Posouzení vztahu mezi vysoce citlivým C-reaktivním proteinem a funkcí ledvin pomocí mendelovské randomizace v japonské komunitní studii J-MICC

Pro více informací:emily.li@wecistanche.com

Ryosuke Fujii, Asahi Hishida, Takeshi Nishiyama, Masahiro Nakatochi, Keitaro Matsuo, Hidemi Ito, Yuichiro Nishida, Chisato Shimanoe, Yasuyuki Nakamura, Tanvir Chowdhury Turin, Sadao Suzuki4, Miki Nahitaro Miaki, Yoshih Itaubem, Takeza, Yoshih Itanabem, Miki Toshiro, Miki Take4 Ikezaki, Masayuki Murata, Kiyonori Kuriki, Nagato Kuriyama, Daisuke Matsui, Kokichi Arisawa, Sakurako Katsuura-Kamano, Mineko Tsukamoto, Takashi Tamura, Yoko Kubo, Takaaki Kondo1, Yukihide Momozaki, Kenji, Kenji, Kenji, Kenji, Kenji, Michi, Kenji pro 18, Kenji, Michi, Kenji -MICC Studijní skupina plus

1 Departments of Patophysiological Laboratory Sciences, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japonsko

2 Katedra preventivních lékařských věd, Fujita Health University School of Medical Sciences, Aichi, Japonsko

3 Ústav preventivního lékařství, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japonsko

4 Department of Public Health, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences, Nagoya, Japonsko

5 Jednotka informatiky pro veřejné zdraví, Ústav integrovaných zdravotnických věd, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japonsko

6 Divize epidemiologie a prevence rakoviny, Aichi Cancer Center, Nagoya, Japonsko

7 Department of Cancer Epidemiology, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japonsko

8 Divize Cancer Information and Control, Aichi Cancer Center, Nagoya, Japonsko

9 Ústav preventivního lékařství, Lékařská fakulta, Univerzita Saga, Saga, Japonsko

10Department of Health Science, Shiga University of Medical Science, Otsu, Japonsko

11Katedra rodinného lékařství, Cumming School of Medicine, University of Calgary, AB, Kanada

12Katedra mezinárodní ostrovní a komunitní medicíny, Kagoshima University Graduate School of Medical and Dental Sciences, Kagoshima, Japonsko

13Cancer Prevention Center, Chiba Cancer Center Research Institute, Chiba, Japonsko

14Katedra geriatrické medicíny, Graduate School of Medical Sciences, Univerzita Kyushu, Fukuoka, Japonsko

15Laboratoř veřejného zdraví, Škola potravinových a nutričních věd, University of Shizuoka, Shizuoka, Japonsko

16Katedra epidemiologie komunitního zdraví a medicíny, Prefekturní lékařská univerzita v Kjótu, Kjóto, Japonsko

17Katedra preventivního lékařství, Institute of Health Biosciences, University of Tokushima Graduate School, Tokushima, Japonsko

18RIKEN Center for Integrative Medical Sciences, Yokohama, Japonsko

ABSTRAKTNÍ

Pozadí: Zánětse považuje za rizikový faktorledvinachoroba. Nicméně, zda je zánětlivý stav buď příčinou nebo výsledkem chronického onemocnění ledvin, zůstává kontroverzní. Zaměřili jsme se na prozkoumání kauzálního vztahu mezi vysoce citlivým C-reaktivním proteinem (hs-CRP) a odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (eGFR) pomocí Mendelova randomizačního přístupu (MR).

Metody:V této studii bylo analyzováno celkem 10 521 účastníků japonské multiinstitucionální kolaborativní kohortní studie. K odhadu vlivu geneticky určeného hs-CRP na funkci ledvin jsme použili dvouvýběrové přístupy MR (vážený inverzní rozptyl (IVW), vážený medián (WM) a MR-Eggerova metoda). Vybrali jsme čtyři a tři jednonukleotidové polymorfismy (SNP) spojené s hs-CRP jako dvě instrumentální proměnné (IV): IVCRP a asijské na základě SNP dříve identifikovaných v evropských a asijských populacích. IVCRP a Asian vysvětlily 3,4 procenta a 3,9 procenta variace v hs-CRP, v daném pořadí.

