Glomerulonefritida spojená s cytoplazmatickými protilátkami proti neutrofilům komplikující léčbu hydralazinem

Pro více informací:emily.li@wecistanche.com

Dominick Santoriello, Andrew S. Bomback, Satoru Kudos, Ibrahim Batal, M. Barry Stokes1, Pietro A. Canetta, Jai Radhakrishnan, Gerald B. Appel, Vivette D. D'Agati1 a Glen S. Markowitz

1 Ústav patologie, Columbia University Irving Medical Center, New York, New York, USA;

2 Division of Nefrology, Department of Medicine, Columbia University Irving Medical Center, New York, New York, USA

Abstraktní

Hydralazin, široce používaná terapie hypertenze a srdečního selhání, může vyvolat autoimunitní onemocnění, včetně glomerulonefritidy spojené s cytoplazmatickými protilátkami proti neutrofilům (ANCA-GN). Identifikovali jsme 80 případů ANCA-GN komplikujících léčbu hydralazinem, což představuje 4,3 procenta (80/1858 biopsií) ANCA-GN diagnostikovaných v letech 2006 až 2019. Více než tři čtvrtiny pacientů užívalo hydralazin minimálně jeden rok, s průměrnou denní dávkou přibližně 250 mg/den. Testování ANCA odhalilo séropozitivitu p-ANCA/myeloperoxidáza-ANCA v 98 procentech, včetně 39 procent s duální p-ANCA myeloperoxidáza-ANCA a cANCA/antiproteináza {{21 }} Pozitivita ANCA, často doprovázená antinukleárními protilátkami (89 procent), antihistonovými protilátkami (98 procent) a hypokomplementémií (58 procent). Biopsie ledvin odhalila nekrotizující a srpkovitou glomerulonefritidu, podobnou primární ANCA-GN, ale významně méně často pauciimunní (77 vs. 100 procent) a častěji spojená s mezangiální hypercelularitou (30 vs. 5 procent), elektronově hustými depozity (62 vs. 20 procent) a endoteliální tubuloretikulární inkluze (11 let, 0 procent); všechny podstatné rozdíly. Při následném sledování dostalo 42 z 51 pacientů indukci

imunosuprese:19 dosáhlo kombinovaných koncových bodůledvinaselhánínebo úmrtí a 32 mělo průměrnou hodnotu kreatininu 1,49 mg/dl při posledním sledování. ANCA-GN spojená s hydralazinem tedy často vykazuje překrývající se klinické a patologické rysy mírné imunitní komplexní glomerulonefritidy připomínající lupus nefritidu. Po vysazení hydralazinu a imunosupresi jsou výsledky podobné jako u primární ANCA-GN.

Cistanch může zlepšit funkci ledvin

Léčba nebo vystavení určitým lékům může vyvolat tvorbu autoprotilátek a klinická autoimunitní onemocnění, která je ovlivňujíledvinyvčetně imunokomplexů zprostředkované nebo autoimunitní glomerulonefritidy (GN) a membranózní glomerulopatie.1 Klinické povědomí o lékem vyvolaném autoimunitním onemocnění je důležité vzhledem k nutnosti přerušit léčbu těchto stavů původcem. Mezi léky související s vaskulitidou (AAV) asociovanou s anti-neutrofilními cytoplazmatickými protilátkami (ANCA) patří propylthiouracil, kokain falšovaný levamisolem, inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru-x a hydralazin.

Hydralazin, arteriální vazodilatátor, je široce používán jako antihypertenzní činidlo a při léčbě srdečního selhání. Léky indukovaná autoimunita, včetně lékem indukovaného AAV a lékem indukovaného lupusu, je dlouho uznávanou potenciální komplikací užívání hydralazinu. Lupus vyvolaný léky se vyskytuje u 59 až 10 procent pacientů užívajících hydralazin a je charakterizován vývojem antinukleárních autoprotilátek (ANA) a antihistonových protilátek a symptomů, které zahrnují myalgie, horečku a serozitidu. Postižení ledvin je neobvyklé. AAV se zdá být vzácnou komplikací, s<100 cases="" reported="" to="" date.="" however,="" the="" true="" incidence="" of="" aav="" is="" unknown.="" in="" one="" series,10="" of="" 30="" patients="" with="" aav="" and="" the="" highest="" titers="" of="" anti-myeloperoxidase="" (mpo)="" antibodies="" had="" been="" exposed="" to="" hydralazine."hydralazine-induced="" lupus="" and="" aav="" may="" show="" considerable="">

