Antidepresivní aktivita Cistanche a jeho metabolismus in vivo a in vitro

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Abstraktní

Cistanche deserticola je suchý masitý stonek se šupinovými listyCistanche deserticola YC Manebo Cistanche deserticola YC Ma nebo C. tubulosa (Schenk) R.Wight. Má funkce vyživování jangu ledvin, vyživující esence a krve, zvlhčování střev a projímadla. Je to známé tonikum čínské medicíny. Moderní farmakologické studie potvrdily, že Cistanche má výrazný neuroprotektivní účinek a v posledních letech byl potvrzen i jeho antidepresivní účinek, ale podstata a mechanismus jeho antidepresivně účinných látek není dosud zcela objasněn. Na základě tradiční účinnosti Cistanche tubulosa jsme provedli výzkum depresivní aktivity a metabolismu in vivo a in vitro a shrnuli jsme zde výzkumné myšlenky, abychom poskytli data a reference pro vývoj léků souvisejících s antidepresivní účinností cistanche v pozdějším období.

Klíčová slova: deprese Cistanche tubulosa, metabolismus, aktivita

Cistanche deserticola YC Ma

Deprese je onemocnění charakterizované poruchami nálady. Mezi hlavní projevy patří smutek, ztráta zájmu, anhedonie, ztráta chuti k jídlu, pocit viny, nízké sebevědomí, poruchy spánku, únava, špatná koncentrace atd. [1], i v těžkých případech se nemocí staly sebevražedné představy a chování s nejvyšší míra sebevražd v psychiatrii. Podle statistik Světové zdravotnické organizace z roku 2017 je na celém světě odhadem 350 milionů lidí s depresí. Do roku 2020 se stane druhým nejčastějším onemocněním na světě s incidencí až 20 procent [2,3].

Deprese je komplexní duševní onemocnění způsobené mnoha faktory včetně dědičnosti, vývoje, životního prostředí atd.[4,5], mezi nimiž je stres považován za hlavní příčinu deprese[6].

V současnosti jsou hlavními léky pro klinickou léčbu deprese tricyklická antidepresiva, inhibitory monoaminooxidázy a selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu. Tyto léky mají obecně nevýhody, jako je úzké spektrum antidepresiv, odolnost vůči lékům a velké vedlejší účinky [7-11]. Protože patogeneze deprese je komplikovanější a existuje mnoho predisponujících faktorů, je často obtížné dosáhnout uspokojivých výsledků s léky zaměřenými na jeden článek. Tuzemští i zahraniční vědci proto při vývoji antidepresiv věnují stále větší pozornost vývoji a aplikaci přírodních léčiv, která jsou bezpečnější, účinnější a mají méně vedlejších účinků [12-14].

Cistanche tubulosa je suchá, šupinatá, masitá nať Cistanche deserticola (dále jen „Desert Cistanche“) [15,16]. Jde o známé tonikum tradiční čínské medicíny. Má účinky vyživování jangu ledvin, vyživující esence a krve a zvlhčení střev. Často se používá při nedostatku jangu ledvin, nedostatku esence a krve, impotenci a neplodnosti, slabosti pasu a kolen, slabosti svalů a kostí, suchých střevech a zácpě. Je to v minulosti nejčastěji používaný lék na jang ledvin. Vycházeli jsme z tradiční účinnosti, založené na jeho chemickém složení a souvisejících zprávách, provedli jsme průzkum antidepresivní aktivity Cistanche a jeho metabolismu in vivo a in vitro. Tento článek shrnuje a shrnuje výzkumné myšlenky a poskytuje data a odkazy pro pozdější vývoj léků souvisejících s antidepresivní účinností Cistanche.

Cistanche deserticola má mnoho účinků, klikněte sem a dozvíte se více

1. Antidepresivní aktivita Cistanche

V současnosti mají léky pro klinickou léčbu deprese obecně nevýhody, jako je úzké antidepresivní spektrum, léková rezistence a velké vedlejší účinky (gastrointestinální reakce, sexuální dysfunkce, bolest hlavy, nespavost a kožní vyrážka). Klinicky používaná antidepresiva první volby, jako je venlafaxin a fluoxetin [17,18], mají závažné vedlejší účinky, jako je kardiotoxicita, hypertenze, sexuální dysfunkce a poruchy spánku [19].

