Aplikace C5 inhibitorů u glomerulárních onemocnění v roce 2021

Abstraktní

Cesta komplementu je základním mechanismem vrozené imunity, ale je také zapojena do mnoha patologií. U onemocnění ledvin vedly silné důkazy dysregulace v alternativní dráze u atypického hemolyticko-uremického syndromu (aHUS) k použití eculizumabu, prvního inhibitoru anti-C5 dostupného v klinické praxi. Intenzivní základní výzkum vyústil ve vývoj následných nových léků, jako jsou dlouhodobě působící inhibitory C5, perorální léky nebo antagonisté C5aR, receptoru pro C5a. Nová data v oblasti C5-inhibice u glomerulárních onemocnění jsou stále omezená a zaměřují se především na 1) účinnost eculizumabu, dlouhodobě působícího inhibitoru C5 u aHUS, a 2) použití avakopanu, antagonisty C5aR u vaskulitidy antineutrofilní cytoplazmatické protilátky. Několik nových studií probíhajících nebo plánovaných na několik let bude hodnotit účinnost inhibice C5 u sekundární trombotické mikroangiopatie, glomerulopatie C3, membránové nefropatie nebo nefropatie imunoglobulinu A.

Klíčová slova

vaskulitida spojená s ANCA, inhibitory komplementu, inhibitory C5, hemolytický uremický syndrom, onemocnění ledvin, trombotické mikroangiopatie

Úvod

Antikomplementové terapie byly nejprve vyvinuty k léčbě paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH), klonální poruchy krvetvorných kmenových buněk, která má za následek nepřítomnost CD59, regulátoru komplementového systému, na povrchu postižených červených krvinek. U pacientů s PNH dochází k intravaskulární hemolýze závislé na komplementu, která se většinou upraví podáním eculizumabu, humanizované protilátky proti C5 [1]. Jednalo se o první průlomovou indikaci tohoto léku.

Druhý průlom nastal, když byl ekulizumab zaveden do oblasti nefrologie. Poté, co se ukázalo, že dochází k dysregulaci alternativní dráhy u atypického hemolyticko-uremického syndromu (aHUS), byl k léčbě onemocnění použit eculizumab. Vykázala působivé výsledky se snížením konečného stádia onemocnění ledvin z 50 procent za 1 rok v historických kohortách na 6 až 15 procent po léčbě [2–5].

Blokováním koncové části systému komplementu se částečně inaktivuje vrozená imunita, zejména proti opouzdřeným bakteriím. I když jsou tyto terapie rizikovým faktorem pro invazivní meningokokové infekce, infekci lze účinně předcházet očkováním a profylaktickou antibioterapií.

Tento přehled se zaměří na nejnovější poznatky týkající se použití anti-C5 léků u glomerulárních onemocnění. Bylo vyvinuto několik dalších inhibitorů komplementu (inhibitory lektinové dráhy, faktor B atd.), které jsou v současné době hodnoceny – nebo budou posuzovány v budoucnu – pro glomerulární onemocnění. Těmi se však v tomto přehledu zabývat nebudeme.

Kliknutím sem zjistíte, co je Cistanche

Doplňkový systém: základy

Systém komplementu může být aktivován třemi cestami: klasickou cestou, lektinovou cestou vázající manózu a alternativní cestou (obr. 1). Z nich klasická dráha je aktivována po rozpoznání imunitních komplexů pomocí C1q a lektinová dráha je aktivována především mikrobiálními povrchy, zatímco alternativní dráha je spontánně aktivována fenoménem "tick-over". Alternativní dráha zesiluje odpověď prvních dvou drah nebo může být aktivována properdinem.

Obrázek 1. Systém doplňku: shrnutí. Systém komplementu může být aktivován třemi cestami: klasickou cestou, lektinovou cestou vázající manózu a alternativní cestou. Klasická dráha je aktivována po rozpoznání imunitních komplexů a lektinová dráha je aktivována hlavně mikrobiálními povrchy, zatímco alternativní dráha je spontánně aktivována fenoménem "ticking-over". Alternativní dráha zesiluje odpověď prvních dvou drah. Tyto dráhy vedou k tvorbě C3 konvertázy, která štěpí C3 na C3a a C3b. C3b je pak inkorporován za vzniku C5 konvertázy, která štěpí C5 na C5a a C5b. C3a a C5a jsou prozánětlivé molekuly. C5b spolu s C6, C7, C8 a C9 vede k vytvoření komplexu membránového útoku (MAC), který má za následek lýzu buněk.

Tyto dráhy vedou k tvorbě C3 konvertázy (C4bC2a pro klasickou a lektinovou dráhu nebo C3bBb pro alternativní dráhu), která štěpí C3 na C3a a C3b. C3b je pak inkorporován za vzniku C5 konvertázy (C4bC2aC3b pro klasickou a lektinovou dráhu nebo C3bBbC3b pro alternativní dráhu), která štěpí C5 na C5a a C5b. C3a a C5a, nazývané anafylatoxiny, jsou prozánětlivé molekuly, které po ligaci na své receptory zánětlivých buněk spouštějí uvolňování prozánětlivých cytokinů a vazoaktivních látek. Mezitím samotný C3b podporuje opsonizaci. Spolu s C6, C7, C8 a C9 vede C5b k tvorbě komplexu atakujícího membránu, což má za následek lýzu buněk (endoteliální buňky, bakterie atd.) [6].