V klinickém průběhu AAV souvisejících s hydralazinem dominuje rychle progresivní GN. Extrarenální onemocnění, včetně postižení plic, je vzácné. Kromě vysokého titru MPO-ANCA, sérologické hodnocení typicky odhalí pozitivní ANA a antihistonové autoprotilátky a hypokomplementémii. které odhalují pauci-imunitní nekrotizující a srpkovitý GN. Systematické a podrobné popisy histologických, imunofluorescenčních (IF) a ultrastrukturálních nálezů, stejně jako srovnání s primární ANCA-GN a zprávy o dlouhodobém sledování však chybí. Zde uvádíme 80 pacientů s diagnózou ANCA-GN při léčbě hydralazinem, což je největšíledvinasérie biopsií k dnešnímu dni, poskytující podrobné popisy klinicko-patologických nálezů a dlouhodobé sledování. Porovnáváme také klíčové klinické a patologické rysy s kontrolní skupinou primární ANCA-GN.

Metody

Všechny nativníledvinabiopsie s diagnózou GN asociované s ANCA, které byly zařazeny do Laboratoře renální patologie Columbia University v letech 2006 až 2019, byly přezkoumány z hlediska historie léčby hydralazinem před renální biopsií. Kritéria pro zařazení zahrnovala: (i) převládající nálezy nekrotizující a srpkovité GN ve světelném mikroskopu; (ii) séropozitivita ANCA; a (i) anamnézu léčby hydralazinem. Kritéria vyloučení zahrnovala známou anamnézu AAV, systémového lupus erythematodes nebo jiného autoimunitního onemocnění/onemocnění pojivové tkáně před léčbou hydralazinem, zahájení léčby hydralazinem pouze v době počátečního projevu akutníledvinazraněnía známá expozice jiným lékům spojeným s AAV (včetně léčby propylthiouracilem, kokainem nebo protinádorovým nekrotizujícím faktorem-2). Sedmdesát pět po sobě jdoucích biopsií z roku 2016 ukazující primární ANCA-GN, při absenci zdokumentované

Cistanche umí léčitledvinachoroba

anamnéza léčby hydralazinem byla použita jako srovnávací skupina vybraných počátečních klinických a demografických rysů a také patologických nálezů. Biopsie od pacientů s dokumentovanou expozicí hydralazinu, propylthiouracilu, kokainu nebo protinádorovému nekrotickému faktoru-2. terapie byla vyloučena ze srovnávací skupiny, stejně jako biopsie s překrývajícími se sérologickými nebo IF důkazy antiglomerulární nefritidy bazální membrány.

Všechnoledvinabiopsie byly zpracovány podle standardních technik pro světelnou mikroskopii, IF a elektronovou mikroskopii a byly interpretovány 1 ze 6 renálních patologů. Pro IF byly 3-μm zmrazené řezy obarveny králičím anti-lidským IgG, IgM, IgA, C3, Clq a K a 入 lehkým řetězcem konjugovaným s fluorescein isothiokyanátem (Dako).

Předkládající nefrologové poskytli následující informace: demografie pacienta, anamnézu, systémové nálezy extrarenální AAV, délku užívání hydralazinu, denní dávku hydralazinu v doběledvina biopsy, the requirement for renal replacement therapy at presentation, serum creatinine at presentation, urine protein-to-creatinine ratio or 24-hour urine protein level, presence of hematuria(>5 buněk/vysokovýkonné pole), antinukleární protilátka, antihistonové protilátky, protilátky s dvouvláknovou DNA, sérové ​​komplementy, anti-neutrofilní cytoplazmatické protilátky, lupus antikoagulans a antikardiolipinové protilátky. Kromě toho byly získány informace o následném sledování týkající se opakovaného sérologického testování sérového kreatininu a typu léčby.

The following pathologic parameters were collected:(i)pre-dominant light microscopic pattern of glomerular injury;(ii)number of total and globally sclerotic glomeruli;(ii)percentage of glomeruli with cellular or fibro cellular crescents;(iv)percentage glomeruli with fibrous crescents;(v)percentage of cortex with interstitial fibrosis and tubular atrophy;(vi) degree of interstitial inflammation(scale, 0-3; none indicates 0; mild(0%-25%),l;moderate(26%-50%).2; or severe(>50 procent ),3);(vii)stupeň vaskulární sklerózy(škála,0-3);(vi)přítomnost koexistujícího chorobného procesu;(ix) intenzita barvení IF(škála,{{ 3}} plus );(x)přítomnost a umístění elektronově hustých depozit; a (xi)přítomnost nebo nepřítomnost endoteliálních tubuloretikulárních inkluzí. Histopatologické klasifikace byly přiřazeny podle schématu popsaného Berdenem et al. Pauci-imunní bylo definováno jako barvení menší nebo rovné 1 plus pro všechny imunitní reaktanty na stupnici intenzity odstupňované od 0 do 3 plus.

