Analýza zákona o užívání drog a mechanismu rakoviny prostaty na základě dolování dat a farmakologie sítě

Pro více informací:ali.ma@wecistanche.com

Abstraktní

Cíl: Prozkoumat lékové pravidlo tradiční čínské medicíny při léčběrakovina prostatya předpovídají mechanismus na biomolekulární úrovni vysokofrekvenční kompatibility léčiv. Metody: Relevantní dokumenty v CNKI, Wanfang Medical Network a VIP Chinese Biomedical Periodical Database Pubmed, Embase byly shromážděny a systematicky porovnány. Frekvenční statistiky, analýza asociačních pravidel a dolování nových stran byly provedeny pomocí TCMISV2.5. BATMAN-TCM byl použit k analýze interakčního vztahu a souvisejících cest mezi vysokofrekvenčními cíli léčiv. Výsledky: Huangqi (Astragalus membranaceus) byl jediným nejpoužívanějším lékem ze 102 receptů zahrnutých do standardu. Existuje 6 párů kombinací s vysokou spolehlivostí analýzy asociačních pravidel. Analýza shluků systémové entropie vedla k 20 kombinacím hlavních léků a 9 novým receptům. Prostřednictvím analýzy KEGG dráhy Huangqi, Fuling (Poria cocos), Gancao (Glycyrrhiza uralensis) a Dihuang (Rehmannia glutinosa) bylo zjištěno, že počet potenciálních cílů neurální aktivní dráhy pronajaté ligand-receptor a metabolické dráhy purinů byl největší. Závěry: Karcinom prostaty se léčí hlavně léky tonizujícími nedostatek, které jsou kombinovány s léky na podporu krevního oběhu, odstranění krevních stáz, odstranění tepla, podporu diurézy, detoxikaci a vyřešení tvrdé hmoty. Mechanismus účinku vysokofrekvenční tradiční čínské medicíny lze realizovat zásahem do neuroaktivní dráhy interakce ligand-receptor a dráhy metabolismu purinů.

klíčová slova:rakovina prostaty,medikační právo, mechanismus účinku, data mining, síťová farmakologie

Klikněte pro Ccistanche para que sirve produkt na rakovinu

Pozadí

V nejnovější zprávě o globálních statistikách rakoviny je výskyt rakoviny prostaty na druhém místě mezi globálními mužskými malignitami [1]. Jeho výskyt má zjevné etnické a regionální rozdíly a je jedním z mnoha maligních nádorů v Evropě a Spojených státech. V současné době je v Číně také významně zvýšený výskyt karcinomu prostaty [2]. Podle čínských statistik rakoviny v roce 2015 překonala míra růstu rakoviny prostaty rychlost růstu v Evropě a Spojených státech [3]. Do roku 2018 bude rakovina prostaty na prvním místě ve výskytu mužských genitourinárních nádorů, mnohem vyšší než u rakoviny močového měchýře [4]. V současnosti patří mezi moderní léčebné metody léčby karcinomu prostaty čekání na pozorování a léčbu, chirurgická léčba, radioterapie a endokrinní terapie. Tradiční čínská medicína jako pomocný prostředek moderní lékařské léčby má zjevné výhody ve snížení toxicity a zvýšení účinnosti, zmírnění klinických příznaků, zlepšení kvality života pacientů a prodloužení přežití [5-7]. Dodržujte vývojový trend velkých dat, aplikujte technologii dolování dat a síťovou farmakologii, uvědomte si rozptýlená klinická data na systematická data o pravidelných zkušenostech a poté na přesnou dráhu působení léků a cílovou analýzu, lépe poslouží klinickému a základnímu výzkumu [8] . Tato studie shromažďuje literaturu o CNKI, Wanfang Medical Network, VIP Chinese Biomedical Periodical Database, Pubmed a Embase, screening a uspořádání lékařských záznamů, s využitím systému dědičnosti tradiční čínské medicíny k získání receptu čínské medicíny a nového receptu, aplikace Network pharmacology, předpovídání mechanismus účinku párů hlavních léků, poskytující vědeckou teoretickou podporu a nové léčebné nápady pro léčbu tohoto onemocnění čínskou medicínou.