Je zvláště pozoruhodné, že studie ukázala, že 59,1 procenta (604/1022) pacientů, kteří užívali antidepresiva, mělo toxické vedlejší účinky sexuální dysfunkce a asi 40 procent pacientů s depresí mělo sex způsobený antidepresivy. Dysfunkce je považována za nepřijatelný vedlejší účinek, který vážně ovlivňuje compliance [20]. Mezi nimi mají inhibitory zpětného vychytávání norepinefrinu a inhibitory zpětného vychytávání serotoninu nejvyšší výskyt sexuální dysfunkce [21,22]. Proto s ohledem na současnou klinickou léčbu deprese a nevýhody existujících léků bude mít Cistanche jako v minulosti nejčastěji používaný lék s ledvinami a jangem velký výzkumný význam a aplikační hodnotu.

1.1 Tradiční účinnost a antidepresivní aktivita Cistanche

Cistanche má dlouhou historii používání a byl zaznamenán ve všech dynastiích bylinné medicíny. Léčivé vlastnosti a účinky Cistanche byly poprvé vidět v "Shen Nong's Materia Medica", která byla uvedena jako nejvyšší třída, obsahující: "cistanche, sladká, mírně teplá. Ošetřuje pět porodů a sedm poranění, vyživuje střed, odstraňuje studená a tepelná bolest stonku, vyživuje pět vnitřních orgánů, posiluje jin, doplňuje životní energii, má mnoho dětí, ženskou nemoc, dysplazii, dlouhou službu a lehké tělo“[23]. "Teorie lékařské přírody" obsahuje: "cistanche, prospěšná dřeň, radostná barva, prodloužený život, léčba ženského krevního kolapsu, impotence, denní imperiální zdvojnásobení a doplnění. Hlavně červená a bílá, doplnění esence a selhání, černá tvář, únava" [ 24]. "Pictures of Materia Medica" obsahuje: "cistanche, obyvatelé Západu ji většinou používají jako jídlo, oškrábou šupiny, omyjí vínem, odstraní černou šťávu, nakrájí na tenké plátky a kombinují sladké brambory a skopové maso jako polévku. Je to velmi krásné a prospěšný lidem. Vezměte tonikum“ [25]. "Ben Cao Bei Yao" zaznamenává, že Cistanche cistanche "doplňuje vitalitu, vyživuje pět vnitřních orgánů a posiluje dřeň a šlachy" [26]. Záznam ve vydání Čínského lékopisu z roku 2015: "Sladké, slané, teplé. Návrat do meridiánu ledvin a tlustého střeva. K povzbuzení jangu ledvin, výživě esence a krve, zvlhčení střev a uvolnění střev. Používá se při nedostatečné jang ledvin, nedostatek esence a krve, impotence a neplodnost, pas Bolavá kolena, slabé svaly a kosti, suchá střeva a zácpa“ [27].

„Summary of Materia Medica“ také obsahuje popisy Cistanche pro léčbu neurastenie a impotence [28], což naznačuje, že tradiční účinky Cistanche zahrnují antidepresivní účinky. Proto se Cistanche ve starověku používal k léčbě deprese a jiných nervových systémů.

1.2 Chemické složení a antidepresivní aktivita Cistanche

Výzkum chemických složek Cistanche začal na počátku 80. let a studie potvrdily [29], že Cistanche obsahuje hlavně fenylethanoidové glykosidy, iridoidy a jejich glykosidy, lignany a jejich glykosidy, benzylalkoholové glykosidy, cukrové alkoholy, oligosacharidy a polysacharidy. těkavé oleje a další přísady. Dosud bylo z Cistanche deserticola objeveno více než 100 druhů sloučenin, včetně 120 druhů pouštních cistanche a 75 druhů cistanche. S rozvojem vědy a techniky a hloubkovým zkoumáním účinnosti Cistanche došlo v posledních letech k řadě pokroku ve výzkumu účinnosti a farmakologické aktivity Cistanche. Moderní studie farmakologické aktivity to potvrdilyCistanchemá neuroprotektivní účinky [30-34]. Zejména fenetylalkohol v Cistanche cistanche

Kapsle „cistanche total glycosides“ s glykosidy jako hlavní složkou se používají při klinické léčbě Alzheimerovy choroby [35]. Fenylethanolglykosidy mohou zvýšit expresi tyrosinhydroxylázy v substantia nigra a obsah dopaminu (DA) ve striatu, aby sehrály antiparkinsonský účinek. „Hypotéza nerovnováhy monoaminových vysílačů“ patogeneze deprese věří, že oblast mozku DA atd.

