviny.

Kromě toho bylo snížení 1SBP spojeno s nižší funkcí renálního aloštěpu. V této studii se průměrný OBP a 24-h ABPM nezměnily v 1- roce po transplantaci ve srovnání s měřením TK před transplantací ledviny. Zjistili však, že podíl pacientů, kteří užívali antihypertenziva, a počet potřebných antihypertenzních léků se po transplantaci ledviny významně snížil.

24-h ABPM může řešit a pomoci s běžnou chybnou klasifikací HTN diagnostikovanou tradičně pomocí OBP nebo HBPM. Ve srovnání s OBP vedla 24-h ABPM k 61% nesouhlasu v diagnóze (58 procent a 3 procenta kvůli maskované a bílé plášti HTN, v tomto pořadí) (130).

Ačkoli 24-h ABPM může poskytnout užitečné informace k diagnostice vzorců HTN, jako je bílý plášť a maskovaná HTN, OBP a HBPM se v klinické praxi běžně používají. Protože transplantované renální aloštěpy jsou velmi citlivé na hemodynamické změny BP, HBPM se zdá být běžně využívanou metodou sledování BP po transplantaci ledviny. Jedna studie u pacientů, kteří byli 1–10 let po transplantaci ledviny, odhalila vyšší korelaci mezi 24-h ABPM a HBPM než 24-h ABPM a OBP (131).

Ačkoli zvýšení denního i nočního SBP získané z 24-h ABPM bylo spojeno s rizikem poklesu funkce renálního aloštěpu a noční zvýšení SBP vykazovalo silnější souvislost (132). Zvýšený 24-h průměrný SBP byl významně spojen se složeným koncovým parametrem ztráty štěpu, kardiovaskulárních příhod a úmrtí během 5-ročního období sledování u příjemců transplantované ledviny s diabetem, nižším eGFR, proteinurií, mladý věk, a které byly ženy (133). Průměrný (denní a noční) 24-h DBP mezi 65 a 80 mmHg byl spojen s delším dlouhodobým přežitím během 9-letého období sledování po transplantaci ledviny ve srovnání s těmi, kteří měli průměrný DBP<65 or="">80 mmHg (134).

Přestože je HBPM široce dostupná, lépe koreluje s 24-h ABPM a je lepší než OBP při předpovídání tvrdých výsledků, použili jsme HBPM ve spojení s OBP u našich pacientů po transplantaci ledviny, abychom minimalizovali chybnou klasifikaci diagnózy HTN, monitorovali možný bílý plášť nebo maskovaná HTN a upravit antihypertenziva.

ŘÍZENÍ KREVNÍHO TLAKU

Součástí léčby HTN by vždy měly být nefarmakologické intervence, jako je dieta, cvičení a redukce stresu. Vzhledem k tomu, že většina příjemců transplantované ledviny má předtransplantační HTN vyžadující antihypertenzní medikaci (perzistentní HTN) a pouze malý počet pacientů se stane normotenzním bez medikace krevního tlaku (uzdravená HTN), farmakologická intervence zůstává u této populace základním kamenem kontroly TK. Kromě toho by měly být implementovány další intervence specifické pro určité etiologie rezistentní HTN, jako je stentování transplantované renální artérie a léčba OSA. Renální sympatická denervace nativních ledvin buď bilaterální nativní nefrektomií nebo katetrizační ablací je u této populace také možností léčby rezistentní HTN (tabulka 2). V tomto přehledu se zaměřujeme na antihypertenzní medikaci a stručný přehled bilaterální nativní nefrektomie a RDN nativních ledvin.

FARMAKOLOGICKÉ MANAGEMENTY

Užívání antihypertenziv

Nedávná retrospektivní průřezová analýza z jediného transplantačního centra v Polsku uvedla trend běžně užívaných antihypertenziv u jejich příjemců po transplantaci ledviny v průběhu 14 let. Zkoumali data antihypertenzní terapie z prvních ambulantních návštěv příjemců transplantátu z let 2001, 2006, 2011 a 2014 (135). Beta-blokátory byly nejběžnější antihypertenzní medikací používanou v této kohortě následované blokátory kalciových kanálů. Použití ACEI, diuretik a alfa-blokátorů bylo přibližně stejné. Nejméně byla využívána ARB terapie. Průměrný počet požadovaných antihypertenzních léků byl hlášen jako 2.{10}}0,03–2.55 1,25. To je o něco méně než to, co bylo hlášeno u pacientů s CKD, kteří v průměru potřebují 3,5 medikace (136). Nižší počet antihypertenzních léků je pravděpodobně způsoben obnovením funkce ledvin po transplantaci a zlepšenou clearance rozpuštěných látek, včetně vylučování solí a objemu ledvinovým aloštěpem.

KONTROLA KREVNÍHO TLAKU BĚHEM

OBDOBÍ TRANSPLANTACE

Antihypertenzní léky

Většina pacientů s pokročilým CKD a ESRD má HTN. Objemové přetížení je nejčastější příčinou nekontrolovaného TK u pacientů s ESRD (137). V bezprostředním předtransplantačním období, zejména při transplantaci ledvin od zemřelého dárce, kdy jsou operace často prováděny urgentně (138), může být krevní tlak nekontrolovaný, zejména pokud měl pacient v době operace podstoupit dialýzu. Objemově závislá HTN je řešena odstraněním močoviny během dialýzy. Je však běžnou praxí odstranit méně tekutiny u pacientů, kteří se chystají podstoupit transplantaci, a ponechat je s hmotností po dialýze mírně nad jejich stanovenou suchou hmotností ve snaze vyhnout se intra- a pooperační hypotenzi. Navíc, ACEI a ARB jsou obecně drženy po transplantaci. Alfa2 agonista, jako je klonidin, však může vyžadovat pokračování během peritransplantačního období, aby se zabránilo rebound fenoménu HTN.

