Asociace hladin interleukinu-6 s morbiditou a mortalitou u pacientů s onemocněním koronavirem 2019 (COVD-19) Ⅱ

VÝSLEDEK

Demografie, klinické charakteristiky a laboratorní nálezy: Do této studie bylo zahrnuto celkem 66 pacientů s diagnózou koronaviru. Střední věk byl 63 let (rozsah 31-92 let). Celkem 31 pacientů byly ženy (47.0 %). Do 9. dubna 2020 bylo propuštěno 56 pacientů, 8 pacientů zemřelo a 2 pacienti pokračovali v hospitalizaci. Délka hospitalizace byla 32 (rozsah 21-43) dnů. Tabulka 1 ukazuje, že běžná komorbidita zahrnovalahypertenze(24 pacientů, 36,4 %),cukrovka(14 pacientů, 21,2 %), akardiovaskulární onemocnění(11 pacientů, 16,7 %). Jednalo se o 3 středně závažné, 46 těžké a 17 kritické případy. Pacienti byli rozděleni do zvýšených a normálních skupin podle normálního rozmezí sérových koncentrací IL-6 (<10 pg/mL). The median serum l-6 concentration in the elevated group was 30.00 pg/mL, while that in the normal group was 1.77 pg/mL. Compared with patients with normal serum IL-6 levels, patients with elevated serum IL-6 levels were older and the proportion of kritických případů byl výrazně vyšší. Interval od začátku do přijetí ve skupině s elevací byl významně kratší než v normální skupině. zatímco mezi těmito 2 skupinami nebyl zjištěn žádný rozdíl v pobytu v nemocnici. Ve skupině s elevací bylo více pacientů s cerebrovaskulárním onemocněním v anamnéze než v normální skupině. Nejnižší pulzsaturace kyslíkem (SpO,) zdokumentovaná během hospitalizace ve zvýšené skupině byla významně nižší než u normální skupiny. V laboratorních nálezech při přijetí byl počet krevních destiček významně snížen, zatímco sérové ​​koncentrace kreatininu, cTnl, prokalcitoninu a C-reaktivního proteinu byly všechny významně zvýšeny u pacientů se zvýšenými hladinami I-6 ve srovnání s koncentracemi u pacientů s normálními hladinami IL-6.

KLIKNUTÍM ZÍSKEJTE VÍCE INFORMACÍ

Korelace mezisérové ​​koncentrace I-6a další proměnné: Jak ukazuje Spearmanova korelace (tabulka 2), sérové ​​koncentrace IL-6 pozitivně korelovaly s věkem, močovinou, kreatininem, cTnNT-proBNP, C-reaktivním proteinem a prokalcitoninem. Pozitivní korelace s 1L-6 byly také nalezeny u počtu bílých krvinek a počtu neutrofilů. navícsérové ​​koncentrace IL-6byly negativně korelovány s nejnižším SpO, dokumentovaným během pobytu v nemocnici, počty lymfocytů a krevních destiček. Komplikace a výsledky u pacientů s různými hladinami sérového I-6: Jak je popsáno v tabulce 3, horší výsledky a vyšší výskyt komplikací byly pozorovány u pacientů se zvýšenými hladinami sérového IL-6v porovnání s pacienty v normální skupině. Komplikace, včetně akutní srdeční poranění, srdeční insuficience a ARDS se vyskytovaly častěji u pacientů se zvýšenými hladinami IL-6 než u pacientů s normálními hladinami. Ve srovnání s normální skupinou byl výskyt kritických případů a úmrtí ve skupině se zvýšeným příjmem významně vyšší a více pacientů ve skupině se zvýšeným příjmem podstoupilo mechanickou ventilaci. Medián doby do smrti byl 3 (1-37) dny po zjištění sérové ​​hladiny IL-6 u mrtvých případů. Prediktivní hodnota koncentrací sérového I-6 pro výsledky: Logistická regresní analýza pro souvislosti mezi hladinami sérového IL-6 a výsledky je uvedena v tabulce 4. Jednorozměrná analýza (model 1) odhalila, že sérum -6 hladiny byly spojeny s kritickým onemocněním a mortalitou. Po úpravě podle věku a pohlaví. komorbidity a hladiny prokalcitoninu (model 4), sérového IL-6 byly stále nezávisle spojeny s kritickým onemocněním. V modelech multivariační logistické regrese (modely 2 až 4) byly po věku, pohlaví, komorbiditách a hladinách prokalcitoninu hierarchicky upraveny a sérovéIL-6 koncentracezůstal nezávislým prediktorem smrtelného výsledku. Naproti tomu u C-reaktivního proteinu, klasického markeru zánětu, který byl rutinně stanovován, nebyla nalezena žádná významná souvislost se závažností nebo výsledkem onemocnění. Prediktivní hodnota sérových koncentrací IL-6 pro fatální výsledek byla dále hodnocena pomocí ROC křivky (obr. 1). Po optimalizaci byl práh sérových koncentrací IL-6 pro předpověď smrti 26.{{10}}9 pg/ml, s citlivostí 87,5 % a specificitou 77,6 % (plocha pod křivka 0,887,95 % CI0.767-1.000.P<0.001)