Základní charakteristiky pro pacienty byly uvedeny popisně, s průměrem ± SD pro spojité proměnné a procentem pro kategorické proměnné. Porovnali jsme počáteční klinické a bioptické parametry mezi pacienty s ANCA GN asociovanou s hydralazinem a srovnávací skupinou s primární ANCA asociovanou GN pomocí 2-vzorkového Wilcoxon rank-sum(Mann-Whitney) testu pro spojité proměnné a Fisherova exaktního test na kategorické proměnné. Analýzy byly provedeny pomocí STATA verze 12.1 (StataCorp).

Tato studie byla schválena Institutional Review Board of Columbia University Irving Medical Center.

VÝSLEDEK

Identifikovali jsme 80 pacientů, u kterých se vyvinul ANCA-GN prokázaný biopsií ledvin, z nichž všichni před prezentací užívali hydralazin, což představuje 4,3 procenta (80/1858 biopsií) všech ANCA-GN diagnostikovaných v letech 2006 až 2019 v naší praxi. Klinické údaje v době biopsie jsou uvedeny v tabulce 1. Průměrný věk byl 69 let a 61 procent pacientů byly ženy. Kohorta se identifikovala jako 69 procent bělochů, 16 procent černochů a 6 procent Latinoameričanů. Délka užívání hydralazinu předledvinabiopsie byla dostupná u 47 pacientů (59 procent), u kterých byla doba trvání<12 months="" in="" 11="" (23%;="" minimal="" duration,="" 5="" months),="" 12="" to="" 60="" months="" in="" 29="" (62%),="" and="">60 měsíců za 7 (15 procent). Denní dávky hydralazinu v doběledvinabiopsie byly dostupné od 30 pacientů, s průměrem 254 ± 88 mg/den.

Průměrný sérový kreatinin v době biopsie byl 4,3 mg/dl. Třináct pacientů (16 procent o) bylo při prezentaci závislých na dialýze. Průměrná proteinurie byla 2,6 g/d nebo g/g při 24-hodinovém odběru nebo poměru proteinu ke kreatininu v moči. Protilátky proti ANA a dvouvláknové DNA byly detekovány u 89 procent (66 ze 74) a 45 procent (22 ze 49) testovaných pacientů. Antihistonová protilátka byla detekována téměř u všech testovaných pacientů (45 ze 46 [98 procent]). Hypokomplementémie byla přítomna u 58 procent (38 z 66) pacientů, včetně 28 s depresí C3 a C4,8 pouze s depresí C3 a 2 pouze s depresí C4. Lupusové antikoagulační protilátky a antikardiolipinové protilátky byly detekovány u 5 z 10 (50 procent) a 1 l z 16 (69 procent o) pacientů. Všichni pacienti byli ANCA pozitivní. Konkrétně 47 pacientů (59 procent) bylo pozitivních pouze na p-ANCA a/nebo MPO protilátky, 31 (39 procent 6) bylo duálně pozitivních na ANCA a 2 (2,5 procenta) byli pozitivní na c-ANCA a/nebo proteinázu 3( PR3) pouze protilátka. Všichni pacienti měli negativní testy na protilátky proti glomerulární bazální membráně. V době biopsie ledviny mělo 14 pacientů (18 procent) zdokumentované klinické a/nebo radiologické známky postižení plic (včetně 5 s hemoptýzou),3 (3,8 procenta) mělo purpurovou kožní vyrážku a 2 (2,5 procenta) měli klinické důkaz postižení horních cest dýchacích vaskulitidou.

