Abstraktní: Cirkulující osteoprotegerin (OPG) je biomarker kardiovaskulárních komplikací, které úzce souvisí s chronickým onemocněním ledvin (CKD). Ke zkoumání souvislosti mezi hladinou cirkulujícího OPG a dlouhodobou variabilitou krevního tlaku mezi návštěvou a návštěvou (BPV) u pacientů s CKD před dialýzou bylo celkem 1855 subjektů s CKD od stadia 1 do stadia před dialýzou 5 z prospektivních kohorty byly analyzovány. BPV při dlouhodobé návštěvě byl stanoven průměrnou reálnou variabilitou (ARV), směrodatnou odchylkou (SD) a variačním koeficientem (CoV) systolického a diastolického krevního tlaku (SBP a DBP). ARV SBP (upravený koeficient 0.143, 95procentní interval spolehlivosti 0.021 až 0,264) významně souvisel s hladinou OPG v séru. Ačkoli SD a CoV SBP nebyly významně spojeny s hladinou OPG v séru v multivariačních lineárních regresních analýzách, omezený kubický spline vizualizoval lineární korelaci hladiny OPG v séru se všemi ARV, SD a CoV. Souvislost mezi hladinou OPG v séru a variabilitou DBP nebyla významná. Analýzy podskupin odhalily, že asociace sérového OPG s BPV je výraznější u subjektů s Charlsonovým komorbiditním indexem menším než nebo rovným 3 au subjektů bez anamnézy diabetes mellitus. Závěrem lze říci, že hladina cirkulujícího OPG je potenciálně spojena s dlouhodobým BPV typu visit-to-vist u pacientů s CKD před dialýzou.

Podle relevantních studií je cistanche tradiční čínská bylina, která se po staletí používá k léčbě různých nemocí. Bylo vědecky prokázáno, že má protizánětlivé, proti stárnutí a antioxidační vlastnosti. Studie prokázaly, že cistanche je prospěšná pro pacienty trpící onemocněním ledvin. O aktivních složkách cistanche je známo, že snižují zánět, zlepšují funkci ledvin a obnovují poškozené ledvinové buňky. Začlenění cistanche do plánu léčby onemocnění ledvin tak může pacientům nabídnout velké výhody při zvládání jejich stavu. Cistanche pomáhá snižovat proteinurii, snižuje hladinu BUN a kreatininu a snižuje riziko dalšího poškození ledvin. Kromě toho cistanche také pomáhá snižovat hladinu cholesterolu a triglyceridů, což může být nebezpečné pro pacienty trpící onemocněním ledvin.

Klikněte na doplněk Cistanche Tubulosa

【Další informace: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:{0}}】

1. Úvod

Variabilita krevního tlaku (BPV) je novým zástupcem kardiovaskulárních (CV) výsledků, protože předpovídá riziko KV příhod a mortalitu ze všech příčin v obecné populaci [1–3], nezávisle na průměrném krevním tlaku (BP). U pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) je dlouhodobá návštěva BPV spojena také s nepříznivými KV výsledky [4]. Kromě toho zvyšuje BPV typu visit-to-visit riziko výskytu CKD u hypertoniků [5] a urychluje pokles renálních funkcí u pacientů s CKD [6–8]. Za předpokladu, že KV příhody jsou hlavní příčinou úmrtí u pacientů se sníženou funkcí ledvin [9], predikce dlouhodobého BPV nabývá na významu v managementu pacientů s CKD.

Osteoprotegerin (OPG) je návnadový receptor aktivátoru receptoru ligandu nukleárního faktoru kappa-B (RANKL) [10], který patří do superrodiny receptoru solubilního tumor nekrotizujícího faktoru [11]. OPG inhibuje RANKL-zprostředkovanou diferenciaci osteoklastů i aktivaci a přežití zralých osteoklastů [11], přičemž hraje klíčovou roli v regulaci kostního obratu. Hladiny cirkulujícího OPG se zvyšují se zahájením aterogenní diety, zatímco exogenní injekce OPG inhibuje vaskulární kalcifikaci [12–14], což ukazuje, že cirkulující OPG je biomarkerem, nikoli však mediátorem aterosklerózy, která rovněž úzce souvisí s CKD. Předchozí studie prokázaly, že vysoká hladina OPG v séru je spojena s přítomností [15] a závažností [16] kalcifikace koronárních tepen u pacientů s CKD. V tomto ohledu byla zvýšená hladina cirkulujícího OPG navržena jako prediktor kardiovaskulární [17,18] a celkové [19,20] mortality u pacientů s CKD. Hladina OPG v séru je pozitivně spojena s onemocněním periferních arterií, arteriální tuhostí a arteriální kalcifikací u pacientů s terminálním onemocněním ledvin [21–24]. Transplantace ledvin navíc snižuje hladinu cirkulujícího OPG [25] a časně potransplantační hladina cirkulujícího OPG v séru predikuje dlouhodobé přežití pacientů až 8 let [26], což společně naznačuje prognostický dopad hladiny cirkulujícího OPG u pacientů s renální insuficience. Přesto nebyla dosud potvrzena souvislost mezi hladinami cirkulujícího OPG a BPV, zejména u pacientů s CKD.

