Asociace mezi hladinou sérového odporu a výsledky u příjemců transplantace ledvin

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Krištof Nagy,¹Akos Ujszaszi,²Maria E. Czira,³Adam Report,¹Csaba P. Kóvesdy,^4,5Zoltan Mathe,¹Connie M. Rhee,⁶Istvan Mucsi⁷a Mikloš Z. Molnár⁴

souhrn

Resistin je adipocytokin, který je spojován se zánětem, onemocněním koronárních tepen a dalšími typy kardiovaskulárních onemocnění u pacientů s normálníledvinafunkce. Málo je však známo o spojení rezistinu s výsledky vledvinapříjemců transplantací. Shromáždili jsme sociodemografické a klinické parametry, lékařskou a transplantační anamnézu a laboratorní data od 988 převažujících příjemců transplantace ledviny zařazených do studie Malnutrice-Inflammation in Transplant—Maďarsko (studie MINIT-HU). Hladiny rezistinu v séru byly měřeny na začátku. Asociace mezi hladinou sérového rezistinu a úmrtím při funkčním štěpu během 6-ročního období sledování byly zkoumány na neupravených a upravených modelech. Průměrný SD věk sledované populace byl 51 - 13 let, z nichž 57 procent byli muži a 21 procent diabetici. Střední koncentrace rezistinu v séru byly významně vyšší u pacientů, kteří zemřeli s funkčním štěpem, ve srovnání s těmi, kteří nezemřeli během období sledování (medián [IQR]: 22[15–26] vs. 19[14–22] ng /ml, v tomto pořadí; P < 0.001).="" vyšší="" hladina="" rezistinu="" v="" séru="" byla="" spojena="" s="" vyšším="" rizikem="" úmrtnosti="" v="" neupravených="" i="" plně="" upravených="" modelech:="" hr="" (95%="" ci):="" 1,33="" (1,16–1,54)="" a="" 1,21="" (1,01–1,46).="" u="" převažujících="" příjemců="" transplantátu="" ledviny="" byl="" sérový="" rezistin="" nezávislým="" prediktorem="" smrti="" s="" funkčním="">

klíčová slova:ztráta štěpu,ledvinatransplantace, mortalita, sérový resistin.

Cistanchedeserticola bráníledvinachoroba, kliknutím sem získáte vzorek

Úvod

Resistin je hormon specifický pro tukovou tkáň, který byl objeven v posledním desetiletí třemi nezávislými výzkumnými skupinami [1]. Je to 12,{3}}kDa protein bohatý na cystein, který má různé izoformy cirkulující v krevním řečišti [2–4]. Resistin je spojen s inzulinovou rezistencí, odtud název.

Resistin také hraje důležitou roli v imunitním systému. Je z velké části syntetizován v buňkách makrofágů; indukuje produkci zánětlivých cytokinů; zvyšuje expresi buněčných adhezních molekul, jako je vaskulární buněčná adhezní molekula (VCAM), intracelulární buněčná adhezní molekula (ICAM) a monocytový chemotaktický protein (MCP); a podporuje proliferaci hladkého svalstva cév a vaskulární infiltraci monocytů [5–7].

Resistin může ovlivnit výsledky pacientů prostřednictvím mnoha různých biologických cest. Ačkoli jsou kontroverzní, údaje u lidí naznačují, že rezistin je spojen s inzulinovou rezistencí a obezitou [8–10]. Jiné studie zjistily, že resistin funguje jako prozánětlivý cytokin a jeho hladina v séru koreluje s hladinami sérového tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-alfa) a interleukinu 6 (IL-6) [11]. Vyšší hladiny rezistinu jsou také spojovány s chronickými zánětlivými onemocněními, jako je revmatoidní artritida nebo zánětlivé onemocnění střev, a mohou hrát roli v patofyziologii aterosklerózy a poškození endoteliálních buněk [12,13]. Na základě těchto údajů může být rezistin biomarkerem a potenciálně patofyziologickým faktorem rozvoje kardiovaskulárních onemocnění a úmrtí [14–17].