Poskytovatelé pečující o příjemce transplantované ledviny mají rozdílné názory na výběr antihypertenziv v peri- a potransplantačním období. Jejich rozhodnutí může být řízeno především protokoly nebo běžnými postupy dodržovanými v jejich centrech pro transplantaci ledvin. Specifické informace relevantní pro transplantaci ledvin by měly být vodítkem pro výběr antihypertenzních léků, ale stejně jako v jiných scénářích je racionální individualizovat léčbu TK pro určité příjemce transplantace ledvin.

Diuretika

Diuretika se běžně nepoužívají jako antihypertenzní léky první volby u příjemců transplantované ledviny. Mohou způsobit depleci objemu, poruchy elektrolytů a zhoršení funkce renálního aloštěpu. Jsou však indikovány a u některých pacientů v peritransplantačním období by se jim nemělo vyhýbat.

Smyčková diuretika

Kontrola objemu spíše než kontrola TK je indikací pro kličková diuretika u příjemců transplantátu ledviny, zejména v období bezprostředně a časně po transplantaci. Příjemci transplantátu ledviny obecně dostávají peritransplantační IV uid, aby udrželi krok se zvýšeným výdejem moči z nového funkčního renálního aloštěpu. Objemové přetížení projevující se periferním edémem, plicní kongescí nebo HTN může nastat, když se zajištění funkce aloštěpu zaostává za poskytnutou objemovou resuscitací. V tomto běžném scénáři lze k regulaci objemu i TK použít diuretika.

Existují také důkazy, že kličková diuretika mají vazodilatační účinek a mohou snížit edém, kongesci a požadavky na kyslík. Teoreticky mohou snížit ischemické poškození ledvin a riziko DGF u příjemců transplantovaných ledvin. Navzdory jejich běžnému použití v klinické praxi však neexistují žádné konzistentní údaje, které by podpořily použití kličkových diuretik ke zvýšení produkce moči a prevenci DGF. Navíc neexistují žádné silné důkazy prokazující souvislost mezi kličkovým diuretikem a zlepšením počáteční nebo dlouhodobé funkce štěpu (139). Na druhé straně bylo použití kličkových diuretik spojeno se zvýšeným rizikem UTI během prvních 5 let po transplantaci ledviny (140). Je to proto, že jejich použití vyčerpává medulární gradient NaCl (140), o kterém je známo, že moduluje adaptivní a vrozenou imunitní odpověď (141). Fagocyty ledvinových medulárních myeloidních mononukleárních buněk jsou klasifikovány jako prozánětlivé (M1) a reparativní/profibrotické (M2) buňky. Snížení poměru M1/M2 v důsledku změny renálního medulárního gradientu NaCl pomocí kličkových diuretik zhoršuje přirozenou antibakteriální odpověď hostitele (142–144).

Furosemid je nejčastěji používaným kličkovým diuretikem. Používá se k predikci progrese AKI pomocí tzv. furosemidového zátěžového testu (FST) u pacientů bez transplantace (145 146). Smyčková diuretika mohou také poskytnout prognostickou hodnotu s ohledem na funkci renálního aloštěpu v období bezprostředně po transplantaci. Nedostatečná reakce, výdej moči<350ml within="" 4h,="" to="" a="" single="" iv="" furosemide="" dose="" of="" 1.5="" mg/kg="" given="" 3h="" after="" renal="" allograft="" anastomosis="" predicts="" increased="" risk="" of="" dgf="">

Vzhledem k široké škále rizik a přínosů kličkových diuretik by kliničtí lékaři měli individualizovat jejich použití u příjemců transplantátu. K určení účinnosti a bezpečnosti kličkového diuretika u příjemců transplantátu ledviny jsou nutné další RCT.

Thiazidy

Thiazidová diuretika jsou běžně používaná antihypertenziva v běžné populaci. Jsou však neobvyklé v léčbě příjemců transplantovaných ledvin kvůli jejich metabolickým vedlejším účinkům, které zahrnují hyperglykémii, hyperurikémii, hyperkalcémii a hyponatrémii (147,148).

Thiazidy však mohou teoreticky kontrolovat HTN indukovanou CNI. Protože HTN indukovaná CNI je citlivá na sůl (59, 149) prostřednictvím aktivace dráhy WNK-SPAK-NCC (63 150), thiazidy, které inhibují kotransportér Na-Cl, by měly kontrolovat HTN indukovanou CNI. Randomizovaná non-inferiorita zkřížená studie porovnávající účinky chlorthalidonu a amlodipinu u příjemců transplantátu ledviny užívajících takrolimus prokázala, že chlortalidon nebyl horší než amlodipin v kontrole TK (147). Vzhledem k vazodilatačnímu účinku blokátorů kalciových kanálů běžně užívali u příjemců transplantovaných ledvin antihypertenziva určená k potlačení systémového a renálního vazokonstrikčního účinku CNI prostřednictvím endotelinu I (151–153). Nicméně jejich vedlejší účinky, včetně periferního edému a proteinurie, mohou z thiazidů udělat vhodnou alternativu pro kontrolu TK, zejména u jedinců s periferním edémem (147).

