Odborníci na umělé orgány hovoří o stavu vývoje, výzvách a příležitostech umělých ledvin

V současnosti se selhání ledvin stalo celosvětově hlavním problémem veřejného zdraví. Podle údajů z roku 2021 dostává substituční terapii ledvin asi 4,7 milionu pacientů. Kvůli nedostatku ledvinových zdrojů a dalších faktorů dostává většina pacientů s renálním selháním substituční terapii s hemodialýzou a peritoneální dialýzou, ale oba způsoby dialýzy mají své nevýhody. Hemodialýza má špatnou kvalitu života a relativně vysokou úmrtnost. Kvalita života peritoneální dialýzy je vysoká a úmrtnost je relativně nízká, ale náklady jsou vysoké a po několika letech mohou pacienti na peritoneální dialýze přejít na hemodialýzu kvůli faktorům, jako je technické selhání. Vzhledem k výše uvedeným důvodům lidé vždy doufají, že se jim podaří vyvinout systém umělých ledvin, který dokáže pacienty zbavit nedostatků tradiční dialýzy a zvýšit autonomii pacientů, aby se mohli těšit z normálního života a pracovních práv.

Kliknutím zobrazíte kapsle cistanche tubulosa pro onemocnění ledvin

Dne 5. června 2023 zveřejnil Nature Reviews Nephrology recenzi napsanou odborníky z European Artificial Kidney Development Team a Artificial Organ Development Team. Po přezkoumání současných prototypů umělých ledvin odborníci rozdělili umělé ledviny do dvou kategorií, nositelné dialyzační přístroje a bioumělé ledviny. Tyto dva typy umělých ledvin mají své výhody a nevýhody a příležitosti a výzvy existují vedle sebe. Nová technologie semipermeabilní membrány navíc pomůže vývoji umělých ledvin a dokonce zlepší stávající technologii hemodialýzy.

Nositelný dialyzační přístroj

Velmi významný je bod bolesti nositelných dialyzačních přístrojů, a to regenerace dialyzátu. Vezmeme-li jako příklad tradiční hemodialýzu, 4 hodiny dialýzy vyžadují 120-150l dialyzátu. Pacienti s sebou nemohou nosit tolik dialyzátu. Proto musí nositelný stroj implementovat zařízení, které nepřetržitě regeneruje dialyzát v systému s uzavřenou smyčkou.

V současné době zařízení pro regeneraci dialyzátu používaná v nositelných dialyzačních přístrojích obvykle obsahují kationtové výměníky/membrány, jako jsou polystyrenové pryskyřice. Odstraňují kationty, jako jsou ionty draslíku, sodíku a vodíku. Anionty se také odstraňují různými metodami, jako je oxid zirkonium/polystyrenová báze s imobilizovanými kovovými ionty (jako je železo nebo lanthan), aby se fosfát přeměnil na bázi. Výše uvedenou metodou lze upravit hodnotu pH dialyzátu, a tím obnovit pacientovu acidobazickou a iontovou rovnováhu. Při odstraňování organických látek se běžně používá adsorpce aktivního uhlí. Studie ukázaly, že 81 procent organických uremických solutů nalezených v dialyzátu je adsorbováno aktivním uhlím, včetně solutů vázaných na proteiny.

Aktivní uhlí však nelze použít k odstranění močoviny, protože afinita aktivního uhlí k močovině je poměrně nízká (obvykle {{0}},1–0,2 mmol/g) a výtěžnost močoviny je vyšší než u jiných organické uremické soluty. Proto je nutné pro odstranění použít jiné metody, jako je enzymatická hydrolýza, elektrochemický rozklad a adsorpce.

1 Enzymatická hydrolýza

Hydrolýza ureázy je velmi účinná strategie, 30~50 g aktivní ureázy může zcela odstranit močovinu produkovanou během 4hodinové dialýzy. Rozkladem močoviny však vzniká amonium, které je toxičtější. Fosforečnan zirkoničitý může vázat amonium, ale současně může fosforečnan zirkoničitý také zcela odstranit ionty vápníku, hořčíku a draslíku v dialyzátu, což vyžaduje reinfuzi. To však zvyšuje velikost a hmotnost dialyzačního přístroje. Pokud nový typ semipermeabilní membrány může adsorbovat pouze amonium, může být široce používána metoda enzymatické hydrolýzy.

2 Elektrochemický rozklad

Teoreticky by elektrochemický rozklad mohl umožnit přímou přeměnu močoviny na dusík a oxid uhličitý. Tyto dvě látky nejsou toxické a mohou být vypouštěny přímo do atmosféry. Metoda elektrochemického rozkladu však může také přeměnit chloridové ionty v krvi na chlornan a další oxidací mohou vzniknout dusitany, dusičnany, amonium atd. Kromě toho je napětí a výkon potřebný pro elektrolýzu také bolestivými body pro nositelné dialyzační přístroje.