Zatímco tam byla řada předchozích studií zkoumajících resistin u pacientů schronickýledvinachoroba(CKD), mezi nimi byla dosud provedena pouze jedna studieledvinapříjemců transplantátu [18]. V této studii byl vyšší sérový resistin spojen s markery chronického zánětu (např. vysoce citlivý C-reaktivní protein [CRP] a počet bílých krvinek) a také s poruchou funkce ledvin. Na základě těchto výsledků může být rezistin rizikovým faktorem mortality u pacientů s CKD. Abychom tuto oblast dále informovali, naším primárním cílem bylo analyzovat souvislost mezi hladinami sérového resistinu a výsledky u převažujících příjemců transplantace ledvin. Předpokládali jsme, že vyšší hladiny rezistinu byly spojeny s vyšším rizikem úmrtí a ztráty štěpu.

výhody pouštní cistanche: léčbaledvinachoroba

Metody

Studijní populace a sběr dat

Naverbovali jsme všechny převládajícíledvinapříjemci transplantátu (n=1214), kteří byli sledováni na jediné transplantační ambulanci na Klinice transplantace a chirurgie Lékařské fakulty Semmelweisovy univerzity v Budapešti, Maďarsko, v období zařazení od 31. prosince 2006 do 31. prosince 2007 (Malnutrice-Inflammation in Transplant—Maďarská studie [MINIT-HU Study]) [19–25]. Základní charakteristiky byly definovány jako data zjištěná v době zařazení do kohorty. Vyloučili jsme pacienty, kteří v době vstupu do studie zaznamenali akutní odmítnutí během posledních 4 týdnů, byli hospitalizováni při vstupu do studie, dostaliledvinatransplantaci v předchozích 3 měsících nebo měl akutní infekci nebo krvácení. Algoritmus studijní kohorty je znázorněn na obrázku S1 a jeho výsledkem bylo 988 pacientů.

Na začátku byly shromážděny lékařské anamnézy a sociodemografické údaje, včetně informací o věku, pohlaví a etiologiichronickýledvinachoroba, komorbidity (modifikovaný Charlsonův index komorbidity (CCI)) a data související s transplantací včetně imunosupresivní medikace [26]. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) byla vypočtena za použitíChronickýledvinyChorobaRovnice epidemiologické spolupráce (CKD-EPI) [27].

Studie byla schválena Etickou komisí Univerzity Semmelweis (49/2006). Před zařazením do studie pacienti obdrželi podrobné písemné a ústní informace týkající se cílů a protokolu studie a dali písemný souhlas s účastí.

výhody pouštní cistanche: chronickéledvinachoroba

Laboratorní data

Všechna laboratorní data byla shromážděna a změřena při základní návštěvě kliniky a zahrnovala rezistin, TNF-alfa, IL-6, krevní hemoglobin (Hb), sérové ​​CRP, sérový kreatinin, dusík močoviny v krvi (BUN) a hladiny sérového albuminu . Koncentrace rezistinu v séru byla měřena pomocí imunoanalytických souprav založených na sendvičovém enzymatickém imunosorbentním testu na pevné fázi (ELISA) (R&D Systems, Min-Neapolis, MN, Coefficient of Variation<>

Údaje související s transplantací ledvin a charakteristiky dárce

Údaje související s transplantací byly získány z lékařských záznamů a zahrnovaly léky (včetně současné imunosupresivní léčby), ročník transplantace (tj. čas, který uplynul od data transplantace), délku doby na dialýze před transplantací, typ aloštěpu, anamnézu akutní rejekce (rejekce), které byly léčeny po transplantaci, neshoda lidského leukocytárního antigenu (HLA), titr panelově reaktivních protilátek (PRA), doba studené ischemie (CIT), věk a pohlaví dárce a historie opožděné funkce štěpu. Celková doba s terminálním onemocněním ledvin (ESRD) byla definována jako celková doba na jakémkoli typu terapie náhrady ledvin, včetně jakéhokoli typu dialýzy neboledvinatransplantace.

Imunosupresivní terapie

Standardní imunosupresivní léčba zahrnovala prednisolon buď s cyklosporinem (CsA) A mikroemulzní formulace (Neoral), nebo takrolimus v kombinaci s mykofenolát mofetilem (MMF) nebo azathioprinem či sirolimem.

Zjišťování výsledku

Pacienti byli sledováni po dobu mediánu (IQR) 76 (46–79) měsíců. Primárním výsledkem zájmu byla smrt ze všech příčin s funkčním štěpem. Jako sekundární výsledek jsme také hodnotili souvislost mezi výchozí hladinou sérového rezistinu a ztrátou štěpu cenzurovanou smrtí. Úmrtí a opětovné zahájení udržovací dialýzy byly zjištěny z nemocničních lékařských záznamů. Úmrtí byla potvrzena křížovým odkazem na záznam maďarského Centrálního úřadu pro administrativní a elektronické veřejné služby, což je vládní agentura uchovávající oficiální údaje o vitálním stavu.