Snížení syntézy a uvolňování neurotransmiterů je jednou z patogenezí deprese [36,37].

Proto fenoxyethanolové glykosidy v Cistanche mohou mít antidepresivní aktivitu. Kromě toho jsou iridoidní glykosidy jednou z hlavních chemických složek Cistanche cistanche a bylo prokázáno, že katalog a geniposid v iridoidních glykosidech zlepšují depresi [38,39]. Proto o tom spekulujemeCistanchemůže mít určitou antidepresivní aktivitu.

1.3 Experimentální studie antidepresivní aktivity Cistanche

Podle zpráv [40]Cystanche fenylethanoidové glykosidymůže upravit chování podobné depresi u myší s perimenopauzálním syndromem. Mechanismus může spočívat v regulaci estrogenní poruchy u modelových myší, čímž se zlepší monoaminové nervy v mozku. Úroveň vysílače. Wang a kol. [41] zjistili, že odvar z Cistanche cistanche se může měnit

Akumulovaná doba nehybnosti experimentu se zavěšením ocasu myší Shan má dobrou antidepresivní aktivitu. Náš výzkum to ukázal [29]Cistanche tubulosamůže významně zlepšit vlastnosti chování podobné depresi u myší v zoufalém prostředí; nepřetržité podávání extraktu Cistanche tubulosa může výrazně zlepšit obsedantně-kompulzivní chování potkanů ​​s depresí způsobenou chronickými nepředvídatelnými podněty. Charakteristiky chování podobné depresi prokázané v behaviorálních testech, jako je plavání, preference sacharózy, experiment na otevřeném poli a inhibice příjmu potravy v novém prostředí. Další separace a proséváníCistanche tubulosaextrakt zjistil, že [29], 2 části mohou významně snížit kumulativní dobu nehybnosti v experimentu se zavěšením myšího ocasu a aktivita je lepší než u jiných polárních částí. Hlavní složky Fr. 2 části obsahují 3 iridoidní glykosidy, 2 fenethylalkoholové glykosidy a 2 fenolové glykosidy, mezi nimiž mají nejvyšší obsah iridoidní glykosidy 6-deoxykatalpol a 8-epiloganová kyselina. V literatuře se uvádí [38,39], že jak iridoidní sloučeniny katalpol, tak geniposid mají antidepresivní aktivitu a 6-deoxycatalpol (6-deoxycatalpol) přítomný ve Fr. 2 místo je katalpol Strukturní analogy kyseliny 8-epiloganové a glukosidu jsou strukturními analogy geniposidu, což naznačuje, že iridoidní glykosidy mohou být jednou z antidepresivCistanche tubulosa. Kromě toho Fr. 2 také obsahuje některé glykosidy fenethylalkoholu a má antidepresivní aktivituCistanche tubulosaextrakt je vyšší než antidepresivní aktivita jeho polárních částí. Synergický účinek polárních částí vyvolává antidepresivní aktivitu. Výsledky v tomto ohledu je třeba dále potvrdit. Následné studie musí dále oddělit chemické složky Cistanche a vyhodnotit antidepresivní účinnost.

1.4 Studie mechanismu antidepresivního účinku přípravku Cistanche

Přestože antidepresivní aktivita přípravku Cistanche byla potvrzena, není zcela objasněn základ a mechanismus jeho účinných látek. Náš výzkum ukazuje, že [29], extrakt z Cistanche tubulosa může významně zvýšit expresi 5-HT a BDNF v hipokampu u krys s depresemi, zvýšit expresi 5-HT v tlustém střevě a může významně zvýšit

Může zlepšit atrofii hipokampálních neuronových buněk v mozkové tkáni potkana a má neuroprotektivní účinek. Podle zpráv může katalpol, složka iridoidního glykosidu, také zlepšit depresi obnovením dysfunkce osy HPA, up-regulací exprese neurotrofických faktorů odvozených z mozku a dalších mechanismů. Geniposid může dosáhnout antidepresivních účinků úpravou osy HPA [38,39]. Tyto výsledky naznačují, že iridoidní složky mohou být jedním ze základů pro antidepresivní aktivituCistanchetubulosa, aCistanchetubulosaextrakt může stimulovat syntézu 5-HT v tlustém střevě a zvýšit obsah 5-HT v těle, a tím zvýšit 5-HT v těle. Exprese v mozku zvyšuje ochranný účinek BDNF na mozkové nervové buňky, aby bylo dosaženo účelu antideprese. Nicméně relevantní molekulární mechanismus cíle antidepresivní farmakologické aktivityCistanche Tubulosaje stále nejasné. Například, který receptor regulující neurotransmiter a receptor regulující neurotrofický faktor hrají související roli, je třeba dále studovat.