Ačkoli jsou kličková diuretika obecně upřednostňována před thiazidovými diuretiky pro kontrolu objemu, mohou vést k dalšímu renálnímu plýtvání hořčíkem. Thiazidy lze zvažovat u pacientů po transplantaci, kteří již mají jiné důvody pro hypomagnezémii a často s ní bojují. Protože však CNI a kličková diuretika působí na společný mechanismus pro snížení luminální elektropozitivity snižující paracelulární reabsorpci hořčíku, použití kličkového diuretika ve shodě s CNI nemusí způsobit další ztráty hořčíku močí (154). Retrospektivní studie u příjemců srdečního transplantátu užívajících CNI ukázala, že skupina užívající kličková diuretika neměla nižší hladiny hořčíku v séru nebo vyžadovala vyšší suplementaci hořčíku ve srovnání se skupinou, která kličková diuretika nedostávala (154). Thiazidová diuretika naopak zvyšují sérový hořčík při použití s ​​CNI. U netransplantovaných pacientů bez CNI vede akutní použití thiazidových diuretik ke zvýšené reabsorpci hořčíku. Dlouhodobé užívání thiazidových diuretik však může vést k úbytku hořčíku močí, pokud je současně přítomna hypokalemie (154). Příjemci transplantátu na CNI mají běžně hyperkalémii, a proto thiazidová diuretika nemusí zhoršovat hypomagnezémii z CNI, ale naopak zvyšovat hladiny hořčíku. Dříve zmíněná studie prokázala, že příjemci srdečního transplantátu, kteří dostávali thiazidová diuretika, měli vyšší hladiny hořčíku v séru a vyžadovali menší náhradu hořčíku ve srovnání s těmi, kteří neužívali thiazidy (154). Proto lze při objemovém přetížení a současné hypomagnezémii použít thiazidové diuretikum ke zmírnění hypomagnezemického účinku terapie CNI (154).

Thiazidy lze zvážit u příjemců transplantovaných ledvin s HTN citlivou na sůl a hypomagnezémií vyvolanou CNI.

Antagonisté mineralokortikoidních receptorů

Antagonisté mineralokortikoidních receptorů (MCRA) mají KV přínosy (155, 156) a antiproteinurické účinky, ale nejsou běžně používanými antihypertenzivy u příjemců transplantátu ledviny, zvláště u pacientů s poruchou renálních aloštěpů. Hyperkalémie je častým vedlejším účinkem MCRA a může být horší u příjemců transplantované ledviny, kteří mají hyperkalémii vyvolanou CNI.

One pilot study evaluating the antiproteinuric effect of spironolactone 25 mg/day given to 11 kidney transplant recipients whose mean proteinuria was 4.4 1.4 g/day on both ACEI and ARB. Proteinuria was decreased more than 50% with a mean reduction of 85% in nine patients after 6 months on spironolactone. Renal allograft function slightly decreased with GFR, changing from 52 12.7 to 48 14.2 mg/dL, and serum potassium did not significantly increase (4.6 0.4–5 0.62 mEq/L) (157). Another study looked at the safety of eplerenone in kidney transplant recipients with eGFR between 30 and 50 mL/min/ 1.73 m2. After 8 weeks of eplerenone 25 mg/d, nine out of 31 patients had serum potassium of >5 mmol/l, and one patient had serum potassium of >5.5 mmol/l. Mean baseline eGFR was 41 (26–59) ml/min/1.73 m2 after 8 weeks of eplerenone therapy and was not significantly different between patients who did and did not develop hyperkalemia (36.0 [95% CI 26.0–53.0] vs. 44.5 [95% CI 26.0–59.0], p = 0.17). Having a baseline serum potassium >4.35 mmol/l was associated with increased serum potassium of >5 mmol/l po zahájení léčby eplerenonem (158).

CNI mohou způsobit vaskulární vazokonstrikci prostřednictvím aktivace mineralokortikoidního receptoru v hladkém svalstvu, což vede k poškození funkce renálního aloštěpu. MCRA vážou mineralokortikoidní receptory v principu na buňky sběrných kanálků a jsou potenciálně renoprotektivní tím, že otupují renální vaskulární rezistenci navozenou terapií CNI (159).

Spironolakton snižuje objem a hmotu levé komory srdce, ale ke stanovení jeho účinku u příjemců transplantátu ledviny jsou zapotřebí studie (160). Kromě toho chybí důkazy o přínosech KV a úmrtnosti u příjemců transplantované ledviny.

S určitými důkazy o antiproteinurickém účinku a jejich prokázané bezpečnosti u příjemců transplantátu, dokonce i v kombinaci s ACEI nebo ARB, může být MCRA novou možností kontroly TK u jedinců s HTN a proteinurií vyvolanou CNI.

Beta-blokátory

Kardioprotektivní účinky a přínos betablokátorů na přežití z nich činí oblíbenou medikaci v obecné (161) a ESRD populaci (162–165). U příjemců transplantované ledviny nedávná retrospektivní studie z let 2001 až 2014 ukázala, že beta-blokátory jsou nejběžněji používanou antihypertenzní medikací (135). Kromě toho Aftab et al. (166) provedli jednocentrovou retrospektivní studii u 321 příjemců transplantované ledviny během 10 4ročního sledování a zjistili, že ti, kteří užívali betablokátory, měli významnou výhodu v přežití ve srovnání s těmi, kteří je neužívali. Autoři navíc prokázali, že beta-blokátor má aditivní účinek na ACEI nebo ARB s vyšším přežitím u pacientů po transplantaci ledviny na této kombinaci ve srovnání s těmi, kteří dostávali buď samotnou medikaci, nebo žádnou. Možný ochranný mechanismus beta-blokátoru spočívá ve zmírnění sympatického nervového systému, který je stimulován u selhání nativních ledvin (167–169). Kromě toho beta-blokátory snižují prozánětlivé cytokiny, o kterých je známo, že zvyšují riziko aterosklerózy (170).