Statistická analýza

Statistické analýzy byly provedeny pomocí softwaru STATA 13 (Stata- Corp, College Station, TX, USA). Popisná data byla shrnuta pomocí proporcí, průměrů (standardní odchylka, SD) nebo mediánů [IQR] podle potřeby. Kategorické proměnné byly porovnány pomocí chí-kvadrát testů a spojité proměnné byly porovnány pomocí Studentova t-testu nebo Mann–Whitneyho U-testu podle potřeby a P pro trendový test. Korelace mezi kovariáty byly hodnoceny pomocí Pearsonových korelačních koeficientů. Ve všech analýzách byly použity oboustranné testy a výsledky byly považovány za statisticky významné, pokud byla P-hodnota<>

Souvislost mezi výchozí hladinou sérového rezistinu a úmrtími s funkčním štěpem byla hodnocena pomocí Cox-proporcionální regresní analýzy a Kaplan-Meierových grafů s log-rank testem. Analogické analýzy byly také provedeny pro ztrátu štěpu cenzurovanou smrtí jako sekundární výsledek. Proporcionální předpoklady rizik byly testovány pomocí škálovaných Schoenfeldových reziduí. Proměnné zadané do modelů upravených o více proměnných byly vybrány na základě teoretických úvah; do modelů jsme zahrnuli prediktory, o kterých bylo známo, že souvisejí jak s hladinami rezinu, tak s úmrtností na základě vědeckých důkazů a které byly dostupné v naší databázi. Bylo zkoumáno pět Coxových regresních modelů s přírůstkovými úrovněmi víceproměnných úprav: (i) neupravený model; (ii) model 1 byl upraven pro věk a pohlaví; (iii) model 2 byl upraven pro proměnné v modelu 1, stejně jako výchozí eGFR, CCI, čas ESRD a diuretická léčba na začátku; (iv) model 3 byl upraven pro proměnné v modelu 2, stejně jako hladina sérového albuminu a index tělesné hmotnosti (BMI); (v) model 4 byl upraven o proměnné v modelu 3 a dobu studené ischemie, hladinu PRA, nesoulad HLA, počet transplantací, hladiny TNF-alfa, IL-6 a CRP.

V analýzách citlivosti jsme také hodnotili souvislost mezi výchozími hladinami rezistinu a mortalitou ze všech příčin. Protože smrt s funkčním štěpem a ztráta štěpu soutěží o události, byl k lepší analýze rizika úmrtí s funkčním štěpem použit model konkurenčního rizika pomocí modelu Fine and Gray [28]. Naší zájmovou událostí byla smrt s fungujícím štěpem a soutěžní událostí bylo selhání štěpu. Provedli jsme také analýzy podskupin v klinicky relevantních podskupinách pacientů a byly vypočteny P-hodnoty interakčních členů.

V našem konečném modelu chybělo pouze 6 procent dat; proto jsme měli všechny proměnné od 933 pacientů (tabulka S6). Chybějící hodnoty nebyly v primárních analýzách imputovány, ale byly nahrazeny v našich analýzách citlivosti použitím vícenásobných imputačních procedur (vytvoření 5 datových sad) pomocí sady příkazů STATA "mi" v analýzách citlivosti (tabulka S3). Postupovali jsme podle pokynů STROBE v našem článku (tabulka S7).

extrakt z cistanche deserticola: chronickýledvinachoroba

Výsledek

Demografie a základní charakteristiky

Základní charakteristiky jsou uvedeny v tabulce 1. Průměrný věk TSD populace byl 51 T 13 let, 57 procent byli muži, 21 procent mělo diabetes mellitus, 9 procent mělo ischemickou chorobu srdeční a střední doba od transplantace ledviny byla 72 měsíců.

Pacienti s nejvyšším rezistinovým tertilem měli významně nižší reziduální funkci štěpu, vyšší hladiny zánětlivých markerů, nižší BMI a hladiny triglyceridů a strávili více času na jakémkoli typu renální substituční terapie (tj. delší dobu ESRD) než pacienti s nižšími rezistinovými tertily (Stůl 1).

Hladiny rezistinu v séru vykazovaly silnou negativní korelaci s eGFR (obr. 1); slabší negativní korelace s BMI, obvodem břicha a hladinami triglyceridů; a měly pozitivní korelace s adiponektinem, zánětlivými a demografickými parametry, jak je uvedeno v tabulce S1.