Systém komplementu, zejména spontánní tick-over, vyžaduje přísnou kontrolu, kterou předpokládají inhibitory, jako je faktor H, faktor I, monocytový chemotaktický protein (MCP) a CD55. Tyto proteiny jsou zapojeny do více kontrolních bodů, aby zadržely reakci [6].

Glomerulární ukládání komplexu atakujícího membránu bylo hlášeno u velké části pacientů s různými onemocněními ledvin, ale je lokalizováno různě v závislosti na onemocnění, jako například podél stěny kapilár u membranózní nefropatie a lupusu; v mezangiu u imunoglobulinové A (IgA) nefropatie a lupusu; nebo v celém glomerulu u C3 glomerulopatie (C3G), aHUS a vaskulitidy spojené s antineutrofilními cytoplazmatickými protilátkami (ANCA). Je lákavé testovat účinnost anti-C5 terapií u těchto stavů, ale kauzální úloha systému komplementu zůstává u většiny těchto onemocnění nejasná (tab. 1) [7].

Většina dosud vyvinutých terapií zaměřených na C5 inhibuje štěpení C5 na C5a a C5b, ale jiné léky mají jiný mechanismus účinku – například avacopan blokuje receptor C5a a cemdisiran inhibuje produkci C5 v hepatocytech. Vlastnosti těchto C5 inhibitorů jsou uvedeny na Obr.

Obrázek 2. Terapie anti-C5. (A) Souhrn různých mechanismů inhibice terminální dráhy. Cemdisiran, inhibitor RNA, blokuje produkci C5 v hepatocytech. Eculizumab, eculizumab, crovalimab a nomacopan inhibují štěpení C5 na C5a a C5b. Avacopan je antagonista receptoru C5a zapojeného do zánětlivých drah. (B) Souhrn různých charakteristik anti-C5 terapií u onemocnění ledvin.

aHUS, atypický hemolytický uremický syndrom; ANCA, antineutrofilní cytoplazmatická protilátka; IgAN, nefropatie imunoglobulinu A; IV, intravenózní; MAb, monoklonální protilátka; MAC, membránový útočný komplex; RNAi, inhibitor ribonukleové kyseliny; SC, subkutánní; TMA, trombotická mikroangiopatie.

Extrakt z cistanche

Atypický hemolytický uremický syndrom

Téměř 10 let přináší anti-C5 terapie aHUS působivé výsledky s výrazným poklesem počtu pacientů na chronické dialýze po aHUS, současným zvýšením počtu pacientů se zachovanou renální funkcí a podobným nárůstem počet pacientů s funkčními štěpy po transplantaci pro aHUS [8]. V roce 2021 byly k dispozici nové údaje týkající se bezpečnostního profilu, důsledků přerušení léčby a přínosů eculizumabu, nového inhibitoru anti-C5.

Pokud jde o bezpečnost eculizumabu, {{0}}letá bezpečnostní analýza z kohorty registru 865 pacientů (535 dospělých a 330 dětí) léčených vyšší nebo rovnou 1 byla popsána dávka eculizumabu pro indikaci aHUS [9]. Tato skupina byla porovnána se 456 pacienty s aHUS, kteří nikdy nebyli léčeni (307 dospělých a 149 dětí). Meningokoková infekce se vyskytla u jednoho dítěte a dvou dospělých, což představuje 0,11 a 0,17 příhody na 100 pacientoroků. Ze tří pacientů s invazivním meningokokovým onemocněním dva nedostali antibiotickou profylaxi. Ostatní pacienti byli také vystaveni riziku závažné infekce (např. infekce Aspergillus nebo infekce způsobené zapouzdřenými bakteriemi, jako je Neisseria gonorrhea, Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae), s četností 7,48 příhod na 100 pacientoroků u dospělých a 5,15 příhod na 100 pacientoroků u dětí. Pro srovnání, kontrolní skupina měla 6,17 a 1,12 příhod na 100 pacientoroků. K úmrtí došlo u 4,7 procenta léčených dospělých a 1,8 procenta léčených dětí. Infekce zůstala hlavní příčinou úmrtí, byla zodpovědná za 33 procent případů. V léčené kohortě bylo úmrtí méně časté ve skupině neléčených dospělých (9,9 procenta), ale častější než u neléčených dětí (0 procent). Tento rozdíl lze vysvětlit hypotetickou křehkostí neléčených dospělých pacientů a méně závažným onemocněním v pediatrickém prostředí [9].

Významné informace o invazivních meningokokových infekcích byly potvrzeny registrační studií zahrnující pacienty s PNH a aHUS [10] a pacienty s neuromyelitis optica [11]. Byla hlášena jako 0,25 a 0,54 příhody na 100 pacientoroků. V důsledku systematické vakcinace proti různým sérotypům meningokoka, ACYW a B a používání penicilinové profylaxe se od roku 2010 počet infekcí běžně snižoval a úmrtnost zůstala velmi nízká.