Výsledek:Při použití IVCRP nebylo geneticky determinované hs-CRP významně spojeno s eGFR v metodách IVW a WM (odhad na 1 jednotku zvýšení ln(hs-CRP), 0.000; 95 procent interval spolehlivosti [CI], −0.019 až {{10}}.020 a −{{2{{22 }}}}.003; 95 procent CI, −0.019 až 0.014, v tomto pořadí) . U Asiatů jsme pomocí metod IVW a WM zjistili podobné výsledky (odhad, {{40}}.005; 95 procent CI, −0,020 až 0,010 a −0,004; 95 procent CI , -0,020 až 0,012, v tomto pořadí). Metoda MR-Egger také neukázala žádný kauzální vztah mezi hs-CRP a eGFR (IVCRP: -0,008; 95% CI, -0,058 až 0,042; Asijská: 0,001; 95% CI, -0,036 až 0,036).

Závěry:Naše dvouvzorkové MR analýzy s různými IV nepodporovaly kauzální účinek hs-CRP na eGFR.

klíčová slova:hs-CRP; eGFR; Mendelova randomizační studie; genetická epidemiologie;zánět

Cistanche může zlepšit funkci ledvin

ÚVOD

Systémový zánět je považován za jeden z rizikových faktorů běžných chronických onemocnění, včetně diabetes mellitus,1 hypertenze,2 kardiovaskulárních onemocnění3 a chronického onemocnění ledvin (CKD).4 Obecně se jako biomarker používá C-reaktivní protein (CRP). systémového zánětu v klinickém a základním výzkumu. Přestože předchozí longitudinální studie zkoumaly souvislost mezi hladinami CRP a CKD v různých populacích, důkazy o kauzalitě této souvislosti zůstávají kontroverzní.5–7 Někteří výzkumníci však prokázali vliv biologických funkcí orientovaných na CRP naledvinafunkce.8,9 Jeden výzkumník také publikoval metaanalýzu naznačující, že suplementace vitaminem D by mohla snížit hladiny cirkulujícího CRP.10 Celkově tyto studie naznačují, že intervence na CRP mohou pomoci zlepšitledvinovéfunkce.

V posledních několika letech vyvolal Mendelův přístup randomizace (MR) velkou pozornost v genetické epidemiologii. Největší výhodou této metody je prozkoumat kauzální vztah mezi expozicí (X) a výsledkem (Y) z observačního souboru dat pomocí genetických variant jako instrumentálních proměnných (G: IV).11 Vývoj MR analýzy postupně nastal po identifikaci jednonukleotidové polymorfismy (SNP) v celogenomových asociačních studiích (GWAS). Stejně jako u jiných zdravotních výsledků předchozí GWAS identifikovala SNP spojené s hladinami CRP, včetně genu CRP v chromozomu 1.12,13 Je zajímavé, že je známo, že hladiny CRP v séru jsou ovlivněny genetickými polymorfismy,14 což naznačuje, že SNP spojené s hladinami CRP mohou odrážet dlouhodobé vystavení vyšší=nižší úrovni CRP. Proto jsou SNP spojené s hladinami CRP v séru vhodné pro IV ke zkoumání kauzálních vztahů mezi CRP a několika patofyziologickými stavy a používají se v předchozích studiích MR u dospělých v evropských zemích.15–17

V asijských zemích shromáždily rozsáhlé kohortové studie v posledních několika desetiletích lidské genomy a provedly genotypizaci. Několik výzkumníků provedlo GWAS a nalezlo nové lokusy spojené s hladinami CRP v asijských populacích.18–20 Tyto studie umožňují výzkumníkům provádět studie MR s použitím SNP spojených s CRP u asijských populací, což se zdá být důležité z hlediska etnických rozdílů. Proto jsme zkoumali, zda geneticky stanovené hladiny hs-CRP pomocí dvou různých IV, založených na SNP identifikovaných v evropské a asijské populaci, byly v příčinné souvislosti sledvinafunkcev japonské populaci využívající MR přístupy.

