Posouzení vztahu mezi vysoce citlivým C-reaktivním proteinem a funkcí ledvin pomocí mendelovské randomizace v japonské komunitní studii J-MICC

ABSTRAKTNÍ

Pozadí: Předpokládá se, že zánět je arizikový faktor pro onemocnění ledvin. Nicméně, zda je zánětlivý stav buď příčinou, nebo důsledkemchronické onemocnění ledvinzůstává kontroverzní. Naším cílem bylo prozkoumat kauzální vztah mezivysoce citlivý C-reaktivní protein(hs-CRP) aodhadovaná rychlost glomerulární filtrace(eGFR) za použití přístupů Mendelovské randomizace (MR).

Metody:V této studii bylo analyzováno celkem 10 521 účastníků japonské multiinstitucionální kolaborativní kohortní studie. K odhadu vlivu geneticky určeného hs-CRP na funkci ledvin jsme použili dvouvýběrové přístupy MR (vážený inverzní rozptyl (IVW), vážený medián (WM) a MR-Eggerova metoda). Vybrali jsme čtyři a tři jednonukleotidové polymorfismy (SNP) spojené s hs-CRP jako dvě instrumentální proměnné (IV): IVCRP a IVAsian, založené na SNP dříve identifikovaných v evropských a asijských populacích. IVCRP a IVAsian vysvětlily 3,4 % a 3,9 % variace v hs-CRP.Výsledek:Při použití IVCRP nebylo geneticky podmíněné hs-CRP významně spojeno seGFRv metodách IVW a WM (odhad nárůstu ln(hs-CRP na 1 jednotku), 0.000; 95% interval spolehlivosti [CI], −0.{{{101} 7}}19 až 0.020 a −0.003 95% CI, −{{23 }}.019 až 0.014). Pro IVAsian jsme našli podobné výsledky pomocí metod IVW a WM (odhad, 0.005; 95% CI, −0.{{44} }20 až 0,010 a -0,004, v tomto pořadí -0,020 až 0,012; Metoda MR-Egger také neukázala žádný kauzální vztah mezi hs-CRP a eGFR (IVCRP: -0,008; 95% CI, -0,058 až 0,042; IVAsian: 0,001; 95% CI, -0,036 až 0,036).

Závěry:Naše dvouvzorkové MR analýzy s různými IV nepodporovaly kauzální účinek hs-CRP na eGFR.

Klíčová slova: hs-CRP; eGFR; Mendelova randomizační studie;genetická epidemiologie; zánět

KLIKNĚTE ZDE A ZÍSKEJTE PŘÍRODNÍ BIO EXTRAKT CISTANCHE S 25 % ECHINAKOSIDU A 9 % AKTEOSIDU PRO FUNKCI LEDVIN

Supporting Service Of Wecistanche-Největší vývozce cistanche v Číně:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Nakupujte pro další specifikace Podrobnosti:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ÚVOD

Systémový zánět je považován za jeden zrizikové faktory pro běžná chronická onemocnění, počítaje v tocukrovka mellitus,1 hypertenze,2 kardiovaskulární choroby,3 achronické onemocnění ledvin(CKD).4 Obecně platí,C-reaktivní protein(CRP) se používá jako biomarker systémového zánětu v klinickém a základním výzkumu. Přestože předchozí longitudinální studie zkoumaly souvislost mezi hladinami CRP a CKD v různých populacích, důkazy o kauzalitě této souvislosti zůstávají kontroverzní.5–7 Někteří výzkumníci však prokázali vliv biologických funkcí orientovaných na CRP na funkci ledvin.8, 9 Jeden výzkumník také publikoval metaanalýzu, která naznačuje, že suplementace vitaminem D by mohla snížit hladiny cirkulujícího CRP.10 Celkově tyto studie naznačují, že intervence na CRP mohou pomoci zlepšit funkci ledvin.