Vzhledem k riziku infekce a nákladům na léčbu musí být vysazení ekulizumabu projednáno a zváženo proti riziku recidivy aHUS. Nedávná prospektivní studie [12] zahrnující 55 pacientů (dětských i dospělých) s anamnézou aHUS léčených ekulizumabem sledovala výsledek po vysazení léku. Mezi těmito pacienty mělo 51 procent variantu komplementového genu spojenou s aHUS. Z pacientů bez genetických variant pouze u jednoho došlo k relapsu. Tento unikátní případ byl po studii překlasifikován jako vrozená trombotická trombocytopenická purpura (aktivita ADAMTS13 na úrovni 5 procent a patogenní varianta v genu ADAMTS13). Mezi pacienty, kteří mají variantu v komplementových genech, byly relapsy častější (12 z 28 pacientů, 42,9 procenta). K těmto recidivám docházelo hlavně během infekce nebo po ní. Pacienti by proto měli být pečlivě sledováni, zejména v okolí infekčních epizod. Četnost recidivy mohla být nadhodnocena, protože 16 procent pacientů již před zařazením prodělalo recidivu větší nebo rovnou 1 [13]. Multivariační analýza ukázala zvýšené riziko relapsu u pacientů léčených eculizumabem s C5b9 rozpustným v plazmě na začátku studie vyšším nebo rovným 300 ng/ml. Tyto relapsy byly léčeny eculizumabem a 11 ze 13 pacientů znovu získalo výchozí hladinu kreatininu. Během celé studie nebyl eculizumab podáván po dobu mediánu 24 měsíců a úspora nákladů byla odhadnuta na 32 EUR,000,000 [12].

Ravulizumab, další humanizovaná monoklonální protilátka, která cílí na stejný epitop na proteinu C5 jako eculizumab, vykazuje slibné výsledky u aHUS [14]. Tento lék byl vyroben z eculizumabu, aby měl delší poločas, což vedlo k rychlosti infuze každých 8 týdnů namísto každých 2 týdnů u eculizumabu. Tato studie fáze III (ALXN1210-aHUS-311) ukázala, že ekulizumab může vyvolat kompletní odpověď trombotické mikroangiopatie (TMA) u 53,6 procent pacientů během 26 týdnů. Zlepšení renálních funkcí bylo pozorováno u 68 procent pacientů a odstavení dialýzy bylo možné u 58 procent pacientů na dialýze na začátku studie. Tato studie byla studií s jedním ramenem a nebyla navržena tak, aby porovnávala natalizumab a eculizumab. Ve studii C10-004 hodnotící účinek eculizumabu u aHUS byly získány následující výsledky [2]: kompletní TMA odpověď byla dosažena u 56 procent pacientů, jakékoli zlepšení renálních funkcí u 54 procent pacientů a mezi těmi, kteří byli na začátku dialyzováni, 83 procent mohlo být od této techniky odstaveno. Rozdíl v míře odvykání dialýzy mezi natalizumabem a eculizumabem (58 procent vs. 83 procent) však vyvolal obavy [15]. To lze vysvětlit rozdílnými definicemi a populacemi zahrnutými v obou studiích. Populace se lišily zahrnutím 1) asijských center s výrazně méně kompletní renální odpovědí a 2) menšího počtu pacientů s patogenní variantou v genech souvisejících s komplementem (57 procent ve skupině s eculizumabem vs. 31 procent ve skupině s eculizumabem) [16] ]. U pacientů léčených eculizumabem se také prodloužil střední čas do dosažení kompletní odpovědi TMA (86 dnů vs. 57 dnů). Během prodlouženého období studie ALXN1210- aHUS-311 [16] dosáhli kompletní odpovědi TMA další čtyři pacienti, čímž se skupina s odpovědí na léčbu zvýšila na 61 procent z celkového počtu pacientů a ledviny odezva byla dlouhodobá. Bezpečnostní profil ranibizumabu je podobný jako u ekulizumabu v počátečních a rozšířených studiích, ale stále vyžaduje potvrzení ve větších kohortách. Ravulizumab byl také studován u dětí a dospívajících a jeví se jako bezpečný a účinný v prospektivní nekontrolované studii zahrnující 18 pacientů, kteří dosud neužívali inhibitory komplementu [17].

Jednomolekulový krovalimab bude vyšetřen ve studii fáze III (COMMUTE-a a -p) pro indikaci aHUS u dospělých nebo dětských pacientů. Crovalimab je dlouhodobě působící inhibitor C5, který lze podávat subkutánně.

Závěr je následující.

• Anti-C5 terapie s sebou nese riziko infekčních komplikací v reálném životě, ale riziko invazivní meningokokové infekce lze upravit vhodnými očkováními a antibiotickou profylaxií.

• Eculizumab lze u pacientů s aHUS přerušit, což vede k četnosti relapsů<5% in aHUS patients without a pathogenic variant in complement genes and with a relapse rate of approximately 50% in aHUS patients with a pathogenic variant. When discontinuation is proposed, careful follow-up should occur, especially during or after an infectious event.

• Ravulizumab, další anti-C5 terapie, s delším poločasem, je u aHUS účinný, ale jeho noninferiorita ve srovnání s eculizumabem nebyla dosud ve srovnávacích studiích prokázána.

Cistanche prášek

Jiné trombotické mikroangiopatie

Zatímco kauzální role alternativní cesty je dobře popsána u aHUS, je méně jasná u jiných forem TMA, např. u Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome (STEC-HUS) nebo sekundárních TMA [18]. Pokud alternativní cestou není primární pohyb ledvinových lézí, pak by anti-C5 terapie nebyla účinná.