METODY

Měření hs-CRP a eGFR

Od všech účastníků byly odebrány vzorky séra. Měřili jsme hs-CRP pomocí latexem vylepšené nefelometrie. Sérový kreatinin byl v podstatě měřen pomocí enzymatické metody. Některé ústavy měřily sérový kreatinin Jafffeho metodou a následně jej transformovaly na ekvivalentní hodnotu enzymatické metody. eGFR byla vypočtena pomocí japonské rovnice navržené Japonskou nefrologickou společností: eGFR (mL= min=1,73 m2)=194 × sérový kreatinin (mg=dL) −1.{{10}}94 × věk–0,287 (× 0,739 pro ženy).24

Výběr instrumentálních proměnných

Seznam kandidátních SNP pro IV je uveden v tabulce 1. Nejprve jsme vybrali čtyři SNP (rs3093077, rs1205, rs1130864 a rs1800947) v genu CRP, který byl použit jako IV v předchozích studiích MR.15 Tyto SNP byly vybrány jako minimální podskupina pro získání diverzity genu CRP v evropských populacích a v této studii nazývaná IVCRP. Dále jsme uvažovali, že je nutné vybrat SNP a vyvinout původní IV v asijské populaci, protože IVCRP byl vyvinut na základě SNP identifikovaných u lidí evropského původu. Proto jsme v katalogu GWAS vyhledali slovo „CRP“ a zúžili jej na studie podle následujících kritérií: 1) studie provedená na asijské populaci a 2) studie s fází objevu i replikace. Po výběru na webu jsme nakonec vybrali 13 SNP. Pro 151233628 z důvodu nízké kvality imputace (MAF<0.05 and="" r2="" <="" 0.3),="" this="" snp="" was="" not="" included="" in="" the="" original="" j-micc="" dataset.="" of="" remaining="" 12="" snps,="" 6="" snps="" (rs12133641,="" rs9375813,="" rs2097677,="" rs79802086,="" rs2393791,="" and="" rs1169284)="" were="" excluded="" because="" these="" snps="" were="" not="" signifificantly="" associated="" with="" hs-crp="" in="" our="" dataset="" (p="" >="" 0.0042="0.05=12)." next,="" rs814295="" (gckr)="" and="" rs429358="" (apoe)="" were="" likely="" to="" have="" pleiotropic="" effects="" on="">ledvinafunkce. rs3093059 byl vyloučen z důvodu vysoké vazebné nerovnováhy (LD) s rs3093068 v souboru dat CRP (r2 > 0,9). Nakonec byly do naší analýzy zahrnuty tři SNP (rs30933068, rs7553007 a rs7310409) a byly nazvány asijské (tabulka 2)

VÝSLEDEK

Tabulka 1 ukazuje základní charakteristiky datových souborů CRP a eGFR Průměrný věk účastníků se mezi datovým souborem CRP (55,5; směrodatná odchylka [SD], 9,6) a datovým souborem eGFR (55,1; SD, 9,2) významně nelišil a téměř polovina subjekty byly v obou souborech dat ženy (CRP: 64,7 procenta a eGFR: 53,4 procenta). Medián a interkvartilový rozsah [IQR] hladin hs-CRP a eGFR byl 0.04 mg=dL (IQR, 0,02–0,08) a 77,2 ml =min=1,73 m2 (IQR, 68,7–86,7).

Asociace mezi instrumentálními proměnnými a výchozím hs-CRP

Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were signifificantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IV Asian had an F-statistic >10 (14,8 a 22,5), což naznačuje, že dvě IV splnily kritérium pro předpoklad relevance. Čtyři SNP v IVCRP a tři SNP v IVAsian vysvětlily 3,4 procenta a 3,9 procenta variace v hs-CRP, v daném pořadí.

Konvenční analýza pro asociaci mezi hs-CRP a eGFR

Před MR analýzou jsme provedli konvenční statistickou analýzu pro průřezovou asociaci mezi hs-CRP a eGFR. Mezi 1 598 účastníky, kteří byli k dispozici na hs-CRP i eGFR, byl ln(hs-CRP) silně spojen s ln(eGFR) (=−0.{{10 }}15; 95procentní interval spolehlivosti [CI], -0,024 až -0,007; P=3,26 × 10-4), po úpravě podle pohlaví, věku a studijních míst. Bodový graf pro asociaci mezi ln(hs-CRP) a ln(eGFR) je znázorněn na obrázku 2.