Ačkoli beta-blokátory poskytují příjemcům transplantovaných ledvin výhodu přežití, mohou způsobit metabolické vedlejší účinky, včetně proteinurie, hyperkalemie a maskování hypoglykemických symptomů. Proto je třeba opatrnosti při používání beta-blokátorů u příjemců transplantovaných ledvin, u kterých existuje riziko rozvoje těchto nežádoucích účinků.

Blokátory vápníkových kanálů

Blokátory kalciových kanálů inhibují vstup vápníku do buněk hladkého svalstva cév, což vede k vaskulární vazodilataci (171). Vzhledem k tomu, že vazokonstrikční účinek CNI vede k potransplantační HTN (172), blokátory kalciových kanálů jsou považovány za vhodný prostředek pro posttransplantační HTN. Teoreticky může jejich vazodilatační účinek působit proti vazokonstrikčnímu účinku CNI a zlepšit kontrolu TK (171,173,174).

Kromě kontroly krevního tlaku blokátory kalciových kanálů také zabraňují posttransplantačnímu akutnímu tubulárnímu poškození (ATI) nebo DGF. Jedna prospektivní studie sledovala použití diltiazemu u pacientů, kteří podstoupili transplantaci ledvin od zemřelého dárce (DDRT). Účastníci byli randomizováni do ledvin, kterým byl podán diltiazem (Euro-collinův roztok (20 mg/l) v době nefrektomie dárce; mezitím příjemci dostali bolusovou injekci diltiazemu (0,28 mg /kg) předoperačně s následnou infuzí 0,0022 mg/min/kg po dobu 2 dnů před přechodem na perorální diltiazem oproti kontrolní skupině, která diltiazem nedostávala, ale jinak dostávala stejný indukční imunosupresivní režim s CsA. nižší výskyt ATI, vyšší GFR s primární funkcí a nižší výskyt rejekce 1 měsíc po transplantaci. Měli však vyšší hladinu CsA ve srovnání s kontrolní skupinou. Celkový požadovaný CsA byl nižší ve skupině s diltiazemem, jak by se dalo očekávat, Nižší posttransplantační ATI ve skupině s diltiazemem byla postulována jako sekundární k nižšímu ischemickému poškození v renálním aloštěpu a snížené nefrotoxicitě CNI (175).Cochranův přehled 13 studií s celkem 724 účastníků také dospělo k závěru, že perioperační blokátor kalciového kanálu významně snížil výskyt potransplantačních ATI a DGF. Nebyl žádný rozdíl ve ztrátě štěpu, mortalitě nebo potřebě hemodialýzy, ale nebyl dostatek důkazů pro vyvození závěrů ohledně nežádoucích účinků léku (176). Proběhla další randomizovaná placebem kontrolovaná studie porovnávající výsledky renálního aloštěpu mezi pacienty, kteří dostávali před transplantací isradipin, a těmi, kteří dostávali placebo. První skupina měla větší funkci renálního aloštěpu ve srovnání s druhou skupinou. Míra DGF a biopsií prokázané akutní rejekce se však v této studii nelišila (177).

Přestože blokátory kalciových kanálů poskytují lepší funkci renálního aloštěpu, několik studií neprokázalo žádný rozdíl, pokud jde o kontrolu TK při použití verapamilu ve srovnání s enalaprilem nebo doxazosinem (178). Žádný rozdíl v GFR, hladině sérového kreatininu, vylučování proteinů nebo TK při srovnání nitrendipinu nebo nifedipinu s placebem (179). Jedna retrospektivní studie navíc prokázala 2,26krát vyšší riziko ischemické choroby srdeční u příjemců transplantované ledviny, kteří dostávali dihydropyridinové blokátory kalciového kanálu (180).

Důkazy o výhodách blokátorů kalciových kanálů se zdají být nekonzistentní; nedávný systematický přehled a metaanalýza 60 studií zahrnujících 3,802 pacientů však ukázaly, že ve srovnání s placebem nebo bez léčby blokátory kalciových kanálů snížily ztrátu štěpu [poměr rizika (RR ) z 0,75, 95procentní interval spolehlivosti (CI) 0,57–0,99] a zvýšená GFR [průměrný rozdíl (MD) 4,5 ml/min, 95procentní CI 2,2–6,7]. Ve srovnání s ACEI mají pacienti léčení blokátory kalciových kanálů tendenci

vyšší GFR; ačkoli existují neprůkazné údaje týkající se ztráty štěpu mezi těmito dvěma skupinami (181). Vzhledem k dostupným informacím zůstávají blokátory kalciových kanálů preferovaným antihypertenzivem u příjemců transplantovaných ledvin, kromě toho, že neexistují žádné specifické indikace pro jiná antihypertenziva nebo kontraindikace k léčbě blokátory kalciových kanálů.

Je třeba vzít v úvahu nežádoucí účinky a lékové interakce mezi blokátory kalciového kanálu a jinými běžně používanými léky. Blokátory kalciových kanálů mohou vést k perifernímu edému a svalové slabosti, zejména pokud jsou používány v kombinaci se steroidy. Hyperplazie dásní je také častější při použití blokátorů kalciových kanálů s CsA (171). Ačkoli dihydropyridinové blokátory kalciových kanálů neinhibují izoenzym cytochromu P450 (CYP) 3A4, jsou metabolizovány izoenzymem CYP3A4 a mohou soutěžit s CNI.

To vede ke zvýšení expozičních hladin jak blokátoru kalciového kanálu, tak CNI. Nedihydropyridinové blokátory kalciových kanálů inhibují izoenzym CYP3A4 a významně zvyšují hladinu CNI.

Inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin

(ACEI) a receptor angiotenzinu II

blokátory (ARB)

Vzhledem k tomu, že proteinurie je zástupným markerem onemocnění ledvin, je snížení proteinurie jednou ze strategií, jak zpomalit progresi CKD. ACEI a ARB jsou antihypertenziva se známými antiproteinurickými účinky. ACEI inhibují enzym konvertující angiotenzin, který přeměňuje renin na angiotenzin. ARB působí na receptory angiotenzinu II a následně inhibují dráhu RAAS.

Systematický přehled a metaanalýza 21 klinických studií, zahrnujících 1 549 pacientů, neodhalila žádný rozdíl ve změně MAP mezi ACEI nebo ARB skupinou a kontrolní skupinou. Hladina draslíku v séru se mezi těmito dvěma skupinami také nelišila. Nicméně skupina s ACEI nebo ARB měla ve srovnání s kontrolní skupinou pokles proteinurie, eGFR a hematokritu. Nebyly k dispozici dostatečné údaje týkající se přínosů terapie ACEI nebo ARB z hlediska přežití pacientů nebo renálního aloštěpu (182). Ve výše uvedeném systematickém přehledu a metaanalýze se eGFR ve skupině s ACEI nelišil od skupiny s placebem, ale byl nižší než ve skupině s blokátorem kalciového kanálu. Srovnání údajů týkajících se ztráty štěpu mezi ACEI a terapií blokátory kalciových kanálů bylo neprůkazné (181).

Aktivace RAAS je spojena s intersticiální fibrózou a tubulární atrofií (IF/TA), jednou z nejčastějších příčin ztráty renálního aloštěpu (183,184). Bylo prokázáno, že ACEI perindopril zabraňuje kortikální intersticiální expanzi, což je marker fibrózy u pacientů s CKD s biopsií prokázanou diabetickou nefropatií (185). Jedna RCT u příjemců po transplantaci ledviny, kteří dostávali 100 mg losartanu denně během 3 měsíců po transplantaci a pokračovali v ní po dobu 5 let ve srovnání s odpovídajícími kontrolami s placebem, neprokázala přínos ARB terapie ve smyslu snížení kombinované intersticiální expanze nebo ESRD z IF/ TA (186).

ACEI a ARB mohou vést k regresi LVH u příjemců transplantátu ledviny (187, 188), ale tytéž studie neprokázaly zlepšení mortality ze všech příčin (189). Nedávný systematický přehled a metaanalýza prokázaly lepší přežití při léčbě ACEI nebo ARB u příjemců transplantátu ledviny, ale pouze ze sdružených kohortových studií, nikoli RCT (190).

Ačkoli ACEI a ARB poskytují antiproteinurické účinky, obecně nejsou léky první volby v období bezprostředně a časně po transplantaci. Je to hlavně proto, že je o nich známo, že snižují GFR. Tento vedlejší účinek je reverzibilní, ale vede k časnému zmatku při odlišení jejich role od jiných příčin dysfunkce renálního aloštěpu a může vést ke zbytečným vyšetřením, včetně invazivního vyšetření, např. transplantační renální biopsie.

I když neexistují žádné spolehlivé důkazy o výhodách CV nebo přežití při použití ACEI, ARB a MCRA, lze tyto antihypertenzní léky zvážit. Mohou být zvažovány u příjemců transplantátu, zejména u pacientů s LVH, městnavým srdečním selháním a proteinurií.

Alfa1-antagonisté

Alfa1-antagonisté se zřídka používají jako iniciální nebo jako jednotlivá antihypertenziva u příjemců transplantovaných ledvin. Ačkoli snižují krevní tlak snížením periferní vazokonstrikce a teoreticky by měly působit proti vazokonstrikčnímu účinku CNI, neexistuje žádný důkaz, že alfa1-antagonisté poskytují lepší antihypertenzní účinek nebo zpomalují progresi dysfunkce renálního aloštěpu ve srovnání s jinými antihypertenzními léky. . Studie s dlouhodobým sledováním u 88 příjemců transplantované ledviny s hypertenzí, kteří byli rozděleni do tří skupin, verapamil, enalapril a doxazosin, prokázala, že doxazosin poskytuje stejně přesné kontroly krevního tlaku ve srovnání s ostatními při zachování vynikající bezpečnosti. Až 38 procent pacientů ve skupině s doxazosinem však potřebovalo další antihypertenzní léky ve srovnání s pouze 8 a 13 procenty ve skupinách s verapamilem a enalaprilem (178). Alfa1-antagonista může mít u příjemců transplantátu roli spíše jako doplňková terapie než jako antihypertenziva první volby.

Alfa2 agonisté

Centrálně působící alfa2 agonisté působí na presynaptické alfa2 adrenoceptory v centrálním nervovém systému a potlačují centrální sympatickou aktivitu (191). Konkrétně aktivace alfa2A receptorů způsobuje sympatie-inhibiční účinek a snižuje TK. Nicméně stimulace alfa2A receptorů v krevních cévách způsobuje periferní vazokonstrikci (192). Na druhé straně, aktivace alfa2B receptoru vede k sympato-excitačnímu účinku (192).

Dva z nejstarších alfa2 agonistů, methyldopa a klonidin, se již dlouho používají ke kontrole TK (193). Klonidin je v současnosti nejčastěji používaným alfa2 agonistou. Při použití v monoterapii je methyldopa spojena s antihypertenzní tolerancí, edémem a nárůstem hmotnosti. Klonidin je také spojen s nárůstem hmotnosti a progresivní rezistencí při pokračujícím užívání. Chronické užívání není spojeno s retencí sodíku a vody nebo expanzí objemu tekutiny v těle (193). Místo toho způsobuje snížení výměnného objemu sodíku a plazmy v těle, což může být další antihypertenzní mechanismus klonidinu (194).