In all 80 biopsies (Table 28 ), the dominant light microscopic pattern of injury was necrotizing and crescentic GN (Figure 1a), with a mean percentage of global sclerosis of 24%, the mean percentage of glomeruli with cellular/fibro cellular crescents of 23%, and mean percentage of glomeruli with fibrous crescents of 4.5%. The mean percentage of "intact glomeruli" (devoid of crescents) was 48%. According to the classification by Berden et al.,8 6.3% were sclerotic class, 51.3% were focal class, 11.3% were crescentic class, and 31.3% were mixed class (Table 28 ). The mean percentage of glomeruli with fibrinoid necrosis was 16.5% generally involving glomeruli with cellular or fibro cellular crescents. Mesangial hypercellularity was documented in 24 biopsies (30%) (Figure 1b). Obliterative endocapillary proliferation (7.5%) and membranous features (2.5%) were rare. The degree of interstitial fibrosis and tubular atrophy was mild (0%– 25%) in 33 biopsies (41%), moderate (26%–50%) in 36 biopsies (45%), and severe (>50 procent) z 11 biopsií (14 procent). Celkový průměrný stupeň intersticiální fibrózy a tubulární atrofie byl 32 procent, průměrný intersticiální zánět byl 1,6 (stupeň 0–3) a průměrná arterioskleróza 1,9 (stupeň 0–3). Nekrotizující arteritida byla pozorována pouze u 3 biopsií (3,8 procenta). Nálezy nekrotizující a srpkovité GN byly superponovány se změnami pozadí diabetické glomerulosklerózy v 15 biopsiích (19 procent).

By IF, 62 biopsies (78%) were classified as pauci- immune, 40 of which showed trace to 1þ intensity mesangial staining for at least one immune reactant, including IgG (65% [26 of 40]), IgM (83% [33 of 40]), IgA (20% [8 of 40]), C3 (70% [28 of 40]), or C1 (23% [9 of 40]). The remaining 18 biopsies showed >1þ barvení intenzity (škála, 0–3þ) pro alespoň jeden imunitní reaktant, včetně IgG (16 z 18 [89 procent]; průměrná intenzita, 1,9 0,9), IgM (16 z 18 [89 procent ]; průměrná intenzita, 1,6 ± 0,7), IgA (4 z 18 [22 procent ]; průměrná intenzita, 1,8 ± 1,1), C3 (18 z 18 [1{{3{{38 }}}} 0 procent], průměrná intenzita 1,7 0,7 nebo C1 (5 z 18 [28 procent]; průměrná intenzita 1,4 ± 0,6) (obrázek 1c). Většina byla IgG dominantní nebo kodominantní. Žádná z 80 biopsií neukázala úplné barvení nebo barvení lineární glomerulární bazální membrány na IgG typické pro nefritidu bazální membrány glomerulů. Pět biopsií (6,3 procenta) vykazovalo barvení granulárního imunitního typu na IgG a komplement zahrnující tubulointersticiální a/nebo vaskulární kompartmenty, žádný z nich nebyl klasifikován jako pauci-imunní.

Elektronová mikroskopie byla provedena u 74 biopsií, z nichž 46 (62 procent) mělo detekovatelné elektronově husté usazeniny. Mesangiální ložiska byla nejčastější (61 procent [45 ze 74]) a pohybovala se od segmentálních po globální (obrázek 1d). Subendoteliální (28 procent [21 ze 74]) a subepiteliální (18 procent [13 ze 74]) depozita byla méně častá a byla vždy segmentální. Z 62 pauci-imunitních biopsií byla elektronová mikroskopie provedena u 55 a prokázala detekovatelné imunitní depozita u 23 (42 procent). Endoteliální tubuloretikulární inkluze.