Velké množství studií z posledních let potvrdilo, že střevní flóra může ovlivnit fyziologické funkce, emoce a behaviorální charakteristiky centrálního nervového systému ovlivněním „osy střevo-mozek“. Bylo publikováno [42,43], že deprese úzce souvisí s „osou střevo-mozek“ a změny ve střevní flóře pravděpodobně ovlivní imunitní systém, signály neurotransmiterů osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny a další mechanismy. ovlivnit depresi. Prokázal to i náš výzkumCistanche tubulosamůže regulovat produkci mastných kyselin s krátkým řetězcem ve střevní flóře a metabolitů střevní flóry, které způsobují chronickou a nepředvídatelnou stimulaci deprese u potkanů, a obnovují strukturální stabilitu střevní flóry. Korelační analýza zjistila, že [29],Cistanche tubulosadeprese zlepšující střevní flóru u potkanů ​​souvisí se zlepšením ukazatelů souvisejících s depresí, což naznačuje, že extrakt z Cistanche tubulosa může narušit strukturu a složení střevních bakterií v těle, a tím narušit monoaminové neurotransmitery v mozku, neurotrofické faktory v mozku, serotonin v tlustého střeva a změny v produkci mastných kyselin s krátkým řetězcem k dosažení účelu antidepresiva.

2 Výzkum metabolismu Cistanche in vivo a in vitro na základě metabolismu gastrointestinálního traktu

Charakteristikou tradiční čínské medicíny je orální podání, což určuje, že účinek tradiční čínské medicíny úzce souvisí s funkcí trávicího traktu. Objev kvalitativního základu čínské medicíny založeného na metabolismu trávicího traktu a antidepresivním farmakologickém mechanismu založeném na ose „střevo-mozek“ v posledních letech přitahuje stále větší pozornost výzkumníků. obvykle

Silně kyselé prostředí žaludku a přítomnost pepsinu může hydrolyzovat glykosidy na cukry, sekundární glykosidy nebo aglykony, střevní trávicí enzymy (hlavně pankreatin) ve střevní šťávě tenkého střeva a metabolické enzymy v epiteliálních buňkách střevní stěny. (včetně hojných metabolických enzymů fáze I a metabolických enzymů fáze II), stejně jako metabolické enzymy produkované střevní flórou, způsobí různé biologické přeměny složek čínské medicíny. Systematické studium procesu biotransformace gastrointestinálního traktu složek tradiční čínské medicíny má proto velký význam pro objasnění kvalitativních základů tradiční čínské medicíny. Farmakokinetické studie například u echinakosidu, jedné z hlavních účinných látek a symbolických složek Cistanche, potvrdily, že orální absolutní biologická dostupnost (F, procenta) echinakosidu je pouze 0,83 procenta a jeho Tmax je pouze 15 min, T1/2 je 74,4 min [44]. Navíc, v modelu Caco-2 buněk, jeho střevní permeabilizace. Překročení je také extrémně nízké (Papp AP na BL=0,98 × 10-7 cm·s-1) [45], zdá se

Protichůdné výsledky naznačují, že echinakosid velmi pravděpodobně produkuje aktivní metabolity poté, co je metabolizován v gastrointestinálním traktu a je absorbován do krevního řečiště, aby uplatnil svou účinnost. Studie ukázaly [46], že echinakosid je rychle metabolizován na kyselinu kávovou a hydroxytyrosol (HT) v lidských střevních bakteriích a kyselina kávová bude nadále metabolizována na 3-hydroxy ve střevních bakteriích. Kyselina fenylpropionová. Kyselina kávová, 3-HPP a hydroxyglytyrosol mají stejné antioxidační [47,48], protizánětlivé [49,50] a neuroprotektivní [51,52] biologické účinky jako echinakosid a verbascosid, takže mohou lze usuzovat, že fenylethanoidové glykosidy Převážně ve formě proléčiv jsou po perorálním podání metabolizovány střevní flórou na hydroxytyrosol a 3-HPP se stejnou aktivitou. Po vstřebání do krve spolupracují a vykazují odpovídající farmakologické účinky. Studie vnitřního a vnějšího metabolismu odvaru z cistanche cistanche prokázaly [29], že hlavní chemické složkyfenylethanoidové glykosidyjsou metabolizovány gastrointestinálním traktem za vzniku metabolitů se stejnou aktivitou jako prototypové složky. Derivát 3-hydroxyfenylpropionové kyseliny, iridoidní glykosidy jsou metabolizovány na své aglykony.