Podobně jako jiné skupiny antihypertenziv má klonidin vliv na renální hemodynamiku a snižuje renální vaskulární rezistenci. Studie u 13 pacientů s esenciální hypertenzí, kteří dostávali dlouhodobě klonidin, ukázala, že klonidin snižuje aktivitu plazmatického reninu, moduluje renální vaskulární rezistenci a následně snižuje MAP (195). V šesti byla provedena studie vlivu klonidinu na renální hemodynamiku

příjemci transplantátu ledviny, kteří zpočátku dostávali furosemid po dobu 2 týdnů před přidáním klonidinu titrovaného na kontrolu BP, zjistili, že GFR a efektivní renální průtok v plazmě měřené clearancemi inulinu a amino-hippurátu sodného se nezměnily (196).

Klonidin je účinný antihypertenzivní lék. Mnoho pacientů s ESRD, kteří jsou na čekací listině na transplantaci ledviny, má nekontrolovanou HTN a kromě jiných antihypertenziv užívají klonidin. Nicméně, jak bylo diskutováno dříve, rebound fenomén HTN je častý po vysazení klonidinu a pacienti, kteří jsou na klonidinu před transplantací ledviny, mají tendenci mít nekontrolovanou HTN v důsledku tohoto rebound fenoménu. U těchto pacientů je klonidin často znovu zahájen a během časného potransplantačního období je snižován. Proto se klonidin po transplantaci ledviny zřídka používá jako samostatné antihypertenzivum.

Souhrnně řečeno, neexistuje žádný lék volby pro kontrolu TK po transplantaci ledviny. Na výběru vhodných antihypertenzních léků se podílí několik faktorů včetně imunologických a neimunologických faktorů a také doba po transplantaci ledviny.

Na rozdíl od populace CKD bez transplantace jsou betablokátory a blokátory kalciových kanálů nejčastěji používanou kombinací u příjemců transplantovaných ledvin. Betablokátory poskytují kardioprotektivní účinek u pacientů po transplantaci ledviny, kteří pravděpodobně mají základní CAD (166). Blokátory kalciových kanálů mají vazodilatační účinek, který působí proti vazokonstrikčnímu účinku CNI (197). Na druhé straně ACEI a ARB nejsou rutinně používanými antihypertenzivy u příjemců transplantovaných ledvin. To platí zejména během časného potransplantačního období, kdy základní funkce renálního aloštěpu není dobře zavedena. Lze je však zvážit, pokud existuje specifická indikace pro jejich použití, jako je proteinurie a posttransplantační erytrocytóza. Zvýšení sérového kreatininu z terapie ACEI nebo ARB, i když je reverzibilní, je hlavním důvodem, proč se jim vyhýbají. Tuto změnu sérového kreatininu může být obtížné odlišit od jiných příčin zhoršení funkce renálního aloštěpu, zejména akutní rejekce renálního aloštěpu, což vede ke zbytečným zpracováním a možná zbytečným biopsiím renálního aloštěpu. Podobně jako ACEI a ARB se diuretika obecně nepoužívají jako první možnost kontroly TK u příjemců transplantovaných ledvin. Může být použit pro kontrolu objemu bezprostředně nebo brzy po transplantaci.

Z charakteristik, klinických výsledků a vedlejších účinků antihypertenziv rutinně používáme dihydropyridinové blokátory kalciových kanálů a/nebo betablokátory jako antihypertenzní medikaci první volby. Protože většina pacientů nedosáhne kontroly TK během bezprostředně nebo časně potransplantačního období, je v našem transplantačním centru běžně používána kombinace blokátorů dihydropyridinového kanálu s betablokátory. Jakmile je funkce renálního aloštěpu ustálená a stabilní, zvažujeme přidání nebo nahrazení ACEI nebo ARB za blokátory dihydropyridinových kanálů a betablokátory, pokud existují vhodné indikace, jako je proteinurie nebo potransplantační polycytémie.

Tabulka 3 shrnuje charakteristiky nejběžněji používaných antihypertenzních léků a důvody pro výběr jednotlivých léků na BP u příjemců transplantace ledvin (154, 175, 176, 198–204).

SMĚRNICE PRO KREVNÍ TLAK PROPŘÍJEMCI TRANSPLANTACE LEDVIN

Cíle BP byly kontroverzním tématem nejen u netransplantované populace, ale také u příjemců transplantované ledviny. Několik odborných společností z různých zemí vytvořilo pokyny pro klinickou praxi s určitými podobnostmi a rozdíly (tabulka 4) (26, 27, 205–212).

Dokud nebudou existovat silné klinické výsledky, pokud jde o CV, pacienty nebo přežití renálního aloštěpu, měly by být cíle BP individualizovány s ohledem na imunologické a neimunologické faktory, které přispívají k HTN u každého příjemce transplantátu ledviny.

JINÝ MANAGEMENT PRO KREVTLAK

Nativní nefrektomie

U pacientů s ESRD s rezistentní HTN, definovanou jako nekontrolovaný TK s alespoň třemi antihypertenzními léky, z nichž jedno je diuretikum, je třeba zvážit sekundární HTN. Kromě renovaskulárních a hormonálních příčin sekundární HTN mohou selhání ledvin přispívat k HTN nebo být příčinou nekontrolované HTN u pacientů s ESRD. U ESRD sekundárního k ADPKD souvisí mechanismus HTN ze selhání ledvin s intrarenálním reninem namísto systémového reninu (213, 214). Při transplantaci ledvin je přítomnost selhání nativních ledvin spojena s posttransplantačně rezistentní HTN. Předpokládá se, že to částečně souvisí s účinkem angiotensinu II (215). U těchto příjemců transplantátu ledviny s rezistentní HTN může být nutné zvážit ACEI a nativní nefrektomii.