Porovnali jsme klinické a patologické rysy ANCA-GN spojené s hydralazinem se 75 po sobě jdoucími biopsiemi z jednoho roku diagnostikovaných jako primární ANCA-GN. Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v distribuci věku a pohlaví (tabulka 3). Ve srovnání s primární ANCA-GN měli pacienti s ANCA-GN spojenou s hydralazinem významně vyšší míru pozitivity ANA (89 procent vs. 19 procent; P < {{10}}.0{="" {26}}1)="" a="" hypokomplementemie="" (58="" procent="" vs.="" 9,3="" procenta;="" p="">< 0.001),="" byly="" s="" vyšší="" pravděpodobností="" duální="" anca="" pozitivní="" (39="" procent="" vs.="" 3="" procenta;="" p="">< 0,001)="" a="" bylo="" méně="" pravděpodobné,="" že="" budou="" pozitivní="" pouze="" pro="" protilátku="" c-anca/pr3="" (2,5="" procenta="" vs.="" 29="" procent;="" p="">< 0,001).="" ve="" srovnání="" s="" primární="" anca-gn="" byla="" anca-gn="" spojená="" s="" hydralazinem="" častěji="" fokální="" třídou="" a="" méně="" často="" sklerotickou="" třídou,="" podle="" berden="" et="" al.="" klasifikační="" systém.8="" mesangiální="" hypercelularita="" byla="" častější="" u="" pacientů="" užívajících="" hydralazin="" (30="" procent="" vs.="" 5,3="" procenta;="" p="">< 0,001).="" endokapilární="" proliferace="" a="" membranózní="" rysy="" byly="" vzácné,="" ale="" také="" častější;="" to="" však="" nedosáhlo="" statistické="" významnosti="" (7,5="" procenta="" vs.="" 1,3="" procenta="" [p="0.06]" a="" 2,5="" procenta="" vs.="" 0="" procent="" [p="0,2]," v="" tomto="" pořadí).="" biopsie="" od="" pacientů="" užívajících="" hydralazin="" byly="" méně="" často="" pauci-imunní="" podle="" if="" (78="" procent="" vs.="" 100="" procent;=""><0.001)and were="" more="" likely="" to="" have="" immune-type="" electron-dense="" deposits="" on="" electron="" microscopy(62%=""><0.001). tubuloreticular="" inclusions,="" although="" infrequent,="" were="" also="" more="" common="" in="" patients="" taking="" hydralazine(11%vs.="" 0%;p="0.005)." among="" the="" patients="" with="" hydralazine-associated="" anca-gn,="" we="" compared="" the="" biopsy="" findings,="" between="" patients,="" with="" pauci-immune="" if(n="62)with" those="" with="" if="" positivity="" (n="18)." non-pauci-immune="" if="" biopsies="" had="" similar="" rates="" of="" ana="" positivity(90%="" vs.89%;="" p="1.0),dual" anca="" positivity(50%="" vs.35%;p="0.2),and" hypocomplementemia(59%="" vs.="" 57%;="" p="0.9)compared" with="" biopsies="" that="" met="" criteria="" for="" pauci-immune.="" however,="" the="" non-pauci-immune="" cases="" demonstrated="" higher="" rates="" of="" mesangial.="" hypercellularity="" (55%="" vs.="" 22%;="" p="" ¼="" 0.005)="" than="" the="" pauci-="" immune="">

Údaje o sledování (tabulka 4) byly k dispozici od 51 pacientů (64 procent) s mediánem trvání 15,2 měsíce. Hydralazin byl vysazen u všech pacientů. 42 dostalo indukční imunosupresivní terapii, včetně kortikosteroidů u 41 (80 procent), cyklofosfamidu u 13 (26 procent), rituximabu u 29 (57 procent), plazmaferézy u 9 (18 procent) a mykofenolát mofetilu u 2 (3,9 procenta). Konkrétně mezi 42 pacienty, kteří dostávali imunosupresi, 27 dostávalo rituximab, 11 dostávalo cyklofosfamid, 2 dostávali obě látky a 2 nedostali žádnou ze 2 látek. Osm pacientů (16 procent) dostávalo udržovací léčbu, včetně azathioprinu u 6 (12 procent) a mykofenolát mofetilu u 2 (3,9 procenta). Během období sledování. 14 pacientů (27 procent) postoupilo do konečného stadialedvinachoroba(ESKD) a 11 (21 procent) vypršelo, včetně 6, kteří dosáhli ESKD před smrtí. 19 z 51 pacientů (37 procent) tedy dosáhlo kombinovaného koncového bodu úmrtí nebo ESKD. U zbývajících 32 pacientů byl průměrný sérový kreatinin na konci sledování 1,49 (rozsah, 1.18-1 0,97) mg/dl. Při opakovaném testování, které následovalo po přerušení léčby hydralazinem, mělo 11 ze 16 pacientů (69 procent) s dostupnými údaji pozitivní ANA a 2 z 9 pacientů (22 procent) měli hypokomplementémii. Šestnáct ze 30 pacientů (53 procent) zůstalo v době poslední kontroly pozitivní na ANCA, s mediánem (rozsahem) sledování 237 (25-1144) dní, včetně 14 s pozitivita protilátek p-ANCA a/nebo MPO a 2 s duální pozitivitou ANCA. Z 9 pacientů, kteří nedostávali indukční imunosupresi, 3 (33 procent) dosáhlo kombinovaného koncového bodu úmrtí nebo ESKD. Zbývající pacienti měli medián kreatininu 1,5 mg/dl (rozmezí,1.3-5,0 mg/d), přičemž všichni měli biopsie klasifikované jako Berdenova třída 2 (tj. fokální onemocnění).