Zde jsme zkoumali souvislost mezi hladinami cirkulujícího OPG a dlouhodobým BPV typu visit-to-vist u pacientů s CKD před dialýzou. S využitím různých indexů BPV jsme intenzivně zkoumali lineární korelaci mezi hladinou OPG v séru a BPV. Provedli jsme také analýzy podskupin, abychom se zabývali tím, zda byla asociace hladiny OPG v séru s BPV modifikována klinickými souvislostmi.

2. Materiály a metody

2.1. Studovat design

Korejská kohortová studie pro výsledky u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (KNOW-CKD) je celostátní prospektivní kohortová studie zahrnující 9 všeobecných nemocnic terciární péče v Koreji [27]. Do studie byli zařazeni korejští pacienti s CKD od stadia 1 do stadia před dialýzou 5, kteří dobrovolně poskytli informovaný souhlas. Studie byla provedena podle zásad Helsinské deklarace a protokol studie byl schválen institucionálními kontrolními radami zúčastněných center. Dlouhodobě bylo sledováno celkem 2238 subjektů. (Obrázek 1). Po vyloučení těch, kterým chybělo základní měření TK, těch, kteří měli několik měření TK během období sledování méně než třikrát, a těch, kterým chybělo základní měření hladiny OPG v séru, bylo nakonec do analýz zahrnuto celkem 1855 subjektů. Střední doba sledování byla 6,124 let.

2.2. Sběr dat od účastníků

Od všech způsobilých účastníků byly shromážděny demografické informace, včetně věku, pohlaví, komorbidních stavů a ​​anamnézy léků (inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu/blokátory receptoru angiotenzinu II (ACEi/ARB), diuretika, celkový počet antihypertenziv, statiny). Vyškolení pracovníci měřili výšku a váhu účastníků studie. Index tělesné hmotnosti (BMI) byl vypočten jako hmotnost dělená druhou mocninou výšky. Po celonočním hladovění byly odebírány venózní vzorky za účelem stanovení hemoglobinu, albuminu, celkového cholesterolu, cholesterolu v lipoproteinech s nízkou hustotou (LDL-C), cholesterolu v lipoproteinech s vysokou hustotou (HDL-C), triglyceridů (TG), glukózy nalačno, cholesterolu s vysokou citlivostí C -reaktivní protein (hs-CRP), 25-hydroxyvitamin D (25(OH) vitamin D) a kreatinin na výchozí úrovni. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) byla vypočtena pomocí rovnice CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) [28]. Poměr albuminu ke kreatininu v moči byl měřen v náhodných, nejlépe druhotně vyprázdněných, bodových vzorcích moči. Bylo také stanoveno 24hodinové vylučování bílkovin močí.

2.3. Měření koncentrace OPG v séru

Hladina OPG v séru byla měřena pomocí soupravy pro imunoanalýzu s enzymem vázaným na imunosorbent (BioVendor R&D, Brno, Česká republika) v centrální laboratoři (Lab Genomics, Seongnam, Korea) [29]. Koeficienty variací v rámci testu byly<4.9% and inter-assay coefficients of variations were <9.0%. Mean values of the duplicated assay were used for reporting results.

2.4. Stanovení BPV dlouhodobé návštěvy

TK byl měřen elektronickým sfygmomanometrem po 5 minutovém odpočinku vsedě, v 0, 6 a 12 měsících a poté každoročně po dobu až 8 let. Dlouhodobá BPV návštěva byla stanovena průměrnou reálnou variabilitou (ARV), standardní odchylkou (SD) a variačním koeficientem (CoV) systolického a diastolického TK (SBP a DBP) napříč návštěvami. Medián počtu měření TK u účastníků studie byl 7krát.

2.5. Výsledky studie

Byly analyzovány změny ARV (v mmHg), SD (v mmHg) a CoV SBP a DBP podle hladiny OPG v séru (v pmol/l). ARV SBP byla použita v primární analýze, protože její korelace s hladinou OPG v séru byla nejsilnější (Pearson r {{0}}.195, p < 0,001), zatímco ostatní byly použity v sekundárních analýzách.

2.6. Statistická analýza

Spojité proměnné byly vyjádřeny jako průměr ± standardní odchylka nebo medián [interkvartilní rozmezí]. Kategorické proměnné byly vyjádřeny jako počet účastníků a procento. Pro deskriptivní analýzy byl použit Studentův t-test nebo jednosměrná analýza rozptylu a χ2 test pro spojité a kategorické variace, v tomto pořadí. Subjekty s chybějícími údaji byly z dalších analýz vyloučeny. K definování asociace mezi hladinou OPG v séru a BPV byly použity multivariační lineární regresní analýzy. Modely byly upraveny na věk, pohlaví, Charlsonův index komorbidity, kuřáckou anamnézu, BMI, SBP, DBP, medikaci (ACEi/ARB, užívání diuretik, počet antihypertenziv, statiny), hemoglobin, albumin, HDL-C, glukózu nalačno, 25(OH) vitamin D, hladiny hs-CRP, eGFR a protein v moči za 24 hodin. Výsledky vícerozměrných lineárních regresních modelů byly prezentovány jako koeficient beta a 95 procent CI. Omezené kubické splajny byly použity k vizualizaci asociace mezi hladinou OPG v séru jako kontinuální proměnnou a upravenými beta koeficienty pro BPV indexy. Dvoustranné hodnoty p<0.05 were considered statistically significant. Statistical analysis was performed using SPSS for Windows version 22.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA) and R (version 4.1.1; R Project for Statistical Computing, Vienna, Austria).