Dvouvzorková MR analýza

Při použití IVCRP nebyl geneticky determinovaný hs-CRP významně spojen s eGFR v metodě IVW (odhad na 1 jednotku zvýšení ln(hs-CRP)=0.000; 95 procent CI, −{ {6}}.019 až 0.{19}}20; P {{10}}.97) (Obrázek 1, černé bloky ). V souladu s výsledkem v metodě IVW nebyla u metody WM nalezena žádná příčinná souvislost (odhad nárůstu ln(hs-CRP) o 1 jednotku=−0.0{{ 39}}3; 95 procent CI, −0.019 až 0,014, P=0,77) a metoda MR-Egger (odhad na 1 jednotku zvýšení v ln(hs -CRP)=−0,008; 95 procent CI, −0,058 až 0,042; P=0,75). Intercept odhadnutý metodou MR-Egger byl pravděpodobně nulový (odhad, 0,003; 95 procent CI, -0,011 až 0,016; P=0,71). Bodový graf za použití IVCRP je poskytnut jako obrázek 3A.

Odhadovaný kauzální vztah pomocí genetických nástrojů uváděných u asijských populací (IV Asiat) nebyl významný, což bylo v souladu s výsledkem s použitím IVCRP (obrázek 1, červené bloky). Odhady ln(eGFR) na 1 jednotku přírůstku v geneticky určeném ln(hs-CRP) v metodě IVW a WM byly −0.005 (95 procent CI, −0.020 až 0.010; P {{10}}.54 ) a −0.004 (95 procent CI, −0,020 až 0,012; P=0,61). Výsledek v MR-Egger byl směrově nekonzistentní se dvěma dalšími metodami, ale stále nevýznamný (odhad, 0,001; 95 procent CI, -0,036 až 0,036; P=0,99). Intercept v metodě MR-Egger byl roven nule (odhad, -0,001; 95 procent CI, -0,010 až 0,008; P=0,77). Bodový graf za použití IVAsian je uveden na obrázku 3B.

DISKUSE

Hodnotili jsme kauzalitu mezi geneticky podmíněným zánětem a funkcí ledvin pomocí MR přístupů v japonské populaci. V této studii jsme použili čtyři a tři SNP jako různé genetické nástroje (IVCRP a IV Asian). Žádná ze dvou instrumentálních proměnných pro hs-CRP nebyla spojena s hladinami eGFR ve dvouvzorkové MR analýze. Tyto výsledky nenaznačují žádný významný kauzální vztah mezi hsCRP a eGFR v této populaci.

Zjistili jsme, že IVCRP nebyl signifikantně spojen s eGFR, což ukazuje, že neexistuje žádný kauzální vztah mezi geneticky podmíněnýmizáněta funkci ledvin. V této studii jsme jako instrumentální proměnné použili čtyři SNP (rs3093077, rs1205, rs1130864 a rs1800947) v genu CRP. Předchozí studie uváděla, že tyto čtyři SNP byly vybrány jako sada značkovacích SNP v genu CRP.17 Jedna z předchozích studií MR u bělochů uvedla, že geneticky podmíněné CRP nebylo významně spojeno s eGFR na bázi kreatininu (=0 0,004; 95 procent CI, -0,01 až 0,02). Je zajímavé, že tato předchozí studie používala stejný soubor SNP (IVCRP) jako v této studii a velikost účinku IV na eGFR byla podobná té, která byla pozorována v této studii. Proto je tato nevýznamná souvislost mezi geneticky determinovanými hladinami CRP a eGFR pravděpodobně konzistentní napříč různými etnickými skupinami.

SNP v IVCRP byly původně vybrány mezi jedinci evropského původu. Navíc je dobře známo, že hladina CRP v asijské populaci byla nižší než u kavkazské populace.31 Proto jsme se pokusili vyvinout IV specifickou pro Asiaty a vybrali jsme tři SNP spojené s CRP (rs3093068, rs7553007 a rs7310409). v předchozím GWAS v asijských populacích.18–20 Nebyly však nalezeny žádné důkazy, že by IV asijské bylo spojeno s eGFR ve studované populaci.

IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IV Asian was relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfies the assumption of IV (F-statistic >10), výsledky byly pravděpodobně empiricky ověřitelné pro předpoklad relevance. Vzhledem k tomu, že jsme přijali nejvýznamnější významně asociované SNP jako IV CRP, který nebyl spojen s renálními funkcemi, může být příspěvek geneticky podmíněného CRP k riziku onemocnění ledvin relativně omezený ve srovnání s mnoha rizikovými faktory tohoto komplexního onemocnění.32 ,33

Dalším klíčovým předpokladem pro analýzu MR je předpoklad omezení vyloučení.34 Tento metodický přezkum poskytl několik scénářů porušujících tento předpoklad (např. neadekvátní definice fenotypu a časově proměnná expozice). Pro scénáře nedostatečné definice fenotypu a chyby měření jsme jako proměnnou expozice použili hladiny hs-CRP. Toto je jasná definice expozice a může vést k menší chybě měření ve srovnání s fenotypizací založenou na dotazníku. U scénáře přítomnosti LD jsme opatrně vyloučili buď jeden z SNP v LD, což se zdá, že problém adekvátně vyřešilo. Scénáře časově proměnlivé expozice a reverzní kauzality spolu úzce souvisejí a jsou obvykle znepokojivé pro retrospektivní případovou a kontrolní studii, kde se údaje o expozici shromažďují po stanovení diagnózy výsledků. Jak je uvedeno výše, tyto problémy jsme adekvátně řešili, nebo naše analýza nemá podstatnou možnost tyto scénáře splnit. Kromě těchto scénářů může horizontální pleiotropie narušit předpoklad omezení vyloučení. IV Asijská sestávala z SNP nejen v genu CRP, ale také v HNF1A. Ačkoli předchozí studie naznačovaly, že SNP u HNF1A může mít jiné pleiotropie,35–37 analýzy citlivosti (metody MR-Egger a WM) v této studii ukazují, že odhad IVW nebyl ovlivněn průměrným horizontálním pleiotropním efektem (známým jako směrová pleiotropie).

Hlavní předností této studie je, že jsme IV použili speciálně pro asijské populace. Vzhledem k tomu, že hladina CRP je v každé populaci jiná, konstrukce IV asijské může poskytnout smysluplný přístup ke kauzální inferenci v asijské populaci. Tato studie má také omezení, o kterých je třeba diskutovat. Nejprve jsme v této studii vytvořili IVAsian, ale zkoumali jsme asociaci pouze u japonské populace. Proto zůstává nejasné, zda je tento výsledek konzistentní napříč asijskými skupinami. K prozkoumání této asociace u jiných asijských populací jsou zapotřebí další studie. Za druhé, počet SNP použitých v IV byl malý. Obě dvě IV splnily předpoklad relevance IV v MR, ale byly relativně slabé. Vzhledem k relativně nízkému rozptylu hladin CRP v krvi a existenci řady dalších determinantů CRP v lidském prostředí, jako jsou bakteriální infekce nebo jiná zánětlivá onemocnění, která nejsou odvozena od vrozených hladin CRP, může být příspěvek geneticky podmíněných hladin CRP v krvi omezený. ve vývoji onemocnění ledvin u lidí. Potenciálně čím větší je počet SNP ve IV, tím větší je vysvětlený rozptyl expozice. Naopak s nárůstem SNP ve IV se zvýší i pleiotropní účinky. V nedávné práci výzkumník navrhl, že není potřeba vyloučit SNP s pleiotropními účinky.37,38 V této studii jsme však upřednostnili selekci SNP v genu CRP před mírou vysvětlování (tj. počtem SNP ve IV. ). V budoucích studiích bude důležitější výběr IV. Za třetí, velikost studijního vzorku byla u asijských populací relativně velká, ale tato velikost vzorku může vést k omezené síle pro dvouvzorkovou MR (eMaterials 1). Proto je potřeba výsledek ověřit ve větším souboru dat. Navíc je obtížné usuzovat na žádnou kauzalitu mezi hs-CRP a eGFR, protože odhadovaný koeficient v konvenční analýze byl zahrnut do intervalů spolehlivosti MR metod.