DISKUSE

Uvádíme největší sérii ANCA GN souvisejících s hydralazinem, včetně klinické prezentace, nálezů biopsie ledvin a klinického sledování. Tyto případy představovaly 4,3 procenta všech ANCA-GN diagnostikovaných v naší praxi během sledovaného období. Pacienti s ANCA-GN související s hydralazinem měli průměrný věk 69 let, mírnou převahu žen (61 procent), byli nejčastěji bílí (68 procent) a měli rychle progresivní GN. Extrarenální postižení bylo výjimečné, průkaz plicního postižení byl zaznamenán u 18 procent pacientů. Na rozdíl od obvyklé formy ANCA-GN byli pacienti s ANCA-GN spojenou s hydralazinem často ANA pozitivní a hypokomplementemičtí. Testování ANCA odhalilo séropozitivitu p-ANCA/MPO-ANCA v 98 procentech, včetně 39 procent s duální pozitivitou p-ANCA/MPO-ANCA a c-ANCA/PR3-ANCA; izolovaná c-ANCA/PR3-pozitivita ANCA byla vzácná (<3%). anti-histone="" antibody="" positivity,="" typically="" associated="" with="" drug-induced="" lupus,="" was="" nearly="" universal="" (98%).="" choi="" et="" al.="" described="" a="" similar="" serologic="" profile="" in="" hydralazine-associated="" aav,="" including="" 96%="" ana="" positive="" and="" 44%="" with="" hypocomplementemia.7="" thus,="" in="" the="" setting="" of="" anca-gn,="" dual="" anca="" positivity,="" hypocomplementemia,="" or="" ana="" or="" anti-histone="" antibody="" positivity="" should="" raise="" suspicion="" for="" a="" drug-induced="" etiology,="" prompting="" reconciliation="" with="" patients'="" prescribed="" medications="" for="" potential="" exposure="" to="">

Téměř univerzální detekce antihistonových protilátek u ANCA-GN souvisejících s hydralazinem naznačuje překrývání s lupusem vyvolaným hydralazinem. Ve všech případech byly dominantními nálezy ze světelného mikroskopu nekrotizující a srpkovité GN. Ve srovnání s obvyklou formou ANCA-GN však byly tyto biopsie méně často pauci-imunitní (78 procent vs. 100 procento; P < 0.{{2{="" {21}}}}01)="" a="" měl="" častější="" mezangiální="" hypercelularitu="" (30="" procent="" vs.="" 5="" procent;="" p="">< 0,001),="" detekovatelné="" elektronově="" husté="" depozity="" (62="" procent="" vs.="" 20="" procent;="" p="">< 0,001)="" a="" endoteliální="" tubuloretikulární="" inkluze="" (11="" procent="" vs.="" 0="" procent;="" p="0,005)." v="" kontextu="" dalších="" pozitivních="" autoimunitních="" sérologií="" tyto="" nálezy="" naznačují="" anca-gn="" se="" souběžnými="" rysy="" lupusové="" nefritidy="" i/ii="" třídy="" mezinárodní="" společnosti="" nefrologie/společnosti="" pro="" renální="" patologii.="" výjimečné="" případy="" také="" vykazovaly="" mírné="" segmentální="" endokapilární="" proliferativní="" (7="" procent,="" podobné="" lupusové="" nefritidě="" třídy="" iii)="" nebo="" membranózní="" (3="" procenta,="" podobné="" lupusové="" nefritidě="" třídy="" v)="" rysy.="" ve="" všech="" případech="" byl="" však="" stupeň="" nekrózy="" a="" tvorby="" srpku="" nepřiměřený="" (i)="" stupni="" endokapilární="" proliferace="" a="" (ii)="" zátěži="" subendoteliálních="" imunitních="" depozit,="" což="" ve="" všech="" případech="" hovoří="" ve="" prospěch="" patogenní="" role="" anca.="" již="" dříve="" jsme="" pozorovali="" podobné="" nálezy="" u="" vzácných="" pacientů,="" kteří="" nedostávali="" hydralazin,="" ale="" s="" lupusovou="" nefritidou="" a="" bioptické="" nálezy="" výrazné="" nekrózy="" a="" tvorby="">