3. Výsledky

3.1. Základní charakteristiky

Aby bylo možné řešit základní charakteristiky, byli účastníci studie rozděleni do kvartilu podle hladiny OPG v séru (tabulka 1). Průměrný věk byl nejnižší a nejvyšší v 1. (Q1) a 4. (Q4) kvartilu. Naopak četnost mužského sexu byla nejvyšší v 1. čtvrtletí. Většina subjektů v 1. čtvrtletí (94,8 procenta) patřila do Charlsonova komoditního indexu menšího nebo rovného 3, zatímco frekvence subjektů s Charlsonovým komoditním indexem větším nebo rovným 4 byla ve 4. čtvrtletí relativně vyšší. Frekvence subjektů s předchozí anamnézou DM a ischemické choroby srdeční byla významně vyšší ve 4. čtvrtletí, zatímco mezi kvartilními skupinami nebyl signifikantní rozdíl ve frekvenci anamnézy arytmie a trvalého kouření. Podíl subjektů s DM se zvyšoval se zvyšující se hladinou OPG v séru, zatímco podíl subjektů s glomerulonefritidou nebo polycystickým onemocněním ledvin se snižoval se zvyšujícím se sérovým OPG. Ačkoli se frekvence užívání ACEi/ARB mezi skupinami významně nelišila, ve 4. čtvrtletí bylo častěji pozorováno užívání diuretik, užívání ne méně než tří antihypertenziv a medikace statiny. Ani BMI se mezi skupinami významně nelišilo. SBP se postupně zvyšuje od 1. do 4. čtvrtletí, zatímco DBP, i přes významný rozdíl mezi skupinami, nevykazoval žádnou jasnou korelaci s hladinou OPG v séru. Hladiny hemoglobinu a albuminu byly nejvyšší a nejnižší v 1. a 4. čtvrtletí. Hladiny celkového cholesterolu, LDL-C a TG byly nejvyšší ve 4. čtvrtletí, zatímco hladina HDL-C byla nejnižší ve 4. čtvrtletí. Hladiny glukózy nalačno a hs-CRP byly nejvyšší ve 4. čtvrtletí, zatímco hladina 25(OH) vitaminu D byla nejnižší ve 4. čtvrtletí. Jak proteinurie v moči za 24 hodin, tak poměr albuminu ke kreatininu ve spotové moči byly nejvyšší ve 4. čtvrtletí. eGFR byl také významně nižší ve 4. čtvrtletí. V souladu s tím byli ve 4. čtvrtletí častěji pozorováni jedinci s pokročilejšími stádii CKD. Celkově vzato byla vysoká hladina OPG v séru spojena se škodlivými klinickými rysy u pacientů s CKD.

3.2. Asociace hladiny OPG v séru s BPV u pacientů s CKD

Pro srovnání variability SBP mezi kvartilní skupinou podle hladin OPG v séru byla provedena jednosměrná analýza rozptylu (obrázek 2). Všechny ARV, SD a CoV SBP se významně zvýšily se zvýšením sérového OPG. ARV a CoV DBP byly také nejvyšší ve 4. čtvrtletí (obrázek S1). Pro stanovení nezávislé asociace mezi hladinou OPG v séru a systolickým BPV byly analyzovány multivariační lineární regresní modely (tabulka 2). V analýzách všech subjektů ARV SBP (upravený koeficient 0.143, 95procentní interval spolehlivosti (CI) 0.{{10}}21 až {{21} }.264, p=0.021) významně souvisí s hladinou OPG v séru. Souvislost mezi hladinou OPG v séru a variabilitou DBP nebyla významná (tabulka S1), bez ohledu na indexy BPV. Pro vizualizaci asociace mezi hladinou OPG v séru a variabilitou SBP byly zkonstruovány omezené kubické splajny, které odhalily přísnou, lineární korelaci mezi hladinou OPG v séru a ARV SBP (obrázek 3). Ačkoli SD (Upravený koeficient 0.074, 95 procent CI -0,018 až 0,165, p=0,113) nebo CoV SBP (Upravený koeficient 0.{101} {26}}, 95 procent CI 0.{29}} až 0.{31}}, p=0.203) nebylo významně spojeno s hladinou OPG v séru v modelu multivariační lineární regrese (tabulka 2 ), omezené kubické splajny vykazovaly lineární korelace (obrázek S2).