V posledních letech,Mendelova randomizace(MR) přístup přitáhl velkou pozornost v genetické epidemiologii. Největší výhodou této metody je prozkoumat kauzální vztah mezi expozicí (X) a výsledkem (Y) z observačního souboru dat s použitím genetických variant jako instrumentálních proměnných (G: IV).11 K vývoji MR analýzy došlo postupně por identifikující jednonukleotidové polymorfismy(SNP) v celogenomových asociačních studiích (GWAS). Stejně jako u jiných zdravotních výsledků předchozí GWAS identifikovala SNP spojené s hladinami CRP, včetně genu CRP v chromozomu 1.12,13 Je zajímavé, že je známo, že hladiny CRP v séru jsou ovlivněny genetickými polymorfismy,14 což naznačuje, že SNP spojené s hladinami CRP mohou odrážet dlouhodobé vystavení vyšší=nižší úrovni CRP. Proto jsou SNP spojené s hladinami CRP v séru vhodné pro IV ke zkoumání kauzálních vztahů mezi CRP a několika patofyziologickými stavy a používají se v předchozích studiích MR u dospělých v evropských zemích.15–17

V asijských zemích shromáždily rozsáhlé kohortové studie v posledních několika desetiletích lidské genomy a provedly genotypizaci. Několik výzkumníků provedlo GWAS a nalezlo nové lokusy spojené s hladinami CRP v asijských populacích.18–20 Tyto studie umožňují výzkumníkům provádět studie MR s použitím SNP spojených s CRP u asijských populací, což se zdá být důležité z hlediska etnických rozdílů. Proto jsme zkoumali, zda geneticky stanovené hladiny hs-CRP pomocí dvou různých IV, založených na SNP identifikovaných v evropské a asijské populaci, byly v příčinné souvislosti sfunkce ledvinv japonské populaci využívající MR přístupy.

METODY

Studijní předměty

The study subjects were participants of the Japan Multi-institutional Collaborative Cohort (J-MICC) Study which was conducted in 14 study areas throughout Japan. The purpose of the J-MICC study was to find out the risk factors of cancer and other diseases by examining the relationship between genetic variants, lifestyle habits, blood components, and disease. The eligibility for the J-MICC Study was adults aged 35–69 years living in each study area. The details of the J-MICC Study have been described previously elsewhere and the latest information is available on its website (http:==www.jmicc.com).21,22 The selection process of participants is shown in Figure 1. From the genotyped 14,539 subjects, 26 samples with inconsistent sex information between the questionnaire and an estimate from genotype were excluded. The identity-by-descent method implemented in the PLINK 1.9 software (https:==www.cog-genomics.org=plink2) identified 388 relative pairs (pi-hat >0.1875) and one sample of each pair was excluded. Principal component analysis with a 1,000 Genomes reference panel (phase 3) (http:==www. international genome.org= category=phase-3=) detected 34 subjects whose estimated ancestries were outliers from the Japanese population. The 34 samples were excluded. Among all the remaining 14,091 samples, five subjects withdrew their consent to participate, leaving 14,086 subjects for the final analyses. Of these, the values of serum hs-CRP were available only at three study sites. Therefore, we decided to use a two-sample MR study design, rather than a single sample MR for a smaller dataset. We divided the participants into two groups; 1) 2,503 participants (available for hs-CRP) and 2) 12,501 participants (non-overlapping participants), which are by a basic principle of two-sample MR (nonoverlapping populations with the same ethnicity, similar sex, and age distribution).23 After excluding participants who had an extremely high value for hs-CRP (hs-CRP >3.0 mg=dL, n = 828) and eGFR (eGFR >120 ml=min=1,73 m2, n=3,647) a nižší než limit kvantifikace pro hs-CRP (n=8), celkem Ve dvouvzorkovém MR této studie bylo analyzováno 10 521 Japonců (1 667 pro genetickou asociaci s hs-CRP [nazývaná jako CRP dataset] a 8 854 pro genetickou asociaci s eGFR [nazývaná jako eGFR dataset]). Od všech účastníků této studie byl získán písemný informovaný souhlas. Studie J-MICC byla provedena v souladu s Etickými směrnicemi pro výzkum lidského genomu a genetického sekvenování. Postup této studie byl schválen Etickým kontrolním výborem Lékařské fakulty univerzity Nagoya (939-14), Aichi Cancer Center a všemi výzkumnými ústavy. Provedli jsme analýzy pomocí datové sady verze 20190728.