Úmrtnost

Obrázek 2 ukazuje souvislost mezi vyššími hladinami rezistinu v séru v přírůstcích 10 ng/ml a výsledky. Sérové ​​hladiny rezistinu na začátku studie byly významně vyšší u pacientů, kteří zemřeli s funkčním štěpem, ve srovnání s pacienty, kteří žili s funkčním štěpem na konci období studie (medián [IQR]: 22[15–26] a 19[14– 22] ng/ml. U pacientů s nižším tertilem sérového rezistinu došlo k časnému oddělení v jejich křivkách přežití od jejich protějšků s vyššími tercily sérového resistinu (obr. 3 panel a). Během střední doby sledování 76 měsíců došlo k 182 úmrtím; míra úmrtí s funkčním štěpem byla 36/1000 pacientoroků (95% CI: 31–42). Hrubé míry úmrtnosti podle rezistinových tertilů a výsledky jsou uvedeny v tabulce S2.

Obrázek 4 panel A ukazuje silnou lineární pozitivní asociaci sérového rezistinu jako kontinuální proměnné a rizika smrti pomocí frakčních polynomů a kubických splajnů. Tato analýza odhalila, že každých 10 ng/ml vyšší hladiny sérového resistinu bylo spojeno s o 33 procent vyšším rizikem úmrtnosti (HR [95 procent CI]: 1,33 [1,16–1,54]), a tato silná asociace zůstala kvalitativně stejná i po úprava pro conundery v našem plně upraveném modelu: HR (95 procent CI): 1,21 (1,01–1,46) (obr. 2, tabulka S3).

Ve srovnání s pacienty s nejnižším tertilem sérového rezistinu měli pacienti se středním tertilem podobné riziko mortality (HR [95procentní CI]: 1.01 [0.68–1,49]), zatímco pacienti kteří byli v nejvyšším tertilu, vykazovali trend k vyššímu riziku úmrtnosti v modelu upraveném pro více proměnných: HR (95% CI): 1,22 (0,82–1,84) (tabulka S4). Hodnotili jsme také souvislost mezi hladinou rezistinu v séru v přírůstcích 10 ng/ml a rizikem úmrtnosti u různých podskupin pacientů pomocí Coxových regresních analýz upravených o více proměnných (obrázek S2 panel A). Podobné souvislosti mezi zvýšenými hladinami sérového resistinu a vyšším rizikem úmrtnosti byly detekovány téměř ve všech podskupinách, ačkoli testy interakcí byly v některých podskupinách statisticky významné, což naznačovalo modifikaci účinku věkem, BMI a hladinami sérového albuminu.

V analýze citlivosti jsme hodnotili souvislost mezi hladinami rezistinu v séru a mortalitou ze všech příčin. Kvalitativně podobné souvislosti byly nalezeny při použití mortality ze všech příčin jako alternativního výsledku (obr. 2, 3-panel b, panel S2 b a tabulky S2–S4). Podobné výsledky byly zjištěny po vícenásobných imputacích (tabulka S3). Podobné trendy byly zjištěny v našich konkurenčních modelech regrese rizika (tabulka S5).

Ztráta štěpu

Pacienti s nejnižším tertilem sérového rezistinu měli časnou separaci v křivce přežití štěpu od jejich protějšků s vyššími tercily sérového rezistinu (obr. 3, panel c). Došlo k 201 ztrátám štěpu a četnost příhod byla 40/1000 pacientoroků (95% CI: 35–46), což pozitivně korelovalo s vyšší hladinou rezistinu v séru (tabulka S2).

Obrázek 4 panel C ukazuje silnou lineární a pozitivní asociaci mezi hladinou rezistinu v séru a rizikem ztráty štěpu pomocí frakčních polynomů a kubických splajnů. Každá vyšší hladina sérového resistinu o 10 ng/ml byla spojena s o 71 procent vyšším rizikem ztráty štěpu (HR [95procentní CI]: 1,71 [1,54–1,89]) a tato asociace zůstala kvalitativně stejná i po úpravě o zmatky v našem plně upravený model: HR (95 procent CI): 1,71 (1,49–1,96) (obr. 2, tabulka S3).

Ve srovnání s pacienty s nejnižším tertilem sérového rezistinu zaznamenali pacienti se středním tertilem o 53 procent vyšší riziko ztráty štěpu (HR [95procentní CI]: 1,53 [0,99–2,36]), zatímco ti s nejvyšším tertile měl trojnásobně vyšší riziko: HR (95 procent CI)

3,06 (2,03–4,60) v modelech s více proměnnými (tabulka S4). Podobné výsledky byly zjištěny po vícenásobných imputacích (tabulka S3). Podobné souvislosti mezi vyššími hladinami sérového resistinu a vyšším rizikem ztráty štěpu byly detekovány téměř ve všech podskupinách (obrázek S2 panel C).