Zdá se, že zkoušení jiných materiálů elektrod zlepšuje výše uvedené bolestivé body. Grafit, slitina niklu a mědi a oxid titaničitý jsou dobrými řešeními. Za neutrálních nebo mírně alkalických podmínek mohou výše uvedené elektrody oxidovat/elektrolyzovat močovinu a produkovat méně toxické látky. Zda však výše uvedené elektrody mohou fungovat lépe ve složitých a proměnlivých prostředích používaných dialyzátů, vyžaduje ještě další výzkum.

3 adsorpce

V současnosti se adsorpce jeví jako nejlepší metoda pro rozlišení močoviny v dialyzátu. Adsorpci lze rozdělit na chemickou adsorpci (kovalentní vazba) a fyzikální adsorpci (dipólová interakce tvořená vodíkovou vazbou), při které je chemická adsorpce stabilní, nevratná, ale pomalá; fyzikální adsorpce je rychlá, ale nestabilní. V současné době mohou některé slitiny a nové materiály zlepšit výše uvedené bolestivé body. Chitosan je látka, která absorbuje močovinu fyzikální adsorpcí. Ačkoli je vazebná síla adsorpce chitosanu nízká (pouze 0,2 mmol/g), po vytvoření komplexu s kovovými ionty, jako jsou ionty mědi, může vazebná síla vzrůst až na 4,4 mmol/g.

Navíc směsná bazální membrána (MMM) složená z polystyrenninhydrinu, polyethersulfonu a polyvinylpyrrolidonu také vykazovala dobrou vazebnou sílu. Principem adsorpce MMM je chemická adsorpce plus fyzikální adsorpce s vysokou rychlostí a stabilitou. Stojí za zmínku, že adsorpční kapacita MMM je nejvyšší při 70 stupních. Proto, jak zajistit, aby MMM měl vyšší adsorpční kapacitu při 37 stupních, stále vyžaduje další studium.

bioumělá ledvina

Bioumělá ledvina (BAK) je umělá ledvina, která kombinuje biologii a fyzikální chemii. BAK obsahuje renální proximální buňky a má transportní, metabolické a endokrinní aktivity, které mohou napodobovat funkci lidských renálních tubulů. Na rozdíl od nositelných dialyzačních přístrojů je BAK částečně funkční biologickými metodami (buňkami). Studie na pacientech s akutním poškozením ledvin (AKI) naznačují, že BAK může zlepšit míru přežití pacientů. Největším problémem BAK je však získávání a ukládání buněk. Pokud zdravotnická zařízení nebo příbuzné společnosti nemohou vyřešit výrobu, přepravu, skladování a efektivní distribuci výše uvedených buněk, bude dostupnost BAK vždy nízká. Kromě toho je také možné studovat, jak prodloužit životnost buněk, aby se snížily náklady na používání BAK.

Poznámky: Krev pacienta nejprve prochází tradičním dialyzačním zařízením k odstranění albuminu, malých molekul a uremických toxinů vázaných na proteiny a poté vstupuje do zařízení pro biologickou reakci. V bioreakčním zařízení tubulární buňky část látek reabsorbují a transportují a vracejí do krve albumin a další užitečné látky tělu.

Kromě toho je výzvou BAK miniaturizace. V současné době dosáhl nositelný BAK počátečního úspěchu u zvířecích modelů (ovce/prasata bez ledvin). V modelu ovcí bez ledvin nedošlo u ovcí k ​​žádné rejekci a doba úspěšného přežití byla více než 7 dní. V prasečím modelu po implantaci BAK nedošlo u prasat k odmítnutí a léčebný efekt byl ideální.

Nová dialyzační membrána

Stejně jako letecká technologie nakonec zlepší civilní technologii. Systém umělé ledviny určený do extrémních podmínek (miniaturizace, nízká spotřeba energie, malé množství dialyzátu atd.) nakonec podpořil rozvoj dialyzačních membrán a ještě dále optimalizoval stávající technologii hemodialýzy.

1 polymerová fólie

Prodloužit životnost dialyzátoru a snížit potřebu pacientů vyměňovat části dialyzačního přístroje. Výzkumníci se potýkají s biokompatibilitou dialyzačních membrán. Polymerní membrány jsou efektivní nápad. Polyvinylidenfluoridová membrána modifikovaná polyvinylalkoholem a chitosanem může účinně zlepšit biokompatibilitu. Jiný způsob myšlení je, že přidání argatrobanu nebo hydrofilních látek k polysulfonové membráně může snížit riziko trombózy a zvýšit bezpečnost hemodialýzy.