Na závěr, současné MR analýzy zkoumaly kauzální vztah mezi hs-CRP a funkcí ledvin. Naše analýzy dvou vzorků MR se dvěma různými IV nepodporovaly kauzální účinek hs-CRP na eGFR v této populaci.

PODĚKOVÁNÍ

Autoři by rádi poděkovali Kyotě Ashikawovi, Tomomi Aoi a dalším členům Laboratoře pro vývoj genotypů, Centra genomické medicíny, RIKEN, za pomoc s genotypizací. Autoři jsou vděční Yoko Mitsuda a Keiko Shibata na katedře preventivního lékařství, Nagoya University Graduate School of Medicine, za jejich technickou pomoc, a také vděční Dr. Hideo Tanaka z Kishiwada City Public Health Center a Dr. Nobuyuki Hamajima Department of Healthcare Administration, Nagoya University Graduate School of Medicine za péči o studii J-MICC jako bývalý hlavní řešitel.

Členové výboru tohoto konsorcia (J-MICC Studijní skupina): Kenji Wakai, 3 Kenji Takeuchi, 3 Asahi Hishida, 3 Takashi Tamura, 3 Keitaro Matsuo, 6,7 Keitaro Tanaka, 9 Katsuyuki Miura, 10 Yoshikuni Kita, 10 Sadao Suzuki, 4 Toshiro Takezaki, 12 Hiroki Nagase, 13 Haruo Mikami, 13 Hiroaki Ikezaki, 14 Kiyonori Kuriki, 15 Ritei Uehara, 16 Kokichi Arisawa, 17 a Hiroto Narimatsu19 (přidružení v seznamu autorů, kromě 19 Centra pro kontrolu rakoviny, Centrum prevence rakoviny a Kanagawa Research Institute, 1-1-2 Nakaonaga, Asahi-Ku, Yokohama 241-0815 Japonsko)

Financování: Tato studie byla podpořena granty-in-Aid na vědecký výzkum pro prioritní oblasti rakoviny [číslo grantu: 17015018] a inovativní oblasti [číslo grantu: 221S0001] a granty JSPS KAKENHI [čísla grantů: 16H06277,2419412651K249H026 a 19K10659] od japonského ministerstva školství, kultury, sportu, vědy a technologie. Tato studie byla částečně podpořena financováním projektu BioBank Japan od Japonské agentury pro lékařský výzkum a vývoj od dubna 2015 a Ministerstva školství, kultury, sportu, vědy a technologie od dubna 2003 do března 2015.

Příspěvky autorů (jména musí být uvedena jako iniciály): Odpovědnosti autorů byly následující – společnost KW dohlížela na tuto společnou kohortovou studii; RF, AH, TN, KM, H. Ito, Y. Nishida, CS, Yasuyuki Nakamura, TC, SS, MW, RI, T. Takezaki, HM, Yohko Nakamura, H. Ikezaki, MM, KK, NK, DM, Studijní skupina KA, SK, MT, T. Tamura, YK, TK, YM, MK, KT, KW a J-MICC provedla výzkum v každém místě studie; RF organizovaná data z každé studie; AH a MN organizovaly data pro genetickou analýzu; RF konceptualizovaná a analyzovaná data; RF napsal původní návrh; AH, TN, KM, TC a KW kriticky zhodnotily rukopis z hlediska důležitého intelektuálního obsahu; RF měla primární odpovědnost za konečný obsah a všichni autoři přečetli a schválili konečný rukopis.

Střet zájmů:Dr. Nakatochi uvádí granty od Boehringer Ingelheim mimo předloženou práci.

REFERENCE

1. Dehghan A, Kardys I, de Maat MP, a kol. Genetické variace, kreativní hladiny proteinů a výskyt diabetu. Diabetes. 2007; 56:872–878.

2. Sesso HD, Buring JE, Rifai N, Blake GJ, Gaziano JM, Ridker PM. C-reaktivní protein a riziko rozvoje hypertenze. JAMA. 2003;290:2945–2951.

3. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Zánět, aspirin a riziko kardiovaskulárních onemocnění u zdánlivě zdravých mužů. N Engl J Med. 1997;336:973–979.