DISKUSE

Tato studie ilustruje korelace mezi hladinami IL-6 v séru, komplikacemi a výsledky u pacientů sCOVID-19. V této studii uvádíme 3 hlavní zjištění. Za prvé, pacienti se zvýšenými hladinami sérového IL-6 měli vyšší výskyt kritických onemocnění, komplikací včetně srdečního poranění a ARDS, použití mechanické ventilace a fatální následky. Za druhé, koncentrace IL-6 v séru pozitivně korelovala s biomarkery pro poškození srdce a ledvin. Za třetí, zvýšená koncentrace I-6 v séru byla nezávislým prediktorem dat! výsledek u pacientů s COVID-19. V této studii byly zvýšené hladiny IL-6 v séru spojeny se sníženou saturací kyslíkem, zvýšenou závažností onemocnění a častým používáním mechanické ventilace. což naznačuje, že sérová IL-6 může odrážet závažnost zánětu a plicních lézí a mohla by mít prediktivní hodnotu u pacientů s COVID-19. S hladinami sérového IL-6 bylo spojeno několik matoucích faktorů, které mohou ovlivnit závažnost onemocnění a výsledky, jako je věk a bakteriální infekce. V této studii byl pozorován úzký vztah mezi hladinami IL-6 v séru a věkem a podobný vztah byl dříve hlášen u pacientů bez infekčního onemocnění (20), což ukazuje na možný inherentní vztah mezi věkem a zánětem. Kromě toho mohou vzestupné hladiny IL{11}} v séru souviset s bakteriálními infekcemi. Předchozí studie o pneumonii odhalila souvislost mezi bakteriální infekcí a zvýšenými hladinami IL-6 v séru (21). Naše data také ukázala významné pozitivní korelace mezi hladinami I-6 v séru a ukazateli bakteriální infekce, jako je počet neutrofilů a prokalcitonin.

Vyhodnotit nezávislou prediktivní hodnotu IL-6, věku a hladin prokalcitoninu

byly upraveny pomocí vícerozměrné logistické regrese. Výsledky ukázaly, že koncentrace I-6 v séru nezávisle souvisela s kritickým onemocněním a byla nezávislým prediktorem smrtelných následků. Hladiny IL v séru-6 mohou také souviset s komplikacemi spojenými s COVID-19. Naše data prokázala významné pozitivní korelace s ofIL-6 s několika biomarkery funkce ledvin a srdečního poškození, jako je močovina, kreatinin, cTnl a NT-proBNPA popsané v tabulce 3, výskyt několika komplikací, jako je ARDS, akutního srdečního poranění. a srdeční insuficience byly významně vyšší u pacientů se zvýšenými hladinami sérového IL-6 než u pacientů s normálními l-6 koncentracemi. Srdeční poranění u COVID-19 může být způsobeno několika faktory, jako je invaze viru a systémový zánět. Bylo hlášeno, že místa invaze SARS-koronaviru SARS-CoV) odpovídají přítomnosti angiotenzin konvertujícího enzymu 2(ACE2)(22), který je hojně exprimován v plicích a tenkém střevě (23).ACE2 je také exprimován v endotelu a hladkých svalech vaskulatury v srdci(24). RNA SARS.CoV byla detekována v pitvaných lidských srdcích získaných od pacientů infikovaných SARS-CoV a v těchto infikovaných srdcích byla pozorována infiltrace makrofágy (25).