Ve srovnání se střevní flórou zdravých lidí vykazoval relativní výskyt Bacteroides, Proteobacteria a Actinomycetes ve střevní flóře pacientů s depresí rostoucí stav a Firmicutes vykazoval klesající trend [53]. Tyto změny, kromě vlivu na fyziologický stav pacientů, jsou vázány na ovlivnění metabolických enzymů a jejich aktivit různých metabolických reakcí produkovaných střevní flórou a následně ovlivňují celý proces perorálního metabolismu léčiv v gastrointestinálním traktu. Proto je klinicky smysluplnější studovat gastrointestinální metabolismusCistanche tubulosav patologickém stavu deprese. Studie ukázaly [29], že metabolický rozdílCistanche tubulosaextrakty ve střevní flóře normálních a depresivních potkanů ​​se projevuje především v metabolickém procesu a schopnost reakce na odcuker a izomerační reakce patologické střevní flóry potkana je výrazně slabší než střevní flóra normálních potkanů ​​a metabolická kapacita střevní flóry depresivní krysy jsou výrazně slabší než normální krysy. Rozdíl v metabolismuCistanche tubulosaBylo prokázáno, že extrakt u normálních a depresivních potkanů ​​se projevuje hlavně v patologickém metabolismu fáze II a zpomalení rychlosti vylučování u potkanů. Důvodem může být, že patologický stav deprese vede u potkanů ​​k poklesu metabolické kapacity a metabolismu. Snížení hladiny enzymů. Fenylethanolové glykosidy v Cistanch jsou metabolizovány střevní flórou depresivních krys na hydroxytyrosol, kyselinu kávovou (s definitivní antidepresivní aktivitou), kyselinu 3-hydroxyfenylpropionovou a iridoidní glykosidy jsou metabolizovány jako jeho aglykon, jeho gastrointestinální metabolity jsou snadněji metabolizovány absorbován do krve střevem, aby se uplatnila jeho účinnost. Proto v důsledku změn hladin střevní flóry a metabolických enzymů v těle za patologických podmínek existují určité rozdíly v metabolických procesech léků v těle za normálních tělesných a depresivních patologických stavů. Většina metabolických studií se však obvykle zaměřuje pouze na metabolismus v normálním těle, takže klinická referenční hodnota získaných dat je velmi omezená. Studium vnitřního a vnějšího metabolismu léčiv za patologických podmínek a srovnávání s normálním vnitřním a zevním metabolismem léčiv má větší klinický význam a přispívá také k objasnění mechanismu účinku léčiva a souvisejícího materiálního základu. .

3. závěr

Deprese je běžná porucha nálady vyvolaná multifaktorovou interakcí, která vážně ohrožuje lidské zdraví. Vzhledem k tomu, že mechanismus nebyl zcela objasněn, výzkum jeho prevence byl ztížen. V současné době běžné léky v klinické léčbě mohou příznaky zlepšit, ale stále neexistuje léčba a vedlejší účinky jsou závažné. Tradiční čínská medicína má bohaté zkušenosti s prevencí a léčbou deprese. Cistanche je známé tonikum čínské medicíny. Byl zaznamenán při léčbě deprese a jiných neurologických onemocnění ve starověkých tradičních funkcích. Zároveň je to v minulosti nejčastěji užívaný lék na ledviny a jang. Má dobrý antidepresivní účinek, zároveň může řešit i klinickou léčbu deprese a nevýhody stávajících léků a zlepšit sexuální dysfunkci, což bude mít velký výzkumný význam a aplikační hodnotu. Moderní farmakologie také potvrdila, že jeho hlavní chemické složky a extrakty mají silnou antidepresivní aktivitu. Jde tedy o efektivní způsob, jak najít účinné a málo toxické léky na deprese z tradiční medicíny Cistanche. Na tomto základě, na základě klíčové role gastrointestinálního metabolismu ve vývoji účinnosti léku, plně objasnit podstatu a mechanismus jeho antidepresivně účinných látek v organismu z pohledu gastrointestinálního metabolismu, který je důležitý pro rozvoj a podporuVýznam antidepresiv souvisejících s Cistanche.