2-nanometrický silikonový základní film

Tradiční membrány na bázi křemíku mají špatnou biokompatibilitu, krátkou životnost a jsou náchylné k tvorbě trombů. S rozvojem elektronických technologií, zejména fotolitografických strojů, však již není obtížné jemně vyrábět filmy na bázi nanokřemíku. Membrány na bázi nanosiliky by mohly být úsvitem zařízení pro hemodialýzu in vivo. V roce 2022 byl prasatům úspěšně implantován membránový hemodialyzátor na bázi nanokřemíku. Tento hemodialyzátor může provádět hemodialýzu automaticky. Jeho míra clearance kreatininu a močoviny je stejná jako u tradičních vláknových dialyzátorů, ale rychlost průtoku krve je pouze 1/20. Krevní pumpa tedy již není potřeba. Průtok krve je dosahován fyziologickým arteriálním-venózním tlakovým rozdílem. Tento typ hemodialyzátoru může navíc integrovat elektronické senzory a mikromotorové systémy v kombinaci se silikonovým čipem 5×5 m2, který může generovat víceparametrový lékařský monitorovací systém pro monitorování situace hemodialýzy v reálném čase, což je příznivé k individuálnímu lékařskému ošetření.

3 ionty reabsorbovány

AWEDI je reabsorbovaný iont, který kombinuje iontoměničovou pryskyřici, iontoměničovou membránu a aplikované napětí k dosažení selektivní reabsorpce iontů, čímž účinně napodobuje činnost renálních tubulů. Studie prokázaly, že systém AWEDI dokáže účinně reabsorbovat ionty sodíku, draslíku, hořčíku a vápníku, a dokonce i glukózu lze reabsorbovat. Systém AWEDI však čelí také třem výzvám. Za prvé, systém AWEDI má špatnou schopnost odstraňovat uremické toxiny s molekulovou hmotností > 180 Da; za druhé, účinnost transportu iontů souvisí s napětím. Pokud je napětí příliš vysoké, voda se může rozdělit na vodík a kyslík; pokud je napětí příliš nízké, účinnost reabsorpce nebude vysoká; konečně, iontová selektivita různých krystalů má velký rozdíl (až 42 procent) a tyto rozdíly souvisí s velikostí AWEDI, koncentrací dialyzátu, hodnotou pH a dokonce i napětím.

Prototyp umělé ledviny/nositelného dialyzačního přístroje

V současnosti jsou PAK a WAK prototypy umělých ledvin/nositelných dialyzačních přístrojů, které byly použity v klinickém výzkumu, mezi nimiž je WAK nejznámější. Hmotnost WAK je cca 5kg. Klinické studie potvrdily, že WAK může pracovat nepřetržitě po dobu 4~8 hodin nebo dokonce 24 hodin. WAK může poskytnout účinnou ultrafiltraci během 24 hodin a rychlosti clearance močoviny, kreatininu a fosforu jsou 17±10, 16±8 a 15±9 ml/min. Během 24-h klinické studie však nadbytek plynu oxidu uhličitého v dialyzátu a koagulace v mimotělním okruhu vedly k předčasnému ukončení studie.

If hemodialysis is not considered, automatic WAK (AWAK) is a smaller (2kg) peritoneal dialysis device, which can significantly reduce the consumption of dialysate, and most adult patients can carry it with them. A study in 2022 showed that in 14 patients with peritoneal dialysis, AWAK could work 10.5 hours a day for 3 consecutive days. The study showed that AWAK significantly cleared urea (20.8 to 14.9mm; P = 0.001), creatinine (976 to 668uM; P = 0.001), and phosphorus (1.7 to 1.5mM; P = 0.03), and weekly peritoneal Urea clearance index, Kt/V>1.7. U pacientů se nevyskytly žádné závažné nežádoucí účinky. Přestože někteří pacienti pociťovali abdominální diskomfort, po drenáži dialyzátu nebo defekaci se jim ulevilo.

Další 4 prototypy PAK byly uvolněny a probíhá související klinický výzkum. Hmotnost těchto prototypů PAK je však větší nebo rovna 10 kg. Z hlediska přenositelnosti je tedy podobný WAK.

Obecně platí, že prototypy umělých ledvin a BAK vyšly jeden po druhém. Přestože existuje mnoho výzev, s pokrokem medicíny a dalších oborů se tyto výzvy vyřeší jedna po druhé. Kromě toho lze k mikrosnímacím systémům (jako je monitorování zátěže tekutin a specifických krevních složek) přidat umělé orgány a zkombinovat je s technologiemi, jako je AI, a vytvořit tak individualizované lékařské poradenství.

Reference:

1. Ramada DL, de Vries J, Vollenbroek J, et al. Přenosné, nositelné a implantovatelné systémy umělých ledvin: potřeby, příležitosti a výzvy. Nat Rev Nephrol. června 2023 5:1–10.