3.3. Analýza citlivosti

Abychom doložili naše zjištění, provedli jsme analýzy citlivosti vyloučením subjektů s CKD stadia 1 (n=312), kteří jsou považováni za blízké normální funkci ledvin (tabulka 3). Multivariační lineární regresní analýzy odhalily, že hladina OPG v séru byla pevně a významně spojena s ARV SBP (upravený koeficient 0.143, 95% CI 0.008 až 0.277, p {{10}}.038). Kromě toho, abychom vyloučili osoby s možným rizikem zvýšeného BPV kvůli méně častému měření TK, zahrnuli jsme pouze subjekty s měřením TK ne méně než 5krát (n=1502) a analyzovali jsme souvislost mezi hladinou OPG v séru a BPV. Navzdory sníženému počtu analyzovaných subjektů byla hladina OPG v séru silně a významně spojena s SD (upravený koeficient 0.149, 95% CI 0.034 až {{37} }.264, p=0.011) a CoV (upravený koeficient 0.001, 95 procent CI 0 .000 až 0.002, p=0,025), ale ne s ARV (upravený koeficient 0,096, 95 procent CI -0,022 až 0,264, p=0,096), SBP (tabulka S2). Mezi subjekty s měřením BP ne méně než 5krát nebyla hladina OPG v séru významně spojena s žádnou z ARV (upravený koeficient 0,071, 95procentní CI -0,036 až 0,178, p=0,196) , SD (upravený koeficient 0,072, 95 procent CI -0,010 až 0,155, p=0,086) a CoV (upravený koeficient 0,001, 95 procent CI 0.000 až 0,002, p=0,055) DBP (tabulka S3). Celkově analýzy citlivosti potvrdily, že hladina OPG v séru významně souvisí s BPV u pacientů s předdialyzačním CKD.

3.4. Analýza podskupin

Abychom zjistili, zda je asociace hladiny OPG v séru s BPV modifikována klinickým kontextem, provedli jsme analýzy podskupin. Podskupiny byly stratifikovány podle věku (<60 or ≥60 years), gender (male or female), Charlson comorbidity index (≤3 or ≥4), BMI (<23 or ≥23 kg/m2 ), history of DM (without or with), eGFR (≥45 or <45 mL/min/1.73m2 ), 24 h  urine protein (<200 or ≥200 mg/g). Although the association between serum OPG level and ARV of SBP was not significantly modified in any subgroups (Table 4), the association of serum OPG level with SD (Table 5) and CoV of SBP (Table S4) was significantly modified by Charlson comorbidity index and history of DM, suggesting that the association of serum OPG with BPV is more prominent in the subjects with Charlson comorbidity index ≤3 and in the subjects without a history of DM. The association between serum OPG level and ARV, SD, or CoV of DBP was not significantly modified in any subgroups (Tables S5–S7).

4. Diskuze

V této studii jsme našli významnou souvislost mezi hladinami cirkulujícího OPG a dlouhodobou návštěvou BPV u pacientů s předdialyzačním CKD. Souvislost mezi hladinou cirkulujícího OPG a BPV byla zvláště výrazná u subjektů s Charlsonovým komorbiditním indexem menším nebo rovným 3 au subjektů bez anamnézy DM.

Již dříve bylo popsáno zvýšení sérových hladin OPG u subjektů se sníženou eGFR [30]. Navzdory debatě o úloze cirkulujícího OPG při aterosklerotickém onemocnění [31] experimentální studie uvádí, že exogenní léčba OPG vede k dysfunkci endoteliálních a vaskulárních hladkých buněk tím, že podporuje produkci reaktivních forem kyslíku, což může být základem vaskulárních škodlivých účinků u stavů, jako je např. jako hypertenze [32] fenotyp OPG-knockout myší nakonec indikuje cirkulující OPG jako biomarker, spíše než mediátor aterosklerózy, protože OPG-deficientní myši vyvinou časný nástup arteriální kalcifikace [33]. V této souvislosti byla navržena asociace vysokých sérových hladin OPG s kalcifikací koronárních tepen [15,16] a kardiovaskulární [17,18] a celkovou mortalitou [19,20] u pacientů s CKD. Souvislost mezi hladinou OPG v séru a dlouhodobou návštěvou BPV prezentovaná v této studii zdůrazňuje novou roli cirkulujícího OPG jako biomarkeru, který předpovídá zástupné KV příhody. Dále by mělo být objasněno, zda tato asociace platí také v běžné populaci nebo u pacientů s terminálním onemocněním ledvin.

Nebyli jsme schopni předložit přesný mechanismus asociace mezi hladinami cirkulujícího OPG a BPV, i když možným vysvětlením je účinek, který je zprostředkován arteriální tuhostí. Přibývající důkazy naznačují, že hladina OPG v séru je spojena s vaskulární kalcifikací a arteriální tuhostí, stejně jako s kalcifikací koronárních arterií [10,34,35]. Protože arteriální tuhost významně koreluje se zvýšením BPV [36], spekuluje se, že arteriální tuhost může zprostředkovat souvislost mezi hladinami cirkulujícího OPG a BPV.

Metody hodnocení BPV mezi návštěvami jsou variabilní. SD je relativně jednodušší a pravděpodobně praktičtější, ale má tendenci korelovat s průměrem měření krevního tlaku. CoV, který se vypočítá vydělením střední hodnoty SD, byl proto také použit ke stanovení BPV mezi návštěvou a návštěvou [37]. ARV, která je definována jako průměr absolutních rozdílů po sobě jdoucích měření, je spolehlivější a citlivější reprezentace variability časových řad i přes relativně nízkou vzorkovací frekvenci než SD [38], což je důvod, proč byla ARV použita jako primární analýzy v aktuální studii. Dalším indexem BPV je variace nezávislá na průměru (VIM), která se vypočítává na základě nelineární regrese [39]. Ačkoli VIM je považován za lepší index variability TK než ostatní indexy, protože VIM není spojen s průměrným krevním tlakem. VIM však nebyl v této studii hodnocen, protože existuje významný rozdíl mezi VIM a ostatními indexy BPV (SD, CoV a ARV) a protože je z klinického hlediska méně praktický [37].