Během vypuknutí STEC-HUS v roce 2011 v severní Evropě (zejména v Německu) byl ekulizumab hodnocen ve dvou velkých retrospektivních studiích a neprokázal účinnost na výsledky ledvin nebo mortalitu [19,20]. Mnoho kazuistik a kazuistik prokázalo potenciální přínos ekulizumabu u sekundárních TMA, ale všechny zprávy jsou retrospektivní, chybí v nich kontrolní skupiny a relativní účinnost podléhá publikačnímu zkreslení [21,22].

Podobné profily pacientů nejsou uvedeny v genetických studiích aHUS nebo jiných forem TMA. Zatímco vzácná varianta (frekvence alel < 0,1 procenta) v genech komplementu nebo protilátkách proti faktoru H se nachází u ~50 procent až 60 procent pacientů s aHUS, je přítomna pouze u ~5 procent STEC -HUS a sekundární případy HUS [23,24]. Naproti tomu s primárním aHUS se lze setkat po transplantaci ledviny jako recidivu prvotního onemocnění, v průběhu těhotenství nebo po něm a při maligní hypertenzi; v těchto případech se vzácné varianty nacházejí u 29 procent, 56 procent a 51 procent pacientů [25–27]. Je důležité si uvědomit, že genetické analýzy v TMA jsou složité na interpretaci a vyžadují odborné znalosti specializované laboratoře. Kromě toho, protože výsledky nejsou rychle dostupné, nelze terapeutické řízení odložit, dokud nebude provedena genetická analýza.

Aby se tento problém obešel, byl různými studijními skupinami vyvinut funkční test, jako je analýza ex vivo [28]. Skládá se z inkubace séra pacienta in vitro na kultivovaných endoteliálních buňkách (hlavně imortalizovaných lidských dermálních mikrovaskulárních endoteliálních buňkách [HMEC-1]) a kvantifikaci depozit C5b9 pomocí konfokální mikroskopie. Byly publikovány slibné výsledky týkající se aHUS s vysokou depozicí C5b9 zaznamenanou v akutní fázi aHUS, která po remisi klesá. Je zajímavé, že když jsou buňky HMEC-1 aktivovány adenosindifosfátem, pacienti v remisi nebo dokonce ti, kteří jsou asymptomatickými nosiči patogenních variant v genech komplementu, vykazovali zvýšené ukládání C5b9 [28]. Tento test byl hodnocen u pacientů s maligní hypertenzí a ukázal, že z 26 pacientů mělo 18 masivní ukládání C5b9; dále tato podskupina zahrnovala všechny pacienty s patogenní variantou v genech komplementu (9 z 18, 50 procent) [29]. Tento test byl hodnocen i u jiných sekundárních TMA a ex vivo aktivace komplementu byla nalezena u části pacientů v rozmezí 59 až 100 procent [30–32], s určitými nepřímými důkazy o účinnosti eculizumabu. Je třeba zdůraznit, že tento funkční test je obtížné provést a reprodukovat v nespecializovaných laboratořích, takže robustní test umožňující rychlou identifikaci komplementem zprostředkovaného aHUS musí být ještě vyvinut. Kromě toho chybí silné klinické důkazy o účinnosti anti-C5 léků u sekundárního HUS.

Společnost Alexion Pharmaceuticals (Boston, MA, USA) letos zahájila randomizovanou, placebem kontrolovanou klinickou studii k vyhodnocení účinnosti eculizumabu u některých sekundárních TMA (NCT04743804), ale s vyloučením například pacientek, které jsou těhotné nebo mají rakovinu. AKARI Therapeutics (New York, NY, USA) bude také hodnotit nomacopan u TMA spojené s transplantací hematopoetických kmenových buněk u dětí během fáze III, otevřené, nekontrolované studie (NCT04784455). Tyto studie rozšíří naše znalosti o inhibici C5 u sekundárních TMA.

Doplněk Cistanche

C3 glomerulopatie

C3G, včetně onemocnění s hustými depozity (DDD) a C3 glomerulonefritidy (C3GN), je další onemocnění implikující dysregulaci alternativní dráhy. Někteří pacienti nesou vzácnou variantu v genech souvisejících s komplementem a jiní mají autoprotilátky potencionizující C3 a/nebo C5 konvertázu, jako jsou nefritické faktory C3 a C5 [33]. Toto onemocnění by teoreticky mohlo těžit z inhibice C5.

Incidenci tohoto vzácného onemocnění je obtížné odhadnout a může se pohybovat mezi 1 a 3 případy na 1,000,000 osobu [33] a protože klasifikace v C3G ještě není dobře definována je problematické provádět randomizované kontrolované studie. Dosud se dvě retrospektivní studie [34,35] a dvě prospektivní nekontrolované studie pokusily zhodnotit účinnost ekulizumabu v této indikaci [36,37]. První studií v roce 2012 byla studie proof-of-concept hodnotící účinnost eculizumabu u šesti pacientů (tři s DDD a tři s C3GN) s protokolární biopsií po 1 roce léčby. Jako potenciální prediktivní marker odpovědi na léčbu autoři navrhli zvýšenou hladinu solubilního C5b9 v séru při zahájení léčby eculizumabem. Toto zvýšené sC5b9 se týkalo pouze tří pacientů ze šesti; dva z nich měli dobrou klinickou odpověď [36]. Následující dvě studie byly retrospektivní série, první uváděla sedm pacientů (pět s C3GN a dvě s DDD) [35] a druhá hodnotila všech 26 pacientů s C3G léčených eculizumabem z francouzského registru [34]. Welte a kol. [35] uvedli příznivé výsledky (zlepšení nebo stabilizaci renálních funkcí) u pěti ze sedmi pacientů. Studie francouzského registru uvedla celkovou klinickou odpověď u 23 procent a částečnou klinickou odpověď u dalších 23 procent pacientů. Faktory spojené s celkovou klinickou odpovědí zahrnovaly větší podíl rychle progredující glomerulonefritidy s nízkou odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace při zahájení léčby ekulizumabem a přítomností buněčných srpků v biopsiích. V této studii nebyl pozorován žádný statistický rozdíl v hladině rozpustného C5b9 v séru [36].