Měření hs-CRP a eGFR

Od všech účastníků byly odebrány vzorky séra. Měřili jsme hs-CRP pomocí latexem vylepšené nefelometrie. Sérový kreatinin byl měřen pomocí enzymatické metody. Některé ústavy měřily sérový kreatinin Jaffeho metodou a následně jej transformovaly na ekvivalentní hodnotu enzymatické metody. eGFR byla vypočtena pomocí japonské rovnice navržené Japonskou nefrologickou společností: eGFR (mL= min=1,73 m2)=194 × sérový kreatinin (mg=dL) −1.{{10}}94 × věk–0,287 (× 0,739 pro ženy).24

Výběr instrumentálních proměnných

Seznam kandidátských SNP pro IV je uveden v tabulce 1. Nejprve jsme vybrali čtyři SNP (rs3093077, rs1205, rs1130864 a rs1800947) v genu CRP, který byl použit jako IV v předchozích studiích MR.15 V této studii byly tyto SNP byly vybrány jako minimální podskupina pro získání diverzity v genu CRP v evropských populacích a nazvány IVCRP. Dále jsme uvažovali, že je nutné vybrat SNP a vyvinout původní IV v asijské populaci, protože IVCRP byl vyvinut na základě SNP identifikovaných u lidí evropského původu. Vyhledali jsme proto slovo „CRP“ v katalogu GWAS (https:==www.ebi.ac.uk= gwas=) ​​a zúžili jsme se na studie podle následující kritéria: 1) studie provedená na asijské populaci a 2) studie s fází objevu i replikace. Po výběru na webu jsme nakonec vybrali 13 SNP. Pro 151233628 z důvodu nízké kvality imputace (MAF<0.05 and r2 < 0.3), this SNP was not included in the original J-MICC dataset. Of the remaining 12 SNPs, 6 SNPs (rs12133641, rs9375813, rs2097677, rs79802086, rs2393791, and rs1169284) were excluded because these SNPs were not significantly associated with hs-CRP in our dataset (P > 0.0042 = 0.05=12). Next, rs814295 (GCKR) and rs429358 (APOE) were likely to have pleiotropic effects on kidney function. rs3093059 was excluded due to the high linkage disequilibrium (LD) with rs3093068 in the CRP dataset (r2 > 0.9). Finally, three SNPs (rs30933068, rs7553007, and rs7310409) were included in our analysis and were called as IVAsian (Table 2).

Statistická analýza

To confirm the cross-sectional association between hs-CRP and eGFR, multiple linear regression analysis was performed with adjustments for sex, age, and study sites. We performed two-sample MR approaches after dividing the participants into two datasets (CRP and eGFR datasets) as described above. Methods for two-sample MR were different from the one-sample MR method, which was described in previous methodological papers.25–27 The inversevariance weighted method (IVW) is a conventional approach to estimating a causal effect on a study outcome from different studies in meta-analysis.25 In the setting of MR analysis, the IVW method can provide a combined estimate weighted using the inverse variances of the causal effect of per-allele. However, this method can be biased when a genetic variant violates the assumptions of MR (eg, pleiotropic effect).27 Therefore, we also performed two other methods (the weighted median (WM) and the MR-Egger method) which can provide consistent estimates even under the weaker assumption.25 The MR-Egger analysis is also useful to detect either both directional pleiotropy or violation of the Instrument Strength Independent of Direct Effect (InSIDE) assumption. Additionally, the F-statistic was calculated for each IV from linear regression analyses to test whether IVs are strongly associated with exposure (referred to as relevance assumption).28 We performed linear regression analyses using the lm function in R and included all SNPs used in each IV in models. An arbitrary threshold of F-statistic >10 byl v této studii použit, aby se zabránilo použití slabých genetických nástrojů.29 Všechny statistické analýzy byly provedeny pomocí softwaru R verze 3.5.0 (R Foundation for Statistical Computing, Vídeň, Rakousko). Konkrétně byl pro dvouvzorkové MR analýzy použit R balíček „MendelianRandomization“.30