Diskuse

Podle našich nejlepších znalostí se jedná o první observační kohortovou studii prokazující, že vyšší hladiny rezistinu v séru jsou nezávisle spojeny s nepříznivými výsledky u velké kohorty převažujících příjemců transplantace ledvin. Předpokládali jsme, že vyšší hladiny resistinu byly spojeny s vyšším rizikem mortality a ztráty štěpu. V naší převládající kohortě byla vyšší hladina rezistinu v séru spojena s vyšším rizikem mortality v neupravených i plně upravených modelech. Každé zvýšení sérového resistinu o 10 ng/ml bylo spojeno s o 33 procent vyšším rizikem úmrtnosti v neupravených modelech a o 21 procent vyšším rizikem úmrtnosti po úpravách.

Hladiny rezistinu v séru vykazovaly silné negativní korelace s reziduální funkcí štěpu a slabě pozitivní asociaci se zánětlivými markery, zatímco mezi sérovým resistinem a tělesnou hmotností nebo přítomností diabetu nebyla zjištěna žádná souvislost. Existují dvě možná vysvětlení pro zvýšené hladiny rezistinu v séruledvinapopulace příjemců transplantátu, které zahrnují (i) zhoršenou renální exkreci rezistinu a (ii) zvýšenou syntézu rezistinu způsobenou cytokiny. Podobné souvislosti mezi sérovým resistinem,ledvinafunkce, azánětbyly pozorovány v předchozích studiích [29]. Axelsson a kol. [30] zkoumali roli resistinu u 239 jedinců s CKD a našli silné asociace rezistinu s GFR azánětlivémarkery. Malyszko a kol. [29] prokázali, že pacienti na hemodialýze s reziduální funkcí ledvin mají významně nižší hladiny rezistinu než pacienti bez reziduální funkce ledvin, což podporuje hypotézu, že rezistin je vylučován ledvinami. Pokud je nám známo, pouze jedna studie hodnotila tyto souvislosti u příjemců transplantace ledviny [18]. Mezi 80 příjemci transplantátu Malyszko et al. [18] zjistili, že rezistin byl spojen jak s eGFR, tak se zánětlivými markery, jako je CRP a IL-6. Podle Marouga et al. [31] by rezistin mohl být mechanistickým spojením mezi syndromem úbytku energie proteinů a zánětem, při kterém mají pacienti s nižším BMI vyšší hladiny zánětlivých faktorů i hladiny rezistinu. V naší studii jsme nalezli pouze slabé asociace s těmito zánětlivými markery, zatímco asociace s reziduální renální funkcí byla výraznější. V naší kohortě byla také silná asociace mezi vyšší hladinou rezistinu v séru a vyšším rizikem úmrtí. Každých 10 ng/ml vyššího sérového resistinu bylo spojeno s o 17 procent vyšším rizikem úmrtí i po úpravě o faktory, jako jsou sociodemografické parametry, reziduální funkce ledvin, nutriční/zánětlivé parametry, komorbidity a kovariáty související s transplantací. Naše zjištění jsou podobná tomu, co bylo nedávno popsáno u různých typů heterogenních populací v metaanalýze, i když ne všechny studie odhalily asociaci rezistin-mortalita [32,33]. Existuje několik různých cest, které mohou vysvětlit souvislost mezi resistinem a smrtí. Za prvé, zvýšený sérový resistin může vést ke smrti prostřednictvím kardiovaskulárních procesů. V prospektivní studii s 6letým sledováním Frankel et al. [34] zjistili, že vyšší hladiny rezistinu byly spojeny s vyšším rizikem srdečního selhání. Podobné výsledky byly zjištěny v prospektivní studii Weikerta et al. [15], kteří pozorovali, že pacienti v nejvyšším kvartilu resistinu měli dvakrát vyšší riziko infarktu myokardu ve srovnání s pacienty v nejnižším kvartilu. Několik studií zkoumalo souvislost rezistinu s mortalitou u pacientů s poruchou funkce ledvin, ačkoli žádná nebyla provedena u populace po transplantaci ledvin. Spoto a kol. [35] u 231 pacientů s ESRD zkoumali souvislost rezistinu s mortalitou ze všech příčin i kardiovaskulární mortalitou. Byla pozorována silná souvislost mezi sérovým resistinem a mortalitou, ačkoliv sérový adiponektin byl silným modifikátorem účinku tohoto vztahu. Naproti tomu Chung a kol. [36] uvedli, že nejnižší hladina rezistinu v séru byla spojena s nejvyšší mírou hospitalizace mezi hemodialyzovanými pacienty. Ve studiích na zvířatech Zhang et al. [37] zjistili, že vyšší hladiny rezistinu způsobují dysfunkci myokardu a že rozdílné molekulární a vaskulární účinky rezistinu mohou vést k ischemické chorobě srdeční, poškození ledvin a také ke ztrátě štěpu. K určení mechanismů, které jsou základem spojení mezi sérovým resistinem, kardiovaskulárním onemocněním a smrtí, jsou zapotřebí další studie.