A prospective off-on-off-on clinical trial without a control group included six patients with immune complex-mediated membranoproliferative glomerulonephritis (IC-MPGN) and four patients with C3G. All included patients had serum sC5b9 levels of >1,000 ng/mL and 24-hour proteinuria levels of >3,5 g. Pouze tři z 10 pacientů dosáhli odpovědi na léčbu (dva parciální a jeden kompletní remise), definované snížením proteinurie o 50 procent a vylučováním<3.5 g/24 hr for partial and <0.3 g/24 hr for complete remission, respectively. This study is also interesting in that it shows that eculizumab was effective in dramatically reducing the level of sC5b9 in all patients, with only a few clinical responses [37].

Zbývá určit, zda proximální část kaskády komplementu, např. C3, C3a a C3b, ve skutečnosti nehraje žádnou hlavní roli v tomto onemocnění. Pro zodpovězení této otázky existují plány na studium tří molekul v C3G: iptacopan, inhibitor faktoru B; danicopan, inhibitor faktoru D; a narsoplimab, inhibitor lektinové dráhy.

Závěrem lze říci, že ekulizumab by mohl být přínosem pro některé pacienty, jako jsou pacienti se srpkovitými formami C3G. Tato pozorování jsou však založena na nízkém počtu pacientů a neměla by být považována za doporučení.

Antineutrofilní cytoplazmatická protilátková vaskulitida

Je známo, že patogeneze vaskulitidy spojené s ANCA zahrnuje systém komplementu. Neutrofily hrají u tohoto onemocnění ústřední roli a po aktivaci cytokiny jsou zodpovědné za endoteliální léze. Neutrofily zároveň indukují uvolňování properdinu a faktoru B, které jsou klíčové pro aktivaci alternativní dráhy. Alternativní cesta vede ke vzniku C5a, který zesiluje zánětlivou odpověď náborem a aktivací dalších neutrofilů [38,39].

V experimentálním modelu adeno-asociovaných virů u myší bylo zjištěno, že C5a a C5aR jsou klíčovými hráči ve vaskulárních lézích [40]. Poté byl avacopan, perorální antagonista receptorů C5a, hodnocen ve dvou studiích fáze II (CLEAR a CLASSIC). Studie CLEAR prokázala noninferioritu avacopanu pro klinickou odpověď a bezpečnostní profil u této patologie [41]. Navzdory tomu, že studie byla označena jako studie noninferiority, byly zjištěny známky vyšší účinnosti pro avacopan při zvažování Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS). Studie zahrnovala 67 pacientů rozdělených do tří studijních skupin: vysoká dávka prednisonu (60 mg denně), nižší dávka prednisonu (20 mg denně) plus 30 mg avacopanu dvakrát denně a 30 mg samotného avacopanu dvakrát denně. Studie CLASSIC hodnotila dvě různé dávky avacopanu (10 nebo 30 mg dvakrát denně) v kombinaci se standardní péčí (SOC) oproti samotné SOC [42]. Vykázal také dobrý bezpečnostní profil a zdálo se, že vyšší dávka avacopanu zkracuje dobu do remise.

Nedávno se objevily zprávy ze studie fáze III (ADVOCATE) [43] zaměřené na srovnání kortikosteroidů vs. avacopan, oba s cyklofosfamidem nebo rituximabem. Skupina kortikosteroidů dostávala snižující se dávku prednisonu do 140. dne, přizpůsobenou hmotnosti a věku každého pacienta. To odpovídalo počáteční dávce 60 mg prednisonu pro dospělého s hmotností vyšší nebo rovnou 55 kg. Skupina avacopanu dostávala 30 mg dvakrát denně během 52 týdnů období studie. Obě skupiny také dostávaly placebo a rituximab po dobu 4 týdnů nebo cyklofosfamid po dobu 12 týdnů, následovaný azathioprinem v týdnu 15. Použití glukokortikoidů bylo povoleno během období screeningu a 75 procent pacientů dostalo dávku ekvivalentní prednisonu 46,7 ± 53,2 mg/den ve skupině avacopanu.

Nebyly pozorovány žádné rozdíly mezi těmito dvěma skupinami, pokud jde o remisi v týdnu 26 (72,3 procenta vs. 70,1 procenta, v tomto pořadí, pro avacopan a kortikosteroidy), ale avacopan byl lepší pro dosažení trvalé remise v týdnu 52 (65,7 procent vs. 54,9 procent, v tomto pořadí). . Toto je důležitý průlom pro antikomplementové terapie, protože by to mohlo snížit infekční morbiditu spojenou s tímto onemocněním (jakákoli infekce u 68,1 procenta vs. 75,6 procenta a jakákoli závažná oportunní infekce u 3,6 procenta vs. 6,7 procenta, v tomto pořadí; pro avacopan a prednison).