4. Mihai S, Codrici E, Popescu ID, et al. Mechanismy související se zánětem v predikci, progresi a výsledku chronického onemocnění ledvin. J Immunol Res. 2018;2018:2180373.

5. Kubo S, Kitamura A, Imano H, a kol. Sérový albumin a vysoce citlivý C-reaktivní protein jsou nezávislé rizikové faktory chronického onemocnění ledvin u japonských jedinců středního věku: studie oběhového rizika v komunitách. J Atheroscler Thromb. 2016;23:1089–1098.

6. Fox ER, Benjamin EJ, Sarpong DF, a kol. Vztah C-reaktivního proteinu k chronickému onemocnění ledvin u Afroameričanů: Jackson Heart Study. BMC Nephrol. 2010;11:1.

7. Lee JE, Choi SY, Huh W, Kim YG, Kim DJ, Oh HY. Metabolický syndrom, C-reaktivní protein a chronické onemocnění ledvin u nediabetických, nehypertenzních dospělých. Am J Hypertens. 2007;20:1189–1194.

8. Ross R. Ateroskleróza – zánětlivé onemocnění. N Engl J Med. 1999;340:115–126.

9. Zhang L, Shen ZY, Wang K a kol. C-reaktivní protein exacerbuje epiteliálně-mezenchymální přechod prostřednictvím Wnt= -kateninu a ERK signalizaci u streptozocinem indukované diabetické nefropatie. FASEB J. 2019;33:6551–6563.

10. Chen N, Wan Z, Han SF, Li BY, Zhang ZL, Qin LQ. Vliv suplementace vitaminu D na hladinu cirkulujícího vysoce citlivého C-reaktivního proteinu: metaanalýza randomizovaných kontrolovaných studií. Živiny. 2014;6:2206–2216.

11. Smith GD, Ebrahim S. „Mendelova randomizace: může genetická epidemiologie přispět k pochopení environmentálních determinant onemocnění? Int J Epidemiol. 2003;32:1–22.

12. Dehghan A, Dupuis J, Barbalic M, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies in >80 000 subjektů identifikuje více lokusů pro hladiny C-reaktivního proteinu. Oběh. 2011;123:731–738.

13. Ridker PM, Pare G, Parker A, et al. Lokusy související s metabolickými cestami včetně LEPR, HNF1A, IL6R a GCKR se spojují s C-reaktivním proteinem v plazmě: Studie ženského genomu. Am J Hum Genet. 2008;82:1185–1192.

14. Retterstol L, Eikvar L, Berg K. Dvojitá studie C-reaktivního proteinu ve srovnání s jinými rizikovými faktory koronárního srdečního onemocnění. Ateroskleróza. 2003;169:279–282.

15. Prins BP, Abbasi A, Wong A, et al. Zkoumání kauzálního vztahu C-reaktivního proteinu s 32 komplexními somatickými a psychiatrickými výsledky: rozsáhlá mendelovská randomizační studie napříč konsorcií. PLoS Med. 2016;13:e1001976.

16. Hartwig FP, Borges MC, Horta BL, Bowden J, Davey Smith G. Zánětlivé biomarkery a riziko schizofrenie: 2-vzorová Mendelova randomizační studie. Psychiatrie JAMA. 2017;74:1226–1233.

17. CRP CHD Genetics Collaboration. Kolaborativní souhrnná analýza dat o variantách genu C-reaktivního proteinu a koronárním onemocnění: posouzení kauzality pomocí Mendelovské randomizace. Eur J Epidemiol. 2008;23:531–540. 18. Kanai M, Akiyama M, Takahashi A, et al. Genetická analýza kvantitativních znaků v japonské populaci spojuje typy buněk s komplexními lidskými chorobami. Nat Genet. 2018;50:390–400.

19. Okada Y, Takahashi A, Ohmiya H, et al. Celogenomová asociační studie pro hladiny C-reaktivního proteinu identifikovala pleiotropní asociace v lokusu IL6. Hum Mol Genet. 2011;20:1224–1231.