Dalším novým zjištěním v naší studii byla souvislost mezi zvýšenou hladinou rezistinu v séru a vyšším rizikem ztráty štěpu v naší populaci. Zatímco řada studií zkoumala souvislost mezi resistinem a funkcí ledvin, dosud nebyly provedeny žádné studie, které by zkoumaly souvislost mezi resistinem a ztrátou štěpu [38]. Jak již bylo zmíněno, hladiny rezistinu v séru vykazují silné korelace se zánětlivými markery a mohou pravděpodobně hrát důležitou roli ve funkci endotelu. Samotný Resistin zvyšuje syntézu zánětlivých cytokinů v makrofázích a v experimentech in vitro. Bylo prokázáno, že Resistin souvisí s vyšší expresí buněčných adhezivních molekul (VCAM, ICAM, MCP) [5,7]. Kromě toho Calabro a spol. [6] zjistili, že zvýšené hladiny rezistinu mají na dávce závislou souvislost s proliferací hladkého svalstva a vaskulární infiltrací monocytů v buňkách hladkého svalstva lidské aorty. Kromě toho Verma a kol. [39] objevili, že resistin stimuluje uvolňování endotelinu-1 a oxidu dusnatého v endoteliálních buňkách. Souvislost mezi rezistinem a endotelinem-1 byla také zkoumána v klinické studii. [40] Všechny tyto vaskulární a zánětlivé účinky by mohly vést k endoteliální dysfunkci, glomeruloskleróze a tubulointersticiální fibróze vedoucí k vyššímu riziku ztráty štěpu.

Možný klinický význam našich zjištění u příjemců transplantované ledviny není v tuto chvíli okamžitě jasný. Nedávno studie in vitro naznačily, že užívání statinů by mohlo snížit hladiny rezistinu a TNF-alfa a zabránit tak ztrátě štěpu nebo kardiovaskulárním onemocněním; nedávná klinická studie však tuto hypotézu nepotvrdila [41,42]. Na druhé straně statiny, jako je fluvastatin, který snižuje hladiny rezistinu, prokázaly pozitivní vliv na výsledky populace transplantované ledviny [7,43,44]. Další slibnou skupinou léků jsou thiazolidindiony, u kterých bylo prokázáno, že inhibují syntézu rezistinu in vitro [45]. Stále však nebylo prokázáno, že snížení hladin rezistinu pomocí léků může přímo zlepšit výsledky u populace po transplantaci ledvin.

Síla naší studie zahrnuje vyšetření velké kohorty příjemců transplantované ledviny, relativně dlouhou dobu sledování a minimální chybějící data vzhledem k protokolovanému designu studie a sběru dat. Kromě toho naše analýzy zohlednily důležité zmatky asociace resistin-mortalita, jako je reziduální funkce štěpu a zánětlivé markery. Podle našich nejlepších znalostí je naše studie první, která zkoumá souvislost sérového resistinu s mortalitou a ztrátou štěpu u převažujících příjemců transplantace ledvin.

Výsledky naší studie by měly být zmírněny některými potenciálními omezeními. Jedním z hlavních omezení této studie bylo, že hladina rezistinu v séru byla naměřena pouze jednou na začátku; proto jsme neměli možnost sledovat změny v hladinách rezistinu v séru v průběhu času a provádět časově závislou analýzu. Kromě toho nemáme před transplantací ledviny provedeno měření sérového resistinu, takže jsme nebyli schopni upravit tyto hodnoty v našich modelech. Kromě toho byla k posouzení souvislosti mezi sérovým resistinem a výsledky použita převládající kohorta, což mohlo zavést selekční zkreslení. Navíc nemáme informace o proteinurii, která by mohla být důležitým matoucím faktorem. Modely bylo navíc možné upravit pouze pro identifikované zmatky, pro které jsme měli dostupná data. Nemůžeme proto vyloučit zbytkové zmatení. Kvůli omezeným datům jsme nemohli analyzovat asociace sérového resistinu s úmrtností specifickou pro příčinu.