Režim postupného snižování dávky u skupiny s prednisonem je však sporný s přerušením podávání glukokortikoidů ve 20. týdnu. Přerušení bylo rychlejší než v jiných studiích u vaskulitidy ANCA, jak dokládá studie PEXIVAS, která konzervovala glukokortikoidy alespoň do 52. týdne, a to i v režim se sníženou dávkou [44]. Metaanalýza také ukázala, že delší kúry glukokortikoidů byly spojeny s menším počtem relapsů [45]. Toto rychlé vysazení glukokortikoidů by mohlo zvýšit četnost relapsů v 52. týdnu, kdy byla současně dostupná nepřetržitá léčba ve skupině avacopanu. Na druhou stranu by mohla podcenit infekční riziko delšího režimu glukokortikoidů.

Závěrem lze říci, že avacopan by mohl částečně nahradit glukokortikoidy u ANCA vaskulitidy, aby se snížily dobře známé vedlejší účinky kortizonu, s limity, jak bylo popsáno dříve – konkrétně infuzí glukokortikoidů u pacientů s avacopanem a rychlým vysazením glukokortikoidů u druhé skupiny.

Kapsle Cistanche

Imunoglobulinová nefropatie a lupusová nefritida

IgA nefropatie (IgAN) je celosvětově velmi častou příčinou glomerulonefritidy a následně chronického onemocnění ledvin. Zdá se, že na onemocnění se podílí komplementový systém, přičemž studie významnosti celého genomu identifikují genovou rodinu CFHR jako lokus citlivosti, přičemž u jednotlivých genů CFHR byly zaznamenány opačné účinky; například homozygotní deficit CFHR1/CFHR3 je protektivní, zatímco zvýšené plazmatické hladiny FHR5 jsou nezávislým rizikovým faktorem [46]. Jsou pozorovány časté mezangiální depozice IgA s C3 a C5b9 a dokonce existuje možná korelace mezi intenzitou ukládání C5b9 a závažností onemocnění [7].

Experimentální studie na myším modelu IgAN také prokázaly, že knockoutované kmeny pro C3aR nebo C5aR měly nižší ukládání IgA v mezangiu. Použití antagonistů C3aR a C5aR snížilo in vitro IgA-indukovanou buněčnou proliferaci a produkci interleukinu-6 a MCP-1, které se účastní zánětlivých drah [47]. Jen málo kazuistik uvádí potenciální pozitivní účinek inhibice C5 [48,49], ale dosud nebyly publikovány žádné randomizované kontrolní studie.

V roce 2015 byla zahájena studie fáze II pro hodnocení antagonisty C5aR avacopanu v IgAN (NCT02384317), ale zatím nejsou k dispozici žádné výsledky. Pro tuto indikaci je plánována studie cemdisiranu (NCT03841448). Cemdisiran je inhibitor RNA, který se specificky zaměřuje na játra a blokuje jaterní produkci C5. Účinnost a bezpečnost eculizumabu (NCT04564339) bude hodnocena u pacientů s proliferativní lupusovou nefritidou nebo IgAN v klinických studiích fáze II.

Lupusová nefritida je častým klinickým projevem systémového lupus erythematodes. Toto onemocnění je spojeno s ukládáním imunitního komplexu s komplementovou složkou klasické dráhy („full house pattern“) v ledvinách. Některé myší modely ukázaly, že by mohlo být prospěšné zaměřit se na C3aR nebo C5aR ke snížení zánětu ledvin [50].

Závěrem lze říci, že další glomerulární onemocnění, jako je IgAN nebo lupusová nefritida, by mohla mít prospěch z antikomplementové terapie, ale zatím nejsou k dispozici žádné skutečné důkazy o účinnosti.

Závěr

V posledních letech byly zaznamenány pozoruhodné výsledky inhibice C5 u primárního aHUS, včetně těch, které byly spuštěny těhotenstvím nebo po transplantaci ledviny, a zajímavé výsledky byly zjištěny u antagonisty C5aR u vaskulitidy ANCA. Účinnost těchto léků je třeba studovat ve větších klinických studiích a hodnotit v kontextu sekundární TMA. V současné době probíhá několik zkoušek. Nové, dlouhodobě působící C5 inhibitory, jako je ranibizumab nebo krovalimab, mohou zmírnit zátěž chronické léčby. Subkutánní a perorální formy inhibitorů komplementu mohou také zlepšit toleranci léčby a komplianci. Důležité je, že blokáda C5 vyžaduje pečlivé sledování, stejně jako očkování proti meningokokům a profylaktickou antibioterapii, aby se snížilo infekční riziko spojené s těmito léky.

Reference

1. Hillmen P, Young NS, Schubert J, et al. Inhibitor komplementu eculizumab u paroxysmální noční hemoglobinurie. N Engl J Med 2006;355:1233–1243.

2. Fakhouri F, Hourmant M, Campistol JM, et al. Terminální inhibitor komplementu eculizumab u dospělých pacientů s atypickým hemolyticko-uremickým syndromem: jednoramenná, otevřená studie. Am J Kidney Dis 2016;68:84–93.

3. Fakhouri F, Zuber J, Frémeaux-Bacchi V, Loirat C. Hemolyticko-uremický syndrom. Lancet 2017;390:681–696.

4. Legendre CM, Licht C, Muus P, a kol. Terminální inhibitor komplementu eculizumab u atypického hemolyticko-uremického syndromu. N Engl J Med 2013;368:2169–2181.