Zdroje dat a metody

Výběr publikovaných studií

CNKI, Wanfang Medical Network a VIP Chinese Biomedical Periodical Database byly použity k identifikaci literatury publikované od 1. ledna 2000 do 1. února 2019. Použité vyhledávací termíny byly rakovina prostaty a tradiční čínská medicína. Zbývající podmínky jsou výchozí. Klíčová slova „rakovina prostaty“ a „tradiční čínská medicína“ byla zadána do databází PubMed a Embase. Výsledky vyhledávání byly 127, 71, 62, 23 a 17 souvisejících dokumentů. Proces extrakce literatury je znázorněn na obrázku 1.

Kritéria pro zařazení

(1) Klinická studie receptury tradiční čínské medicíny pro léčburakovina prostatypacienti nemají žádná další závažná onemocnění; (2) Jasně poskytnout klinické recepty praktiků tradiční čínské medicíny; (3) V literatuře jsou jasné symptomy a kompletní složení léků.

Kritéria vyloučení

(1) Opakované studie; (2) Externí léčba, kombinovaná léčba čínskou a západní medicínou, záznamy o lécích jsou neznámé nebo jediná čínská medicína a další literatura; (3) Neklinický výzkum, jako je základní výzkum, přehled a teoretická diskuse o buněčných a zvířecích experimentech.

Zpracování dat

Podle zařazovacích a vyřazovacích kritérií jsou upravené receptury vyřazovány a je získáno celkem 102 receptů. Poté byly tyto předpisy vloženy do TCMISSV2.5 dvěma výzkumníky a data byla korigována profesionály, aby byla vytvořena databáze čínské medicíny. Názvy léků, klasifikace a názvy příznaků vycházejí z vydání čínského lékopisu z roku 2015, čínské farmacie (odborná učebnice farmacie pro dospělé pro vyšší vzdělávání) a diferenciální diagnostiky syndromu TCM, aby byla zajištěna vědecká povaha analýzy dat [9-11] .

Analýza dat Statistika četnosti

V projektu "Basic Information Statistics" jsou četnost léků, atributivní kanál příchutí vlastností a typy příznaků seřazeny od velkých po malé a jsou odvozeny výsledky.

Analýza asociačních pravidel

V projektu „Group Formula“ je počet stupňů podpory nastaven na 12, úroveň spolehlivosti je 0.6, jsou odvozeny vzorce užívání drog a výsledky analýzy pravidel a síťový displej základních léků je získané.

Nová formulační analýza

V projektu "Nová formulační analýza" je stupeň korelace nastaven na 8 a stupeň penalizace je 2. Shluková analýza a algoritmus hierarchického shlukování entropie bez dozoru se používají k získání hlavní kombinace léčiv a nového předpisu a výsledky jsou odvozené samostatně.

Mechanismus působení

Použijte systém BATMAN-TCM pro analýzu KEGG dráhy, nastavte "Score cutoff" na 80 a nastavte "Adjust P-value" na 0,1 pro vytvoření korelační mapy cíl-cesta-nemoc [12].

Výsledek

Frekvence bylin

Statistika zahrnovala celkem 163 čínských bylinných léků, z nichž nejpoužívanější byl Huangqi (Astragalus membranaceus), který se vyskytl 38krát; následuje Fuling (Poria cocos), Gancao (Glycyrrhiza uralensis) a Dihuang (Rehmannia glutinosa). 20 nejčastěji používaných frekvencí je uvedeno v tabulce 1 a frekvence použití je 10krát nebo více.

Vlastnosti atributů příchutí

Mezi čtyřmi povahami byly drogy teplé povahy nejvyšší, frekvence byla 201, což představuje 31,5 procenta, následované drogami studené povahy; sladké bylinky patřily do pěti příchutí, nejčastěji se používaly, četnost byla 409, což představovalo 42,9 procenta, následovaly hořké byliny a štiplavé byliny. Z hlediska meridiánového tropismu léčivé byliny je nejpoužívanější droga do meridiánu sleziny, frekvence je 302, následuje meridián jater a ledvin s podílem 18,7 procenta, 17,2 procenta a 15,0 procenta (tab. 2).