Existují důkazy, že příjemci transplantátu ledviny s nativní nefrektomií před nebo po transplantaci mají snížený TK ve srovnání s příjemci bez nativní nefrektomie (tabulka 5) (216–221). Většina těchto studií byla zejména provedena u pacientů s ADPKD jako příčinou ESRD.

Nativní renální sympatická denervace

Kromě dráhy angiotenzinu II je dalším mechanismem, který vede k rezistentní HTN, sympatická hyperaktivita ze selhání nativních ledvin. Renální a systémová hyperaktivita sympatiku přispívá k patofyziologii rezistentní HTN. Byl prokázán účinek RDN na kontrolu TK (222). U příjemců transplantátu ledviny s nativními nefunkčními ledvinami byla zachována aktivace sympatického nervového systému ze signálu nativních ledvin (223).

Chirurgická renální denervace bilaterální

Nativní nefrektomie

Kompletní RDN lze provést oboustrannou nativní nefrektomií. Retrospektivní studie u 32 transplantací ledvin

příjemci podstupující předtransplantační bilaterální nativní nefrektomii odhalili nižší SBP, řadu antihypertenzních léků, index hmoty levé komory a objemový index levé síně, ale vyšší diastolickou dysfunkci levé komory ve srovnání s odpovídajícími (věk, pohlaví, hladiny kreatininu, eGFR, imunosupresivní léčba, a doba renální substituční terapie) kontrolní skupina (221). Tato data podporují účinek RDN jako možnosti léčby HTN v této populaci.

Ačkoli nativní nefrektomie může zlepšit transplantační HTN, předtransplantační i post-nativní nefrektomie může vést k chirurgickým komplikacím, které mohou způsobit zhoršenou funkci renálního aloštěpu. Nativní nefrektomie za účelem kontroly TK u příjemců transplantátu ledviny by proto měla být provedena u vybraných pacientů se závažně nekontrolovanou potransplantační HTN, u kterých by bez léčby došlo ke zhoršení funkce renálního aloštěpu nebo by u nich bylo zvýšené riziko KV komplikací. Pacienti, kteří podstoupí bilaterální nativní nefrektomii z alternativních indikací, jako je recidivující infekce, diskomfort z velkých polycystických ledvin nebo suspektní nativní renální tumory, mohou mít další výhodu ve zlepšení kontroly TK.

Katétrová ablativní renální denervace

Histologicky byla prokázána částečná reinervace lidské transplantované ledviny. Axonální regenerace u lidské transplantované ledviny začala 28 dní až 5 měsíců po transplantaci ledviny a byla dokončena během 8–12 měsíců až 2 let (224, 225). Funkce eferentních renálních nervů, které reinervují transplantované renální tepny, však nemusí být stejná jako funkce nativních renálních nervů (226, 227). Jedna studie renální hemodynamiky, vylučování sodíku a tubulární funkce po infuzi noradrenalinu (2 µg h 1 kg 1) a nižším tělesném negativním tlaku (27 mmHg) u 25 příjemců transplantované ledviny a 10 normálních subjektů dospěla k závěru, že reinervované eferentní renální nervy v lidská transplantovaná ledvina je stále v podstatě funkčně denervována (228). Vzhledem k tomu, že kompletní RDN bilaterální nativní nefrektomií u příjemců transplantátu ledviny je invazivní a nese s sebou riziko další operace, je nativní RDN další možností a měla by být vyhrazena pro vybrané pacienty.

Dva uvádění příjemci transplantátu ledviny s rezistentní HTN měli zlepšenou kontrolu TK po RDN nativních ledvin (229, 230). Prospektivní, jednocentrová RCT iniciovaná zkoušejícím s 6-měsíčním sledováním 18 příjemců transplantátu ledviny s rezistentní HTN porovnávala proveditelnost a účinnost renální sympatické denervace ve srovnání se samotnou léčebnou terapií. První skupina měla signifikantně snížený jednou SBP na 23.3 14,5 mmHg a vyšší podíl pacientů, kteří přešli z non-dipperů na dippery. Noční TK zaznamenaný s 24-h ABPM, ale ne denní TK, byl také nižší o 10.{13}},8 mmHg ve skupině RDN, i když to nebylo statisticky významné. Bezpečnostní koncové body včetně změn ve funkci renálního aloštěpu a renovaskulárních komplikací se mezi těmito dvěma skupinami nelišily (231). Ačkoli nativní RDN je účinná při kontrole TK, jsou nutné větší RCT s předstíranou kontrolou.

ZÁVĚRY

HTN je velmi častým onemocněním u CKD a ESRD a přetrvává i po transplantaci ledviny. Patogeneze potransplantační HTN je komplexní. Měření TK je stále hlavní překážkou přesné diagnostiky a sledování v managementu HTN. I když je 24-h ABPM zlatým standardem, je nepohodlné a není příliš využíváno. Výběr antihypertenzní medikace vyžaduje, aby lékař vzal v úvahu transplantační a imunologické faktory. Léčba OSA a intervence pro rezistentní HTN, jako je stentování transplantované renální artérie, angioplastika, bilaterální nativní nefrektomie a nativní RDN, zůstávají možností pro rezistentní HTN u vybraných příjemců transplantátu ledviny. Pro tuto populaci neexistuje žádný přesvědčivý cíl TK a cíle terapie je třeba individualizovat. Další výzkum s cílem vytvořit silnější soubor důkazů pro patogenezi potransplantační HTN a vést klinické lékaře k vhodné metodě měření TK, použití antihypertenzních léků, chirurgických nebo procedurálních intervencích a stanovit cíle TK pro příjemce transplantace ledvin.