5. Licht C, Greenbaum LA, Muus P, a kol. Účinnost a bezpečnost ekulizumabu u atypického hemolyticko-uremického syndromu z 2-ročního prodloužení studií fáze 2. Kidney Int 2015;87:1061–1073.

6. Walport MJ. Doplněk. První ze dvou dílů. N Engl J Med 2001;344:1058–1066.

7. Koopman J, van Essen MF, Rennke HG, de Vries A, van Kooten C. Ukládání komplexu membránového útoku ve zdravých a nemocných lidských ledvinách. Front Immunol 2021;11:599974.

8. Zuber J, Frimat M, Caillard S, a kol. Použití vysoce individualizované komplementové blokády způsobilo revoluci v klinických výsledcích po transplantaci ledvin a renální epidemiologii atypického hemolyticko-uremického syndromu. J Am Soc Nephrol 2019;30:2449– 2463.

9. Rondeau E, Cataland SR, Al-Dakkak I, Miller B, Webb N, Landau D. Bezpečnost eculizumabu: pětileté zkušenosti z globálního registru atypického hemolyticko-uremického syndromu. Kidney Int Rep 2019;4:1568–1576.

10. Socié G, Caby-Tosi MP, Marantz JL, et al. Eculizumab u paroxysmální noční hemoglobinurie a atypického hemolyticko-uremického syndromu: 10-roční analýza farmakovigilance. Br J Haematol 2019;185:297–310.

11. Wingerchuk DM, Fujihara K, Palace J, et al. Dlouhodobá bezpečnost a účinnost eculizumabu u aquaporin-4 IgG-pozitivní NMOSD. Ann Neurol 2021;89:1088–1098.

12. Fakhouri F, Fila M, Hummel A, et al. Vysazení ekulizumabu u dětí a dospělých s atypickým hemolyticko-uremickým syndromem: prospektivní multicentrická studie. Krev 2021;137:2438– 2449.

13. Brodský RA. Eculizumab a aHUS: zastavit nebo ne. Krev 2021; 137:2419–2420.

14. Rondeau E, Scully M, Ariceta G, et al. Dlouhodobě působící inhibitor C5, eculizumab, je účinný a bezpečný u dospělých pacientů s atypickým hemolyticko-uremickým syndromem, kteří dosud nebyli léčeni inhibitory komplementu. Kidney Int 2020;97:1287–1296.

15. Menne J. Je ravulizumab novou léčbou volby u atypického hemolyticko-uremického syndromu (aHUS)? Kidney Int 2020;97:1106–1108.

16. Barbour T, Scully M, Ariceta G, et al. Dlouhodobá účinnost a bezpečnost dlouhodobě působícího inhibitoru komplementu C5 eculizumabu k léčbě atypického hemolyticko-uremického syndromu u dospělých. Kidney Int Rep 2021;6:1603–1613.

17. Ariceta G, Dixon BP, Kim SH a kol. Dlouhodobě působící inhibitor C5, eculizumab, je účinný a bezpečný u pediatrických pacientů s atypickým hemolyticko-uremickým syndromem, kteří dosud nebyli léčeni inhibitory komplementu. Kidney Int 2021;100:225–237.

18. Palma L, Sridharan M, Sethi S. Komplement u sekundární trombotické mikroangiopatie. Kidney Int Rep 2021; 6:11–23.

19. Kielstein JT, Beutel G, Fleig S, a kol. Nejlepší podpůrná péče a terapeutická výměna plazmy s eculizumabem nebo bez něj u hemolyticko-uremického syndromu E. coli O104:H4 produkujícího Shiga-toxin: analýza německého registru STEC-HUS. Transplantace nefrolových čísel 2012;27:3807–3815.

20. Menne J, Nitschke M, Stingele R, et al. Validace léčebných strategií pro enterohemoragický hemolyticko-uremický syndrom vyvolaný Escherichia coli O104:H4: případová-kontrolní studie. BMJ 2012;345:e4565.

21. Caravaca-Fontan F, Praga M. Inhibitory komplementu jsou užitečné u sekundárních hemolytických uremických syndromů. Kidney Int 2019; 96:826–829.

22. Duineveld C, Wetzels J. Inhibitory komplementu nejsou užitečné u sekundárních hemolytických uremických syndromů. Kidney Int 2019; 96:829-833.

23. Frémeaux-Bacchi V, Sellier-Leclerc AL, Vieira-Martins P, et al. Varianty komplementového genu a hemolyticko-uremický syndrom spojený s Escherichia coli produkující Shiga toxin: retrospektivní genetická a klinická studie. Clin J Am Soc Nephrol 2019;14:364– 377.

24. Le Clech A, Simon-Tillaux N, Provôt F, a kol. Atypické a sekundární hemolytické uremické syndromy mají odlišné projevy a nemají společné genetické rizikové faktory. Kidney Int 2019;95:1443–1452.

25. Bruel A, Kavanagh D, Noris M a kol. Hemolyticko-uremický syndrom v těhotenství a po porodu. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:1237–1247.

26. El Karoui K, Boudhabhay I, Petitprez F, et al. Vliv hypertenzní pohotovosti a vzácných variant komplementu na prezentaci a výsledek atypického hemolyticko-uremického syndromu. Haematologica 2019;104:2501–2511.