Kromě vysazení hydralazinu dostalo 42 z 51 pacientů (82 procent) indukční imunosupresi, včetně kortikosteroidů (80 procent), cyklofosfamidu (26 procent), rituximabu (57 procent), plazmaferézy (18 procent) a mykofenolát mofetilu (3,9 procenta). . Výsledky byly podobné jako u primární ANCA-GN, přičemž 37 procent pacientů dosáhlo kombinovaného koncového bodu ESKD nebo úmrtí. Například v nedávno dokončené studii PEXIVAS došlo k úmrtí z jakékoli příčiny nebo ESKD přibližně u 30 procent subjektů10 a ve studii RITUXIVAS, do které byli zařazeni pacienti s ANCA-GN s podobně závažnými projevy jako případy v naší kohortě, mortalita po 1 roce se přiblížil 20 procentům.11 U zbývajících 63 procent (32 z 51) pacientů byly výsledky příznivé, s průměrnou hodnotou sérového kreatininu na konci sledování 1,49 mg/dl. Příznivý výsledek u většiny pacientů lze částečně vysvětlit převahou biopsií klasifikovaných jako „fokální“ podle Berdenovy klasifikace.8 Podobné výsledky byly dříve hlášeny v menších sériích hydralazinem indukovaných GN.6,12 Tyto příznivé výsledky spolu s relativně vysoká míra (53 procent [16/30]) přetrvávající pozitivity ANCA navzdory vysazení hydralazinu v naší sérii ilustruje význam imunosuprese v léčbě ANCA-GN spojeného s hydralazinem.

Cistancheje dobré proledvinafunkce

Více než tři čtvrtiny pacientů v našem souboru byly na hydralazinu po dobu nejméně 1 roku s průměrnou denní dávkou přibližně 250 mg/den v době biopsie. Přehled literatury z roku 2009 identifikoval 68 zpráv o AAV hydralazinu, s dávkou hydralazinu v rozmezí 50 až 200 mg/den a délkou léčby od 1 do 14 let.13 V další sérii 12 pacientů se léčba pohybovala v rozmezí 12 až 48 měsíců s kumulativní dávky 36 až 324 g v době diagnózy.

Existuje několik hypotéz o mechanismu hydralazinem indukované autoimunity. Exprese antigenů MPO a PR3 může být zvýšena jako důsledek hydralazinem vyvolaného zvratu epigenetického umlčování. U pacientů s vaskulitidou ANCA jsou geny MPO a PRTN3 (kódující MPO a PR3, v tomto pořadí) nadměrně exprimovány v důsledku epigenetické dysregulace v periferních neutrofilech ve srovnání s pacienty v remisi a zdravými kontrolami.14 Histon H3K27me3 je depletován v genetických lokusech kódujících PR3 a MPO v neutrofilech pacientů s vaskulitidou ANCA kvůli zvýšeným hladinám demetylázy JMJD3 a selhání RUNX3 při získávání EZH2, který je zodpovědný za methylaci H3K27me3.15 Hydralazin má druhý mechanismus účinku jako syntetický nenukleosidový inhibitor metylace DNA, který potlačuje DNA methyltransferáza.16 Tato vlastnost by mohla podporovat AAV zvrácením epigenetického umlčení PR3 a MPO. Proměnlivé rychlosti metabolismu léčiv by také mohly podporovat náchylnost k onemocnění mezi pomalými acetylátory hydralazinu.3 Hydralazin je metabolizován enzymem N-acetyltransferáza 2, který je vysoce polymorfní, přičemž přibližně 50 procent obecné populace jsou pomalé acetylátory. Stav pomalého acetylátoru N-acetyltransferázy 2 předpovídá zvýšené hladiny hydralazinu, což může vést ke zvýšení účinnosti a potenciálně nežádoucím účinkům, jako je AAV.17 Přestože se naše práce nezabývá základním mechanismem onemocnění, je pozoruhodné, že séropozitivita ANCA přetrvává po vysazení léku u významného procenta našich pacientů a že podobně jako u primární ANCA-GN se zdá, že pacienti s ANCA-GN související s hydralazinem profitují z imunosupresivní léčby. K určení rizikových faktorů pro ANCA-GN související s hydralazinem je nutný další výzkum.

Tato studie má několik omezení. Údaje o expozici hydralazinu byly dostupné pouze od podskupiny pacientů a byly založeny na pacientovi, který si vzpomněl na přehled lékařských tabulek, ale nikoli na záznamech v lékárně. Vzhledem k nejednotnosti hlášení jsme nemohli jednotně hlásit nebo hodnotit titry protilátek MPO a PR3. Také si nemůžeme být jisti, že další případy ANCA-GN v našich souborech nebyly spojeny s expozicí hydralazinu, ale že nám tyto informace nebyly předány. Vzhledem k retrospektivní povaze návrhu studie nebylo možné posoudit relativní účinnost různých imunosupresivních léčebných postupů. A konečně, protože pouze 8 z 51 subjektů dostalo udržovací léčbu, nebylo možné úlohu udržovací terapie vyhodnotit. Méně časté používání udržovací terapie a celkové výsledky v této kohortě naznačují, že u některých pacientů může stačit vysazení hydralazinu a omezený indukční průběh imunosuprese.