Typ syndromu

Ve statistice četnosti syndromu typu byl nejvíce deficit sleziny a typu ledvin, vyskytoval se 19krát, následovala kombinace krevní stáze a toxin typu vlhko-teplo-stagnace. Rozdělení syndromů s frekvencí vyšší nebo rovnou 5 je uvedeno v tabulce 3.

Analýza pravidel složení předpisu

Prostřednictvím analýzy bylo získáno 11 párů běžně používaných kombinací léků a nejčastěji používanými páry léků byly Huangqi a Fuling, které se objevily 21krát; následují Fuling a Dihuang, kteří se objevili 16krát; Huangqi, Gancao a Baizhu (oddenek Atractylodes), Fuling se objevil 14krát (tabulka 4). V kombinaci léků s vyšší jistotou ukazuje, že Gouqizi (ovoce vlčího bobu), Huangqi, Baizhu a Fuling jsou běžné kombinace léků. Analyzujte pravidlo medikace získané kombinace léků v sestupném pořadí (tabulka 5). Hlavní drogová síť je znázorněna na obrázku 2.

Nová formulační analýza

Na základě metody vzájemné informovanosti bylo získáno celkem 137 korelací mezi dvěma léky v receptu a byl odvozen seznam korelačních koeficientů. Bylo získáno celkem 17 párů léků s korelačním koeficientem větším nebo rovným 0,038. Konkrétní výsledky jsou uvedeny v tabulce 6. Celkem bylo extrahováno 20 hlavních kombinací léčiv, což je základ kombinace nového receptu. 9 nových receptů se zaměřuje na různé syndromy. Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 7 a 8.

Mechanismus působení

Na základě výše uvedených výsledků dolování dat byly pro analýzu dráhy KEGG vybrány čtyři léčivé byliny Huangqi, Fuling, Dihuang, Gancao. Výsledkem bylo 258 druhů nemocí obohacených o 4 byliny, včetně rakoviny prostaty, a počet potenciálních cílů byl 7. Seznam nemocí s cílovým číslem větším nebo rovným 7 najdete v tabulce 9. celkem 152 potenciálních signálních drah a počet potenciálních cílů je větší nebo roven 12. Konkrétní výsledky jsou uvedeny v tabulce 10. Potenciální cíle, signální dráhy a síť onemocnění jsou znázorněny na obrázku 3

Diskuse

Rakovina prostaty patří v tradiční čínské medicíně (TCM) do kategorie „ledvinek“, „strangurie“, dysurie“, hematurie“ a „lumbago“. Kanovník vnitřního lékařství řekl, že: "Tam, kde se shromáždí patogenní čchi, bude její čchi nedostatečná." Yi Zong Bi Du řekl, že "Akumulujte to, čeho jste dosáhli, postrádejte vitální čchi a pak se shromáždili patogenní čchi. Proto si TCM myslí, že základní patogenezí rakoviny prostaty je "nedostatek vitální čchi, kombinace krevní stáze a toxinu" a že jádrem patogeneze je „nedostatek, toxin, krevní stáze a vlhkost" [13]. „toxin“ je podnětem, „nedostatek“ je vnitřní příčinou, „stáze krve“ a „vlhkost“ jsou jak patologické produkty, tak patogenní faktory [14].

Nejčastěji používanými léky jsou Huang qi, Fuling, Gancao, Dihuang a Baihuasheshecao (Hedyotis diffusa), což bylo zjištěno frekvenční analýzou. Mezi čtyři povahy byly drogy distribuovány především v teple a chladu. Drogy v pěti příchutích byly distribuovány především ve sladké a hořké. Z hlediska meridiánového tropismu léčivé byliny patří droga do meridiánu sleziny, nejpoužívanější je meridián jater, ledvin. Ve frekvenční statistice typu Syndrom se nejvíce projevila deficience sleziny a ledvin, krevní stáze a typ toxikózy, což je i v souladu s chápáním onemocnění antickými lékaři.