27. Le Quintrec M, Lionet A, Kamar N, et al. De novo trombotická mikroangiopatie spojená s mutací komplementu po transplantaci ledviny. Am J Transplant 2008;8:1694–1701.

28. Noris M, Galbusera M, Gastoldi S, et al. Dynamika aktivace komplementu u aHUS a jak monitorovat terapii eculizumabem. Krev 2014;124:1715–1726.

29. Timmermans S, Wérion A, Damoiseaux J, Morelle J, Reutelingsperger CP, van Paassen P. Diagnostické a rizikové faktory pro defekty komplementu u hypertenzní pohotovosti a trombotické mikroangiopatie. Hypertenze 2020;75:422–430.

30. Galbusera M, Noris M, Gastoldi S, et al. Ex vivo test aktivace komplementu na endotelu pro individualizovanou terapii eculizumabem u hemolyticko-uremického syndromu. Am J Kidney Dis 2019;74:56–72.

31. Palomo M, Blasco M, Molina P a kol. Aktivace komplementu a trombotické mikroangiopatie. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14:1719–1732.

32. Timmermans S, Damoiseaux J, Werion A, Reutelingsperger CP, Morelle J, van Paassen P. Funkční a genetická krajina dysregulace komplementu podél spektra trombotické mikroangiopatie a její potenciální implikace na klinické výsledky. Kidney Int Rep 2021;6:1099–1109.

33. Smith R, Appel GB, Blom AM, a kol. C3 glomerulopatie: pochopení vzácného onemocnění ledvin řízeného komplementem. Nat Rev Nephrol 2019;15:129–143.

34. Le Quintrec M, Lapeyraque AL, Lionet A, et al. Vzorce klinické odpovědi na ekulizumab u pacientů s glomerulopatií C3. Am J Kidney Dis 2018;72:84–92.

35. Welte T, Arnold F, Kappes J, et al. Léčba glomerulopatie C3 pomocí eculizumabu. BMC Nephrol 2018;19:7.

36. Bomback AS, Smith RJ, Barile GR, et al. Eculizumab pro onemocnění denzních depozit a glomerulonefritidu C3. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:748–756.

37. Ruggenenti P, Daina E, Gennarini A, et al. Blokáda C5 konvertázy u membranoproliferativní glomerulonefritidy: jednoramenná klinická studie. Am J Kidney Dis 2019;74:224–238.

38. Nakazawa D, Masuda S, Tomaru U, Ishizu A. Patogeneze a terapeutické intervence pro vaskulitidu spojenou s ANCA. Nat Rev Rheumatol 2019;15:91–101.

39. van Timmeren MM, Heeringa P. Patogeneze vaskulitidy spojené s ANCA: nedávné poznatky ze zvířecích modelů. Curr Opin Rheumatol 2012;24:8–14.

40. Xiao H, Dairaghi DJ, Powers JP a kol. Blokáda receptoru C5a (CD88) chrání před MPO-ANCA GN. J Am Soc Nephrol 2014; 25:225–231.

41. Jayne D, Bruchfeld AN, Harper L, a kol. Randomizovaná studie inhibitoru C5a receptoru avacopanu u vaskulitidy spojené s ANCA. J Am Soc Nephrol 2017;28:2756–2767.

42. Merkel PA, Niles J, Jimenez R, et al. Doplňková léčba avacopanem, perorálním inhibitorem c5a receptoru, u pacientů s vaskulitidou spojenou s antineutrofilními cytoplazmatickými protilátkami. ACR Open Rheumatol 2020;2:662–671.

43. Jayne D, PA Merkelová, Schall TJ, Bekker P; Studijní skupina ADVOCATE. Avacopan pro léčbu vaskulitidy spojené s ANCA. N Engl J Med 2021;384:599–609.

44. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et al. Výměna plazmy a glukokortikoidy u těžké vaskulitidy spojené s ANCA. N Engl J Med 2020;382:622–631.

45. Walsh M, Merkel PA, Mahr A, Jayne D. Účinky trvání léčby glukokortikoidy na míru relapsu vaskulitidy spojené s antineutrofilními cytoplazmatickými protilátkami: metaanalýza. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62:1166–1173.

46. ​​Zipfel PF, Wiech T, Rudnick R, Afonso S, Osoba F, Skerka C. Inhibitory komplementu v klinických studiích pro glomerulární onemocnění. Front Immunol 2019;10:2166.

47. Zhang Y, Yan X, Zhao T, a kol. Cílení na receptory C3a/C5a inhibuje proliferaci lidských mesangiálních buněk a zmírňuje nefropatii imunoglobulinu A u myší. Clin Exp Immunol 2017;189:60–70.

48. Prsten T, Pedersen BB, Salkus G, Goodship TH. Použití eculizumabu u srpkovité IgA nefropatie: důkaz principu a rébus? Clin Kidney J 2015;8:489–491.

49. Rosenblad T, Rebetz J, Johansson M, Békássy Z, Sartz L, Karpman D. Léčba eculizumabem pro záchranu renálních funkcí u IgA nefropatie. Pediatr Nephrol 2014;29:2225–2228.

50. Trouw LA, Pickering MC, Blom AM. Systém komplementu je potenciálním terapeutickým cílem u revmatických onemocnění. Nat Rev Rheumatol 2017;13:538–547.

Alexis Werion, Eric Rondeau

Oddělení intenzivní péče a akutní nefrologie, SINRA, Hospital Tenon, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Paříž, Francie