In conclusion, our cohort represents the largest biopsy-based series of hydralazine-associated ANCA-GN. Patients typically present with rapidly progressive GN, similar to primary ANCA-GN. Extrarenal involvement is uncommon. Patients typically show a mixed serologic profile of drug-induced lupus and AAV and, compared with primary ANCA-GN, a higher percentage of MPO-ANCA and dual ANCA positivity. Compared with typical ANCA-GN,hydralazine-associated ANCA GN is more often focal and less often sclerotic. Overlapping features of mild immune com-plex GN resembling lupus nephritis were also more common, which may serve as a clue to the drug-induced nature of the disease. With the discontinuation of hydralazine and immuno-suppression, outcomes are similar to typical ANCA-GN. Although further studies are needed to determine risk factors for the development of ANCA-GN, clinicians should remain vigilant for this drug-induced complication when prescribing hydralazine, particularly at doses >200 mg/den.

REFERENCE

1 Hogan JJ, Markowitz GS, Radhakrishnan J. Léky vyvolané glomerulární onemocnění: imunitně zprostředkované poškození. Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10:1300–1310.

2. Stokes MB, Foster K, Markowitz GS, et al. Vývoj glomerulonefritidy během anti-TNF-alfa terapie revmatoidní artritidy. Transplantace nefrolového číselníku. 2005;20:1400–1406.

3. Pendergraft WF, Niles JL. Trojské koně: drogoví viníci spojení s vaskulitidou antineutrofilních cytoplazmatických autoprotilátek (ANCA). Curr Opin Rheumatol. 2014;26:42–49.

4. Hess E. Lupus související s drogami. N Engl J Med. 1988;318:1460–1462.

5. Yokogawa N, Vivino FB. Hydralazinem indukované autoimunitní onemocnění: srovnání s idiopatickým lupusem a ANCA-pozitivní vaskulitidou. Mod Rheumatol. 2009;19:338–347.

6. Kumar B, Strouse J, Swee M, et al. Vaskulitida spojená s hydralazinem: překrývající se rysy lupusu a vaskulitidy vyvolané léky. Semin Arthritis Rheum. 2018;48:283–287.

7. Choi HK, Merkel PA, Walker AM, Niles JL. Vaskulitida pozitivní na antineutrofilní cytoplazmatické protilátky: prevalence u pacientů s vysokými titry protilátek proti myeloperoxidáze. Arthritis Rheum. 2000;43:405–413.

8. Berden AE, Ferrario F, Hagen EC, a kol. Histopatologická klasifikace ANCA-asociované glomerulonefritidy. J Am Soc Nephrol. 2010;21:1628–1636.

9. Nasr SH, D'Agati VD, Park H a kol. Nekrotizující a srpkovitá lupusová nefritida se séropozitivitou antineutrofilních cytoplazmatických protilátek. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:682–690.

10. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et al. Výměna plazmy a glukokortikoidy u těžké vaskulitidy spojené s ANCA. N Engl J Med. 2020;382:622–631.

11. Jones RB, Tervaert JW, Hauser T, a kol. European Vasculitis Study Group. Rituximab versus cyklofosfamid u renální vaskulitidy spojené s ANCA. N Engl J Med. 2010;363:211–220.

12. Battista A, Doughem K, Sheikh O a kol. Hydralazinem indukovaná vaskulitida spojená s ANCA (AAV) projevující se plicně-renálním syndromem (PRS): kazuistika s přehledem literatury. Curr Cardiol Rev. 2021;17: 173–178.

13. Dobre M, Wish J, Negrea L. Hydralazinem indukovaná ANCA-pozitivní pauci imunitní glomerulonefritida: kazuistika a přehled literatury. Ren Fail. 2009;31:745–748.

14. Jennette JC, Nachman PH. ANCA glomerulonefritida a vaskulitida. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:1680–1691.

15. Ciavatta DJ, Yang J, Preston GA a kol. Epigenetický základ pro aberantní upregulaci autoantigenních genů u lidí s vaskulitidou ANCA. J Clin Invest. 2010;120:3209–3219.

16. Singh V, Sharma P, Capalash N. Inhibitory DNA metyltransferázy-1 jako epigenetická terapie rakoviny. Curr Cancer Drug Targets. 2013;13:379–399.

17. Collins KS, Raviele ALJ, Elchynski AL, et al. Genotypově řízená hydralazinová terapie. Am J Nephrol. 2020;51:764–776.