V asociačních pravidlech bylo zjištěno, že nejvyšší spolehlivost v kombinaci léků byla 6 párů, což vedlo k tomu, že bychom měli věnovat pozornost kompatibilitě mezi drogami, jako jsou Huangqi, Fuling, Gouqizi, Dihuang, Gancao a Baizhu. Vytvořte kompatibilitu mezi drogovou dvojicí Gouqizi → Huangqi (drogy posilující jin → drogy povzbuzující qi), Baizhu → Fuling （drogy povzbuzující qi → odstraňují vlhkost a podporují diurézu ） , Banzhilian (barbated skullum) → Fuling (drogy pročištění tepla → odstranění vlhkosti a podporu diurézy）, můžeme vědět, že rakovina prostaty se léčí především posilujícími slezinou a vyživujícími léky na tonizaci a doplňování esencí ledvin a ledvin a kombinovaná s léky na rozpouštění krevní stáze a detoxikaci, navození diurézy a vylučování. Kyselina pachymarová může inhibovat proliferaci a invazi rakoviny tlustého střeva, rakoviny prsu, rakoviny plic, rakoviny slinivky břišní a rakoviny prostaty [15]. Kyselina glycyrrhizová inhibuje proliferaci rakovinných buněk LNCa P a DU145 v korelaci koncentrace-čas prostřednictvím mechanismu apoptózy nesouvisející s kaspázou-3 a kaspázou-8, které mohou poškodit DNA v buňkách rakoviny prostaty [16]. Polysacharid Astragalus pro injekci je široce používán v klinické léčbě rakoviny a je reverzním činidlem lékové rezistence. Kombinace s jinými adjuvantními léky může zlepšit kvalitu života pacientů s rakovinou [17]. Studie prokázaly, že skopolamin, aktivní složka Gouqizi, má významný inhibiční účinek na proliferaci lidských buněk PC3 rakoviny prostaty [18]. Je vidět, že vysokofrekvenční lék získaný z data miningu je také v souladu s moderním farmakologickým výzkumem.

Shlukovou analýzou v analýze nových receptur jsme získali 10 nových receptur. Předpis 1 obsahuje Maidong (Liriope, Xingren (mandle) a Huanglian (Coptis Chinensis) jako jádro, zaměřené na rakovinu prostaty z nedostatku Qi a Yin, která se léčí léky vyživující jin a čistící teplo. Předpis 2 a 8 zabírá Dangshen (Lanceolata), Biejia (želví krunýř) a Shimei (indická jahoda) a Biejia, Dihuang a Chuanshanjia (Pangolin) jako jádro se zaměřením na nedostatek sleziny a ledvin, krevní stázu a syndrom toxicity, který se léčí posilujícími léky. slezinu a ledviny, vyživuje jin a krev, odstraňuje krevní stázu, odstraňuje teplo a detoxikaci. Předpis 3 bere Beimu (Fritillaria), Gancao a ezhu (kurkuma Zedoary) jako jádro, zaměřený na syndrom blokády krevní stáze, který se zaměřil o lécích na lámání krve a podporující čchi, odstraňování stáze krve a rozptylování stáze krve. Předpis 4 bere jako jádro Huangqi, Fuzi (Aconite) a Rougui (Skořice) zaměřený na rakovinu prostaty při nedostatku jangu ledvin typu, který se léčí léky prohřívající a tonizující ledvinový jang, rozptylující chlad a bagrovací kolaterály. Předpis 5 obsahuje jako jádro Yiyiren (Coix Seed), Taizishen (Radix pseudo still) a Zhuling (Polyporus), zaměřené na nedostatek syndromu čchi sleziny, léčba spočívá hlavně v povzbuzení sleziny a povzbuzení čchi, podpoře vody a prostupovat vlhkostí. Prescription 6 bere Muli (Ústřice), Chaihu (Bupleurum), Huangqin (Scutellaria) jako jádro se zaměřením na zklidnění jater, regulaci qi a aktivaci krevního oběhu, změkčení pevnosti a rozptýlení tepla pro rakovinu prostaty se stagnací jaterní qi. . Předpis 7 obsahuje jako jádro Niuqi (kořen Achyranthes), Zaojiaoci (žihadlo Gleditsia sinensis Lam) a Tubiechong (střevlík), zaměřený na nedostatečnost jater a ledvin, syndrom blokující krevní stázu, který léčí léky na výživu jater a ledvin, aktivace krevního oběhu k odstranění stáze, detoxikační a dispergační uzel. Prescription 9 bere Zelan (Eupatorium), Baihuasheshecao, Chenpi (mandarinková kůra) a Banzhilian (barbated skullcup) jako jádro, zaměřené na syndrom vlhkého horka a stáze, který se léčí léky na odstranění vlhkého tepla, detoxikaci a odstranění stáze krve.