Tato studie má několik omezení. Za prvé jsme neanalyzovali, zda je příčinný vztah mezi vysokým cirkulujícím OPG a dříve známými nepříznivými KV výsledky zprostředkován vysokým BPV. Za druhé, navzdory jasnému spojení vysokého cirkulujícího OPG s BPV by se měl přesný mechanismus dále zabývat. Za třetí, ačkoli výsledky naznačují nezávislou souvislost mezi hladinou OPG v séru a BPV, nelze stále vyloučit, že jiné faktory než BPV mohou mít určité účinky na hladiny OPG v séru, protože základní charakteristiky se výrazně lišily hladinami OPG v séru. Za čtvrté, vzhledem k tomu, že tato kohortová studie zahrnovala pouze etnické Korejce, je vyžadována opatrnost, aby bylo možné extrapolovat data v této studii na další populace.

5. Závěry

Závěrem uvádíme potenciální souvislost mezi hladinami cirkulujícího OPG a dlouhodobým BPV typu visit-to-vist u pacientů s CKD před dialýzou. Souvislost mezi hladinou cirkulujícího OPG a BPV je zvláště výrazná u subjektů s Charlsonovým indexem komorbidity menším nebo rovným 3 au subjektů bez anamnézy DM.

Doplňkové materiály:Následující jsou k dispozici online na https://www.mdpi.com/article/ 10.3390/jcm11010178/s1, Obrázek S1: Omezený kubický spline sérového OPG na SD a CoV SBP, Tabulka S1: Multivariační lineární regresní analýzy sérového OPG hladina (na pmol/l) pro DBPV, Tabulka S2: Vícerozměrné lineární regresní analýzy hladiny OPG v séru (na pmol/l) pro SBPV u subjektů s měřením TK ne méně než 5krát během období sledování, Tabulka S3: Vícerozměrné lineární regresní analýzy hladiny OPG v séru (na pmol/l) pro DBPV u subjektů s měřením TK ne méně než 5krát během období sledování, Tabulka S4: Vícerozměrné lineární regresní analýzy hladiny OPG v séru (na pmol/l) pro ARV of SBP v různých podskupinách, Tabulka S5: Vícerozměrné lineární regresní analýzy hladiny OPG v séru (na pmol/l) pro CoV SBP v různých podskupinách, Tabulka S6: Vícerozměrné lineární regresní analýzy hladiny OPG v séru (na pmol/l) pro ARV of DBP v různých podskupinách.

Příspěvky autora:Konceptualizace, SHS; metodika, SHS, TRO a HSC; validace, CSK; formální analýza, SHS; zdroje, K.-HO, JL, YKO, JYJ a KHC; psaní – příprava původního návrhu, SHS; psaní—recenze a editace, SHS; vizualizace, SHS; dohled, EHB a SWK; administrace projektů, SKM a SWK; získávání finančních prostředků, K.-HO, HSC a SWK Všichni autoři si přečetli publikovanou verzi rukopisu a souhlasí s ní.

Financování:Tato práce byla podpořena výzkumným programem financovaným Korejskými centry pro kontrolu a prevenci nemocí (čísla grantů 2011E3300300, 2012E3301100, 2013E3301600, 2013E3301601, 2013E3301602,303E203020303016 01, 2016E3300202 a 2019E320100) a korejskou národní výzkumnou nadací ( NRF) financované korejskou vládou (MSIT) (NRF-2019R1A2C2086276).

Prohlášení institucionální revizní komise:Protokol studie byl schválen Institutional Review Board v každém zúčastněném klinickém centru (Soul National University Hospital (1104-089-359), Soul National University Bundang Hospital (B-1106/129–008), Yonsei University Severance Hospital (4-2011-0163), Kangbuk Sam-sung Medical Center (2011-01-076), Soul St. Mary's Hospital (KC11OIMI0441), Gil Hospital (GIRBA2553), Eulji General Hospital (201105-01), Chonnam National Univerzitní nemocnice (CNUH-2011-092) a nemocnice Busan Paik (11-091)).

Prohlášení o informovaném souhlasu:Informovaný souhlas byl získán od všech subjektů zapojených do studie.

Prohlášení o dostupnosti dat:Nezpracovaná data podporující závěry tohoto článku budou zpřístupněna autory bez nepřiměřených výhrad.

Poděkování:KNOW-CKD: Klinická centra studijní skupiny. Soulská národní univerzita, Curie Ahn, Kook-Hwan Oh, Dong Wan Chae, Ho Jun Chin, Hayne Cho Park, Seungmi Lee, Hyun Hwa Jang a Hyun Jin Cho. Univerzita Yonsei, nemocnice Severance, Kyu Hun Choi, Seung Hyeok Han, Tae Hyun Yoo a Mi Hyun Yu. Kangbuk Samsung Medical Center, Kyubeck Lee a Sooyeon Jin. Katolická univerzita v Koreji, Soul St. Mary's Hospital, Yong-Soo Kim a Sol Ji Kim. Gachon University, Gil Hospital, Wookyung Chung, Youkyoung Jang a Ji Hye Park. Eulji University, Eulji General Hospital. Young-Hwan Hwang, Su-Ah Sung a Jeong Ok So. Chonnam University, Soo Wan Kim a Ji Seon Lee. Univerzita Inje, nemocnice Pusan ​​Paik, Yeong Hoon Kim, Sun Woo Kang a Yun Jin Kim. Epidemiologie a biostatistika. Ústav preventivního lékařství, Soul National University College of Medicine, Byung-Joo Park, Sue Kyung Park a Juyeon Lee. Koordinační centrum. Centrum pro spolupráci v lékařském výzkumu, Národní univerzitní nemocnice v Soulu a Lékařská fakulta Národní univerzity v Soulu, Joongyub Lee, Dayeon Nam, Soohee Kang a Heejung Ahn. Central Laboratory, Donghee Seo, Lab Genomics, Korea, a Dae Yeon Cho, Lab Genomics, Korea. Biobanka. Korea Biobank, Korea Centers for Disease Control and Prevention, Osong, Korea. Korejské centrum pro kontrolu a prevenci nemocí, Dukhyoung Lee, Hyekyung Park (vedoucí projektu), Eunkyeong Jung (vedoucí projektu), Suyeon Jeong, Eunmi Ahn a Sil-Hea Sung.