However, there is no histological evidence supporting the direct impairment of the SARS-CoV-2 on cardiomyocytes(26). Systemic infammation under pathophysiological conditions might also cause heart damage. It has been reported that some circulating cytokines, including IL-1,1L-4, 1L-6, 1L-8, and 1L-18which are related to inflammatory cardiac pathologies. are involved in cardiac dysfunction (27). Our results also found correlations between I-6 and cardiac injury or cardiac dysfunction, suggesting a possible role of inflammation in heart injury in COVID-19 patients. The optimal cutoff value of IL-6 for mortality prediction in the present study was 26.09 pg/which was similar to that reported in other studies. For instance,1L-6 >25 pg/mL was reported to be an important risk factor for severe COVID-19 and/or in-hospital mortality (28). Severe complications were more likely to occur in COVlD patients with IL-6 levels >32,1 pg/ml na základě studované populace 140 pacientů s mírným až těžkým onemocněním (29). Kromě toho je IL-6 potenciálním biomarkerem progrese COVID-19(30). Monoklonální protilátky zacílené na IL-6 dráhu byly použity při léčbě COVID-19, které by mohly blokovat zánětlivé bouře. Například. tocilizumab, monoklonální protilátka, která blokuje -6 receptory, vykazuje povzbudivé klinické výsledky v léčbě COVID{10}}(7). Detekce hladin IL v séru-6 po přijetí by měla být u pacientů s COVID{13}} nezbytná, což by mohlo pomoci identifikovat vysoce rizikové pacienty a poskytnout vodítko pro imunomodulační terapie.

Vzhledem k tomu, že retrospektivní studie závažných onemocnění 1-6 nebyla rutinně stanovena u všech pacientů. Pouze malá část pacientů podstoupila měření IL-6 během prvního týdne po přijetí a většina měření nebyla při přijetí provedena. Pro analýzu byly použity hladiny I-6 v séru stanovené během prvního týdne po přijetí. Kromě toho nebyly současně stanoveny další důležité cytokiny podílející se na systémovém zánětu, jako je 1L-10. Závěrem lze říci, že u pacientů s COVID-19 byly zvýšené hladiny IL-6 v séru spojeny s kritickým onemocněním. použití mechanické ventilace a komplikace včetně poranění srdce a ARDS. Sérová koncentrace byla nezávislým prediktorem fatálních následků. Optimální mezní hodnota IL-6 pro predikci mortality byla 26,09 ng/ml. Naše studie naznačuje, že u pacientů s COVID{10}} by měla být nezbytná detekce sérových hladin IL-6 po přijetí.

Poděkování Tato práce byla podpořena Čínskou národní přírodní vědou (čísla grantu 8157045081900455).

Střet zájmů Žádný k oznámení

REFERENCE

Huang C, Wang Y, Li X a kol. Klinické příznaky pacientů1.infikovaných novým koronavirem z roku 2019 v čínském Wu-chanu. Lancet.2020:395:497-506.

Světová zdravotnická organizace (WHO). Týdenní provozní aktualizace o COVID-19-16 0říjnu 2020. Dostupné na.Přístup říjen 20.2020.van den Brand JM, Haagmans BL, van Riel D, et al. Patologie a patogeneze experimentálního těžkého akutního respiračního syndromu a chřipky na zvířecích modelech. J CompPathol. 2014:151:83-112.Peiris JS, Chu CM, Cheng VC a kol. Klinická progrese a virová zátěž v komunitním ohnisku pneumonie SARS související s koronavirem: prospektivní studie. Lanceta. 2003;361:1767-72.

Wong CK, Lam CW, Wu AK a kol. Plazmatické zánětlivé cytokiny a chemokiny u těžkého akutního respiračního syndromu Clin Exp Immunol.2004:136:95-103.Jiang Y, Xu J, Zhou C, et al. Charakterizace cytokinových/chemokinových profilů těžkého akutního respiračního syndromu. Am J Respir Crit Care Med.2005:171:850-7.

7. Fu B, Xu X, Wei H. Proč by tocilizumab mohl být účinnou léčbou těžkého onemocnění COVID-19? JTransl Med.2020:18: 164.Tsushima K, King LS, Aggarwal NR, et al. Přehled akutního poškození plic. Intern Med.2009:48:621-30.Netea MG, Balkwill F, Chonchol M a kol. Vodící mapa pro zánět.Nat Immunol.2017:18:826-31.Ridker PM. Od c-reaktivního proteinu k interleukinu-6 k interleukinu-1: přechod proti proudu k identifikaci nových cílů ateroprotekce. Circ Res. 2016:118:145-56.van der Poll T, Keogh CV, Guirao X a kol. Myši s deficitem genu interleukin{17}} vykazují zhoršenou obranu proti pneumokokové pneumonii. Chronický zánět a cytokiny v nádorovém mikroprostředí. JImmunol Res.2014:2014:149185.Ridker PM,Everett BM, Thuren T,et al. Protizánětlivá léčba kanakinumabem pro aterosklerotické onemocnění. N Engl .Med. 2017:377:1119-3 1.