20. Vinayagamoorthy N, Hu HJ, Yim SH, et al. Nové varianty zahrnující polymorfismy ARG1 spojené s hladinami C-reaktivního proteinu identifikované celogenomovou asociací a analýzou drah. PLoS One. 2014;9:e95866.

21. Hamajima N; J-MICC Studijní skupina. Japonská multiinstitucionální kolaborativní kohortová studie (J-MICC Study) k detekci interakcí mezi geny a prostředím u rakoviny. Asian Pac J Cancer Předchozí. 2007; 8:317–323.

22. Takeuchi K, Naito M, Kawai S, a kol. Studijní profil japonské multiinstitucionální kolaborativní kohortní studie (J-MICC). J Epidemiol. 2020. doi:10.{5}}jea.JE20200147. 23. Pierce BL, Burgess S. Efektivní design pro Mendelovské randomizační studie: dílčí výběr a 2-vzorkové odhady instrumentálních proměnných. Am J Epidemiol. 2013;178:1177–1184.

24. Matsuo S, Imai E, Horio M a kol. Revidované rovnice pro odhadovanou GFR ze sérového kreatininu v Japonsku. Am J Kidney Dis. 2009;53: 982–992.

25. Burgess S, Butterworth A, Thompson SG. Mendelova randomizační analýza s více genetickými variantami za použití souhrnných dat. Genet Epidemiol. 2013;37:658–665.

26. Bowden J, Davey Smith G, Haycock PC, Burgess S. Konzistentní odhad v Mendelově randomizaci s některými neplatnými nástroji pomocí váženého středního odhadu. Genet Epidemiol. 2016; 40:304–314.

27. Bowden J, Davey Smith G, Burgess S. Mendelovská randomizace s neplatnými nástroji: odhad účinku a detekce zkreslení prostřednictvím Eggerovy regrese. Int J Epidemiol. 2015;44:512–525.

28. Hemani G, Bowden J, Davey Smith G. Hodnocení potenciální role pleiotropie v mendelovských randomizačních studiích. Hum Mol Genet. 2018;27:R195–R208.

29. Staiger D, Stock J. Regrese instrumentálních proměnných se slabými nástroji. Ekonometrie. 1997;65:557–586. 30. Yavorska OO, Burgess S. MendelianRandomization: balíček R pro provádění mendelovských randomizačních analýz pomocí souhrnných dat. Int J Epidemiol. 2017;46:1734–1739.

31. Kelley-Hedgepeth A, Lloyd-Jones DM, Colvin A, et al. Etnické rozdíly v koncentracích C-reaktivního proteinu. Clin Chem. 2008; 54:1027–1037.

32. Cheng L, Zhuang H, Yang S, Jiang H, Wang S, Zhang J. Odhalení kauzálního účinku C-reaktivního proteinu na riziko diabetes mellitus 2. typu: Mendelova randomizační studie. Přední Genet. 2018;9:657.

33. C Reactive Protein Coronary Heart Disease Genetics Collaboration (CCGC), Wensley F, Gao P, et al. Asociace mezi C reaktivním proteinem a koronárním srdečním onemocněním: mendelovská randomizační analýza založená na datech jednotlivých účastníků. BMJ. 2011;342:d548. 34. VanderWeele TJ, Tchetgen Tchetgen EJ, Cornelis M, Kraft P. Metodologické výzvy v mendelovské randomizaci. Epidemiologie. 2014;25:427–435.

35. Imamura M, Takahashi A, Yamauchi T, et al. Celogenomové asociační studie v japonské populaci identifikují sedm nových lokusů pro diabetes 2. typu. Nat Commun. 2016;7:10531.

36. Bochud M, Marquant F, Marques-Vidal PM, et al. Asociace mezi C-reaktivním proteinem a adipozitou u žen. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:3969–3977.

37. Wakil SM, Muiya NP, Tahir AI, et al. Nové místo náchylnosti k infarktu myokardu, hypertenzi, diabetes mellitus 2. typu a dyslipidémii na chromozomu 12q24. Dis Markers. 2014; 2014: 291419.

38. Davies NM, Holmes MV, Davey Smith G. Reading Mendelovské randomizační studie: průvodce, glosář a kontrolní seznam pro klinické lékaře. BMJ. 2018;362:k601