Reference

1. Eguchi, K.; Hoshide, S.; Schwartz, JE; Shimada, K.; Kario, K. Návštěva k návštěvě a ambulantní variabilita krevního tlaku jako prediktory kardiovaskulárních příhod u pacientů s hypertenzí. Dopoledne. J. Hypertens. 2012, 25, 962–968. [CrossRef] [PubMed]

2. Muntner, P.; Shimbo, D.; Tonelli, M.; Reynolds, K.; Arnett, DK; Oparil, S. Vztah mezi variabilitou systolického krevního tlaku mezi návštěvami a mortalitou ze všech příčin v obecné populaci: nálezy z NHANES III, 1988 až 1994. Hypertenze 2011, 57, 160–166. [CrossRef] [PubMed]

3. Suchy-Dicey, AM; Wallace, ER; Mitchell, SV; Aguilar, M.; Gottesman, RF; Rice, K.; Kronmal, R.; Psatý, BM; Longstreth, WT, Jr. Variabilita krevního tlaku a riziko mortality ze všech příčin, infarktu myokardu a cévní mozkové příhody ve studii kardiovaskulárního zdraví. Dopoledne. J. Hypertens. 2013, 26, 1210–1217. [CrossRef] [PubMed]

4. Mallamaci, F.; Minutolo, R.; Leonardis, D.; D'Arrigo, G.; Tripepi, G.; Rapisarda, F.; Cicchetti, T.; Maimone, I.; Enia, G.; Postorino, M.; a kol. Dlouhodobá variabilita krevního tlaku v ordinaci zvyšuje riziko nepříznivých kardiovaskulárních výsledků u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Kidney Int. 2013, 84, 381–389. [CrossRef] [PubMed]

5. Li, Y.; Li, D.; Song, Y.; Gao, L.; Fan, F.; Wang, B.; Liang, M.; Wang, G.; Li, J.; Zhang, Y.; a kol. Variabilita krevního tlaku mezi návštěvami a rozvoj chronického onemocnění ledvin u léčených obecně hypertoniků. Nephrol. Vytáčení. Transplantace. 2020, 35, 1739–1746. [CrossRef] [PubMed]

6. Whittle, J.; Lynch, AI; Tanner, RM; Simpson, LM; Davis, BR; Rahman, M.; Whelton, PK; Oparil, S.; Muntner, P. Variabilita výsledků BP a CKD od návštěvy k návštěvě: Výsledky z ALLHAT. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2016, 11, 471–480. [CrossRef] [PubMed]

7. Yokota, K.; Fukuda, M.; Matsui, Y.; Hoshide, S.; Shimada, K.; Kario, K. Vliv návštěvní variability krevního tlaku na zhoršení renálních funkcí u pacientů s nediabetickým chronickým onemocněním ledvin. Hypertens. Res. 2013, 36, 151–157. [CrossRef] [PubMed]

8. Yokota, K.; Fukuda, M.; Matsui, Y.; Kario, K.; Kimura, K. Návštěvní variabilita krevního tlaku a poklesu renálních funkcí u pacientů s diabetickým chronickým onemocněním ledvin. J. Clin. Hypertens. 2014, 16, 362–366. [CrossRef]

9. Thompson, S.; James, M.; Wiebe, N.; Hemmelgarn, B.; Manns, B.; Klarenbach, S.; Tonelli, M.; Alberta Kidney Disease, N. Příčina smrti u pacientů se sníženou funkcí ledvin. J. Am. Soc. Nephrol. 2015, 26, 2504–2511. [CrossRef]

10. Montañez-Barragán, A.; Gómez-Barrera, I.; Sanchez-Niño, MD; Ucero, AC; González-Espinoza, L.; Ortiz, A. Osteoprotegerin a onemocnění ledvin. J. Nephrol. 2014, 27, 607–617. [CrossRef]

11. Simonet, WS; Lacey, DL; Dunstan, ČR; Kelley, M.; Chang, MS; Lüthy, R.; Nguyen, velitelství; Dřevěný, S.; Bennett, L.; Boone, T.; a kol. Osteoprotegerin: Nový vylučovaný protein zapojený do regulace hustoty kostí. Cell 1997, 89, 309–319. [CrossRef]