cistanche zdravotní přínosy: zlepšují funkci ledvin a zabraňují selhání ledvin

Závěry

V naší relativně velké a současné kohortě téměř jednoho tisíce příjemců transplantátu ledviny jsme zjistili, že sérový resistin vykazoval středně silné až silné asociace s reziduální funkcí štěpu a slabé korelace se zánětlivými markery. Kromě toho jsme zaznamenali silné, lineární souvislosti mezi hladinou rezistinu v séru a klinickými výsledky, jako je mortalita a ztráta štěpu. Jsou zapotřebí další studie, aby se zjistilo, zda léčba snižující sérový resistin může příznivě ovlivnit výsledky u příjemců transplantace ledvin.

1 Klinika transplantace a chirurgie, Univerzita Semmelweis, Budapešť, Maďarsko

2 Ústav patofyziologie, Univerzita Semmelweis, Budapešť, Maďarsko

3 Institut epidemiologie a sociálního lékařství, Univerzita Münster, Münster, Německo

4 Division of Nefrology, Department of Medicine, University of Tennessee Health Science Center, Memphis, TN, USA

5 Nefrologická sekce, Memphis Veterans Affairs Medical Center, Memphis, TN, USA

6 Divize nefrologie a hypertenze, University of California Irvine Medical Center, Orange, CA, USA

7 Divize nefrologického a multiorgánového transplantačního programu, Katedra medicíny, University Health Network, University of Toronto, Toronto, ON, Kanada

Autorství

KN: přispěl k analýze dat, interpretaci dat a napsání rukopisu. AU: přispěla ke sběru dat a psaní rukopisu. MEC: přispěl ke sběru dat a psaní rukopisu. AR: přispěl ke sběru dat a psaní rukopisu. CPK: přispěl k interpretaci dat a napsání rukopisu. ZM: přispěl k napsání rukopisu. CMR: přispěl k napsání rukopisu. IM: přispěl ke sběru dat, přispěl k interpretaci dat a napsání rukopisu. MZM: podílel se na sběru dat, podílel se na analýze dat, interpretaci dat a psaní rukopisu.

Financování

Tato studie byla podpořena granty Národního výzkumného fondu (OTKA) (F-68841; KTIA-OTKA-EU 7KP-HUMAN-MB08-A-81231), ETT (206/09 ), Maďarská nadace pro ledviny, Maďarská společnost pro hypertenzi, Maďarská nefrologická společnost a Nadace pro prevenci v lékařství. MZM získalo granty od Národní rozvojové agentury (KTIA-OTKA-EU 7KP-HUMAN-MB08-A-81231) z Fondu pro výzkum a technologické inovace a podpořila ho také Maďarská nadace pro ledviny.

Poděkování

Autoři děkují pacientům a personálu na Klinice transplantace a chirurgie Semmelweis University, Budapešť, Maďarsko.

Podpůrné informace

Další podpůrné informace lze nalézt v online verzi tohoto článku:

Obrázek S1. Vývojový diagram výběru pacientů.

Obrázek S2. Poměry rizik (95procentní intervaly spolehlivosti) asociace mezi rezistinem (na zvýšení o 10 ng/ml) a smrtí s funkčním štěpem (panel a), mortalitou ze všech příčin (panel b) a smrtí cenzurovanou ztrátou štěpu (panel c) pomocí multivariabilně upravených Coxových regresních analýz u 988 příjemců transplantátu ledviny v různých podskupinách pacientů (hodnoty P jsou hladiny významnosti interakčních členů).

Tabulka S1. Korelace mezi hladinou rezistinu v séru a různými proměnnými.

Tabulka S2. Počet pozorovaných příhod a míry úmrtnosti na úmrtí s funkčním štěpem, mortalita ze všech příčin a ztráta štěpu děleno rezistinovými tertily.

Tabulka S3. Asociace mezi rezistinem (po přírůstcích 10 ng/ml) a výsledky u 988 příjemců transplantátu ledviny.

Tabulka S4. Asociace mezi různými rezistinovými tertily a výsledky u 988 příjemců transplantace ledvin.

Tabulka S5. Asociace sérového resistinu s úmrtností cenzurovanou ztrátou štěpu u 988 příjemců transplantátu ledviny odhadnutých pomocí Fine-Gray analýzy kompetitivních rizik, kde smrt s funkčním štěpem byla předmětem zájmu a selhání štěpu před smrtí bylo považováno za konkurenční událost.

Tabulka S6. Počet chybějících hodnot proměnných použitých pro upravené Coxovy regresní modely.