REFERENCE

1. Suthanthiran M, Strom TB. Transplantace ledvin. N Engl J Med. (1994) 331:365-76. doi:10.1056/NEJM199408113310606

2. Lamb KE, Lodhi S, Meier-Kriesche HU. Dlouhodobé přežití renálního aloštěpu ve Spojených státech: kritické přehodnocení. Am J Transplant. (2011) 11:450–

62. doi:10.1111/j.1600-6143.2010.03283.x

3. Molnar-Varga M, Molnar MZ, Seifert L, Kovacs AZ, Kelemen A, Becze A, et al. Kvalita života související se zdravím a klinické výsledky u příjemců transplantované ledviny. Am J Kidney Dis. (2011) 58:444–

52. doi:10.1053/j.ajkd.2011.03.028

4. Briggs JD. Příčiny úmrtí po transplantaci ledvin. Transplantace nefrolového číselníku. (2001) 16:1545-9. doi:10.1093/ndt/16.8.1545

5. Kasiske BL, Anjum S, Shah R, Skogen J, Kandaswamy C, Danielson B, et al. Hypertenze po transplantaci ledviny. Am J Kidney Dis. (2004) 43:1071-81. doi:10.1053/j.ajkd.2004.03.013

6. Tantisattamo E, Molnar MZ, Ho BT, Reddy UG, Dafoe DC, Ichii H. Cyklosporin při kadaverózní transplantaci ledviny: roční sledování multicentrické studie. Lanceta. (1983) 2:986–

9. doi:10.1016/S0140-6736(83)90978-9

7. Kanadská multicentrická transplantační studijní skupina. Randomizovaná klinická studie cyklosporinu při kadaverózní transplantaci ledviny. Analýza ve třech letech. N Engl J Med. (1986) 314:1219–

25. doi:10.1056/NEJM198605083141904

8. Zeier M, Mandelbaum A, Ritz E. Hypertenze u transplantovaného pacienta. Nephron. (1998) 80:257-68. doi:10.1159/000045184

9. Campistol JM, Romero R, Paul J, Gutierrez-Dalmau A. Epidemiologie arteriální hypertenze u pacientů po transplantaci ledvin: změny za poslední desetiletí. Transplantace nefrolového číselníku. (2004) 19 (Suppl. 3):iii62–

6. doi:10.1093/ndt/gfh1018

10. Curtis JJ, Galla JH, Kotchen TA, Lucas B, McRoberts JW, Luke RG. Prevalence hypertenze v populaci po transplantaci ledviny na steroidní terapii obden. Clin Nephrol. (1976) 5:123-7.

11. Lukáš RG. Hypertenze u příjemců transplantace ledvin. Kidney Int. (1987) 31:1024-37. doi:10.1038/ki.1987.102

12. Ponticelli C, Montagnino G, Aroldi A, Angelini C, Braga M, Tarantino A. Hypertenze po transplantaci ledviny. Am J Kidney Dis. (1993) 21:73–

8. doi:10.1016/0272-6386(93)70098-J

13. Vianello A, Mastrosimone S, Calconi G, Gatti PL, Calzavara P, Maresca

MC. Role hypertenze jako škodlivého faktoru pro ledvinové štěpy při léčbě cyklosporinem. Am J Kidney Dis. (1993) 21:79–

83. doi:10.1016/0272-6386(93)70099-K

14. Raine AE. Změní antihypertenzní léčba chronické selhání aloštěpu? Kidney Int Suppl. (1995) 52:S107-11.

15. Sanders CE Jr., Curtis JJ. Role hypertenze při chronické dysfunkci renálního aloštěpu. Kidney Int Suppl. (1995) 52:S43-7.

16. Budde K, Waiser J, Fritsche L, Zitzmann J, Schreiber M, Kunz R a kol. Hypertenze u pacientů po transplantaci ledviny. Transplant Proc. (1997) 29:209-11. doi:10.1016/S0041-1345(96)00066-8

17. Malek-Hosseini SA, Ghahramani N, Behzadi S, Rais-Jalali GA, Ahmad E, Salahi H, et al. Výskyt posttransplantační hypertenze u příjemců renálního aloštěpu. Transplant Proc. (1998) 30:775-6. doi:10.1016/S0041-1345(98)00043-8

18. Kasiske BL, Vazquez MA, Harmon WE, Brown RS, Danovitch GM, Gaston RS a kol. Doporučení pro ambulantní dohled nad příjemci transplantace ledvin. Americká transplantační společnost. J Am Soc Nephrol. (2000) 11(Suppl. 15):S1–86. Převzato z: https://jasn.

asnjournals.org

19. Weir MR, Burgess ED, Cooper JE, Fenves AZ, Goldsmith D, McKay D, et al. Hodnocení a léčba hypertenze u pacientů po transplantaci. J Am Soc Nephrol. (2015) 26:1248–60. doi:10.1681/ASN.2014080834

20. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Bohm M, et al. Pokyny ESH/ESC pro management arteriální hypertenze z roku 2013: Pracovní skupina pro management arteriální hypertenze Evropské společnosti pro hypertenzi (ESH) a Evropské společnosti pro hypertenzi

Kardiologie (ESC). Eur Heart J. (2013) 34:2159–219. doi: 10.1093/eurheartj/ eht151