12. Morony, S.; Tintut, Y.; Zhang, Z.; Cattley, RC; Van, G.; Dwyer, D.; Stolina, M.; Kostenuik, PJ; Demer, LL Osteoprotegerin inhibuje vaskulární kalcifikaci bez ovlivnění aterosklerózy u starších (-/-) myší. Náklad 2008, 117, 411–420. [CrossRef]

13. Bennett, BJ; Scatena, M.; Kirk, EA; Rattazzi, M.; Varon, RM; Averill, M.; Schwartz, SM; Giachelli, CM; Rosenfeld, ME Inaktivace osteoprotegerinu urychluje pokročilou progresi aterosklerotických lézí a kalcifikaci u starších myší ApoE-/-. Arterioskler. Thromb. Vasc. Biol. 2006, 26, 2117–2124. [CrossRef]

14. Weiss, RM; Lund, DD; Chu, Y.; Brooks, RM; Zimmerman, KA; El Accaoui, R.; Davis, MK; Hajj, GP; Zimmerman, MB; Heistad, DD Osteoprotegerin inhibuje kalcifikaci aortální chlopně a zachovává funkci chlopně u hypercholesterolemických myší. PLoS ONE 2013, 8, e65201. [CrossRef]

15. Morena, M.; Dupuy, AM; Jaussent, I.; Vernhet, H.; Gahide, G.; Klouche, K.; Bargnoux, AS; Delcourt, C.; Canaud, B.; Cristol, JP Hraniční hodnota plazmatické hladiny osteoprotegerinu může předpovídat přítomnost kalcifikace koronárních tepen u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Nephrol. Vytáčení. Transplantace. 2009, 24, 3389–3397. [CrossRef]

16. Mikami, S.; Hamano, T.; Fujii, N.; Nagasawa, Y.; Isaka, Y.; Moriyama, T.; Matsuhisa, M.; Ito, T.; Imai, E.; Hori, M. Sérový osteoprotegerin jako screeningový nástroj pro skóre kalcifikace koronárních tepen u diabetických předdialyzačních pacientů. Hypertens. Res. 2008, 31, 1163–1170. [CrossRef]

17. Marques, GL; Hayashi, S.; Bjallmark, A.; Larsson, M.; Riella, M.; Olandoski, M.; Lindholm, B.; Nascimento, MM Osteoprotegerin je marker kardiovaskulární mortality u pacientů ve stádiu chronického onemocnění ledvin 3-5. Sci. Rep. 2021, 11, 2473. [CrossRef]

18. Huang, QX; Li, JB; Huang, N.; Huang, XW; Li, YL; Huang, FX Zvýšená koncentrace osteoprotegerinu předpovídá zvýšené riziko kardiovaskulární úmrtnosti u pacientů s chronickým onemocněním ledvin: Systematický přehled a metaanalýza. Kidney Blood Press. Res. 2020, 45, 565–575. [CrossRef]

19. Kami ´nska, J.; Stopi´nski, M.; Mucha, K.; Pac, M.; Goł ˛ebiowski, M.; Niewczas, MA; P ˛aczek, L.; Foroncewicz, B. Cirkulující osteoprotegerin u chronického onemocnění ledvin a úmrtnosti ze všech příčin. Int. J. Gen. Med. 2021, 14, 2413–2420. [CrossRef]

20. Huang, QX; Li, JB; Huang, XW; Jiang, LP; Huang, L.; An, HW; Yang, WQ; Pang, J.; Li, YL; Huang, FX Hladiny cirkulujícího osteoprotegerinu nezávisle předpovídají úmrtnost ze všech příčin u pacientů s chronickým onemocněním ledvin: Metaanalýza. Int. J. Med. Sci. 2019, 16, 1328–1337. [CrossRef]

21. Lin, WC; Tsai, JP; Lai, YH; Lin, YL; Kuo, CH; Wang, CH; Hsu, BG Hladina osteoprotegerinu v séru je pozitivně spojena s onemocněním periferních tepen u pacientů s peritoneální dialýzou. Ren. Selhat. 2020, 42, 131–136. [CrossRef]

22. Hou, JS; Lin, YL; Wang, CH; Lai, YH; Kuo, CH; Subeq, YM; Hsu, BG Sérový osteoprotegerin je nezávislým markerem ztuhlosti centrálních tepen, jak bylo hodnoceno pomocí rychlosti tepové vlny karotid-femor u hemodialyzovaných pacientů: Průřezová studie. BMC Nephrol. 2019, 20, 184. [CrossRef]

23. Csiky, B.; Sági, B.; Peti, A.; Lakatoš, O.; Prémusz, V.; Sulyok, E. Vliv osteokalcinu, osteoprotegerinu a osteopontinu na arteriální ztuhlost u pacientů s chronickým renálním selháním na hemodialýze. Kidney Blood Press. Res. 2017, 42, 1312–1321. [CrossRef]

24. Avila, M.; Mora, C.; Prado, MDC; Zavala, M.; Paniagua, R. Osteoprotegerin je nejsilnějším prediktorem progrese arteriální kalcifikace u pacientů s peritoneální dialýzou. Dopoledne. J. Nephrol. 2017, 46, 39–46. [CrossRef]

25. Bargnoux, AS; Dupuy, AM; Garrigue, V.; Deleuze, S.; Cristol, JP; Mourad, G. Transplantace ledvin snižuje hladiny osteoprotegerinu. Transplantace. Proč. 2006, 38, 2317–2318. [CrossRef]