Tabulka S7. Pokyny STROBE.

Reference

1. Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, et al. Hormon resistin spojuje obezitu s cukrovkou. Příroda 2001; 409:307.

2. Aruna B, Ghosh S, Singh AK a kol. Lidský rekombinantní protein resistinu vykazuje tendenci agregovat vytvářením intermolekulárních disulfidových vazeb. Biochemistry 2003; 42: 10554.

3. Patel SD, Rajala MW, Rossetti L, Scherer PE, Shapiro L. Disulfide-dependentní multimerní sestavení hormonů rodiny resistinu. Science 2004; 304: 1154.

4. Kuzminski CM, McTernan PG, Kumar S. Role resistinu u obezity, inzulinové rezistence a diabetu typu II. Clin Sci (Londýn) 2005; 109: 243.

5. Burnett MS, Lee CW, Kinnaird TD a kol. Potenciální role rezistinu v aterogenezi. Ateroskleróza 2005; 182:241.

6. Calabro P, Samudio I, Willerson JT, Yeh ET. Resistin podporuje proliferaci buněk hladkého svalstva prostřednictvím aktivace cest kinázy 1/2 regulované extracelulárním signálem a fosfatidylinositol 3-kinázy. Výpůjčka 2004; 110: 3335.

7. Reilly MP, Lehrke M, Wolfe ML, Rohatgi A, Lazar MA, Rader DJ. Resistin je zánětlivý marker aterosklerózy u lidí. Výpůjčka 2005; 111: 932.

8. Aquilante CL, Kosmiski LA, Knutsen SD, Zineh I. Vztah mezi plazmatickými koncentracemi resistinu, zánětlivými chemokiny a složkami metabolického syndromu u dospělých. Metabolismus 2008; 57: 494.

9. Degawa-Yamauchi M, Bovenkerk JE, Juliar BE, et al. Protein sérového resistinu (FIZZ3) je zvýšen u obézních lidí. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 5452.

10. Asano H, Izawa H, Nagata K, et al. Plazmatická koncentrace resistinu určená běžnými variantami v genu pro resistin a spojená s metabolickými rysy ve staré japonské populaci. Diabetologie 2010; 53: 234.

11. Fargnoli JL, Sun Q, Olenczuk D, et al. Resistin je spojen s biomarkery zánětu, zatímco celkový a vysokomolekulární adiponektin je spojen s biomarkery zánětu, inzulinové rezistence a endoteliální funkce. Eur J Endocrinol 2010; 162:281.

12. Fadda SM, Gamal SM, Elsaid NY, Mohy AM. Odolává zánětlivým a degenerativním revmatologickým onemocněním. Vztah mezi resistinem a progresí revmatoidní artritidy. Z Rheumatol 2013; 72: 594.

13.Karmiris K, Koutroubakis IE, Xidakis C, Polychronaki M, Voudouri T, Kouroumalis EA. Cirkulující hladiny leptinu, adiponektinu, resistinu a ghrelinu při zánětlivém onemocnění střev. Inflamm Bowel Dis 2006; 12:100.

14. Xu W, Yu L, Zhou W, Luo M. Resistin zvyšuje akumulaci lipidů a expresi CD36 v lidských makrofázích. Biochem Biophys Res Commun 2006; 351:376.

15. Weikert C, Westphal S, Berger K, et al. Plazmatické hladiny resistinu a riziko infarktu myokardu a ischemické cévní mozkové příhody. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 2647.

16. Zhang MH, Na B, Schiller NB, Whooley MA. Asociace resistinu se srdečním selháním a mortalitou u pacientů se stabilním koronárním srdečním onemocněním: údaje ze studie srdce a duše. J Card Fail 2011; 17:24.

17. Lee SH, Ha JW, Kim JS a kol. Plazmatické hladiny adiponektinu a rezistinu jako prediktory mortality u pacientů s akutním infarktem myokardu: data z registru studie prognózy infarktu. Coron Artery Dis 2009; 20:33.

18. Malyszko J, Malyszko JS, Pawlak K, Mysliwiec M. Resistin, nový adipokin, souvisí se zánětem a renální funkcí u příjemců aloštěpu ledviny. Transplant Proc 2006; 38: 3434.

19. Molnar MZ, Czira ME, Rudas A, et al. Asociace skóre malnutrice-zánět s klinickými výsledky u příjemců transplantované ledviny. Am J Kidney Dis 2011; 58:101.

20. Molnar MZ, Tabak AG, Alam A, et al. Hladina erytropoetinu v séru a mortalita u příjemců transplantovaných ledvin. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 2879.