26. Hjelmesaeth, J.; Ueland, T.; Flyvbjerg, A.; Bollerslev, J.; Leivestad, T.; Jenssen, T.; Hansen, TK; Thiel, S.; Sagedal, S.; Røislien, J.; a kol. Časné potransplantační hladiny sérového osteoprotegerinu předpovídají dlouhodobé (8-roční) přežití pacientů a kardiovaskulární úmrtí u pacientů po transplantaci ledvin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 17, 1746–1754. [CrossRef]

27. Oh, KH; Park, SK; Park, HC; Chin, HJ; Chae, DW; Choi, KH; Han, SH; Yoo, TH; Lee, K.; Kim, YS; a kol. KNOW-CKD (korejská kohortová studie pro výsledky u pacientů s chronickým onemocněním ledvin): Design a metody. BMC Nephrol. 2014, 15, 80. [CrossRef]

28. Levey, AS; Stevens, LA; Schmid, CH; Zhang, YL; Castro, AF, 3.; Feldman, HI; Kušek, JW; Eggers, P.; Van Lente, F.; Greene, T.; a kol. Nová rovnice pro odhad rychlosti glomerulární filtrace. Ann. Internovat. Med. 2009, 150, 604–612. [CrossRef] [PubMed]

29. Kim, CS; Bae, EH; Ma, SK; Han, SH; Choi, KH; Lee, J.; Chae, DW; Oh, KH; Ahn, C.; Kim, SW; a kol. Asociace hladin sérového osteoprotegerinu se ztrátou kostní hmoty u chronického onemocnění ledvin: Postřehy ze studie KNOW-CKD. PLoS ONE 2016, 11, e0166792. [CrossRef] [PubMed]

30. Rymarz, A.; Romejko, K.; Matyjek, A.; Bartošzewicz, Z.; Niemczyk, S. Osteoprotegerin v séru je nezávislým markerem metabolických komplikací u pacientů s chronickým onemocněním ledvin bez závislosti na dialýze. Živiny 2021, 13, 3609. [CrossRef] [PubMed]

31. Del Toro, R.; Cavallari, I.; Tramontana, F.; Park, K.; Strollo, R.; Valente, L.; De Pascalis, M.; Grigioni, F.; Pozzilli, P.; Buzzetti, R.; a kol. Asociace kostních biomarkerů s pokročilým aterosklerotickým onemocněním u lidí s nadváhou/obezitou. Endokrinní 2021, 73, 339–346. [CrossRef]

32. Alves-Lopes, R.; Neves, KB; Strembitská, A.; Harvey, AP; Harvey, KY; Yusuf, H.; Haniford, S.; Hepburn, RT; Dyet, J.; Beattie, W.; a kol. Osteoprotegerin reguluje vaskulární funkci prostřednictvím reaktivních forem kyslíku odvozených od syndekanu-1 a NADPH oxidázy. Clin. Sci. 2021, 135, 2429–2444. [CrossRef]

33. Bucay, N.; Sarosi, I.; Dunstan, ČR; Morony, S.; Tarpley, J.; Capparelli, C.; Scully, S.; Tan, HL; Xu, W.; Lacey, DL; a kol. U myší s deficitem osteoprotegerinu se rozvine časný nástup osteoporózy a arteriální kalcifikace. Genes Dev. 1998, 12, 1260–1268. [CrossRef]

34. Chae, SY; Chung, W.; Kim, YH; Oh, YK; Lee, J.; Choi, KH; Ahn, C.; Kim, YS. Korelace sérového osteoprotegerinu s netradičními kardiovaskulárními rizikovými faktory a arteriální ztuhlostí u pacientů s chronickým onemocněním ledvin před dialýzou: Výsledky studie KNOW-CKD. J. korejský. Med. Sci. 2018, 33, e322. [CrossRef]

35. Sigrist, MK; Levin, A.; Er, L.; McIntyre, CW Zvýšený osteoprotegerin je spojen s úmrtností ze všech příčin u pacientů s CKD stadia 4 a 5 kromě vaskulární kalcifikace. Nephrol. Vytáčení. Transplantace. 2009, 24, 3157–3162. [CrossRef]

36. Boardman, H.; Lewandowski, AJ; Lazdam, M.; Kenworthy, Y.; Whitworth, P.; Zwager, CL; František, JM; Ano, CY; Williamson, W.; Neubauer, S.; a kol. Ztuhlost aorty a variabilita krevního tlaku u mladých lidí: Multimodalitní vyšetření centrální a periferní vaskulatury. J. Hypertens. 2017, 35, 513–522. [CrossRef]

37. Hoshide, S. Klinické důsledky variability krevního tlaku mezi návštěvami. Hypertens. Res. 2018, 41, 993–999. [CrossRef]

38. Mena, L.; Pintos, S.; Queipo, NV; Aizpúrua, JA; Maestre, G.; Sulbarán, T. Spolehlivý index prognostického významu variability krevního tlaku. J. Hypertens. 2005, 23, 505–511. [CrossRef]

39. Rothwell, PM; Howard, SC; Dolan, E.; O'Brien, E.; Dobson, JE; Dahlöf, B.; Sever, PS; Poulter, NR Prognostický význam variability mezi návštěvami, maximálního systolického krevního tlaku a epizodické hypertenze. Lancet 2010, 375, 895–905. [CrossRef]

【Další informace: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:{0}}】