Prostřednictvím online systému analýzy mechanismu tradiční čínské medicíny BATMAN-TCM jsme zjistili, že rakovina prostaty byla zahrnuta mezi onemocnění obohacená o čtyři léky a potenciálních cílů bylo 7. Erektilní dysfunkce úzce souvisí s rakovinou prostaty. Vzhledem ke vztahu mezi prostatou a anatomií cévního svazku se erektilní dysfunkce vyskytuje téměř u všech pacientů po radikální prostatektomii [19]. Zhang Hui provedl klinickou studii, jejíž léčebná skupina byla léčena odvarem Yishen Tongluo (25 g Shudihuang (vařená Rehmannia), 15 g Tusizi (semena Cuscuta), 15 g Xianmao (Curculigo orchioides Gaertn), 15 g Zhiyanghuo (Epigmedium) (Salvia miltiorrhiza), 9 g Nanchaihu (Bupleurum) a 2 Wugong (Stonožky)) [20]. Účinek byl pozoruhodný po 4 týdnech léčby. Počet potenciálních cílů dráhy neuroaktivní interakce ligand-receptor a metabolické dráhy purinů byl největší v drahách obohacených těmito čtyřmi léky. Signální dráha neuroaktivní interakce ligand-receptor je agregace všech ligandů souvisejících s intracelulárními a extracelulárními signálními cestami v plazmatické membráně, která je ve fyziologii nejblíže související s neurologickou funkcí [21]. Studie zjistila, že výskyt deprese u rakoviny byl až 35,1 procenta [22]. Lze odvodit, že neurologické příznaky rakoviny prostaty, jako je úzkost a deprese, mohou být vyléčeny touto cestou. Celkový extrakt astragalus (TAE) inhibuje proliferaci a syntézu kolagenu buněk HSC-T6 indukovanou oxidačním stresem in vitro, což souvisí s významnou inhibicí TAE na produkci O 2. - v xanthinu (X) - xanthinoxidáze ( XO) systém a neenzymatický systém [23]. Několik výzkumníků zjistilo, že vhodná dávka glycyrrhizinu a dexametazonu měla ochranný účinek na poškození podocytů vyvolané puromycinem [24].

Odvar z čínských bylin se často používá v adjuvantní léčbě rakoviny prostaty v různých fázích léčby na klinikách [25]. Při léčbě napomáhá holistický koncept a diferenciace syndromů v tradiční čínské medicíněrakovina prostaty, který může integrovat tradiční čínskou a západní medicínu a posílit synergii. Ukazuje jasné vyhlídky na zlepšení klinických příznaků a zmírnění fyzické a duševní bolesti pacientů.

V této studii jsme systematicky shrnuli pravidla pro její medikaci a předpověděli potenciální cíle a signální dráhy vysokofrekvenční kompatibility léků prostřednictvím shromažďování literatury z klinického výzkumu tradiční čínské medicíny (TCM) při léčběrakovina prostaty, poskytující nový směr pro studium léků na rakovinu prostaty. Data jsou však omezená, takže je je třeba ještě ověřit léčbou podle vzorové diferenciace a experimentálního výzkumu, aby bylo možné vědecky objasnit pravidlo medikace a mechanismus TCM v léčbě rakoviny prostaty.

Reference

1 Lindsey A. Torre, Freddie Bray, Rebecca L a kol. Globální statistiky rakoviny. 2012. CA: A Cancer J Clin, 2015. 65: 87-108.

2. Han SJ, Zhang SW, Chen WQ a kol. Analýza stavu a trendů výskytu rakoviny prostaty v Číně. Chin Clin Oncol, 2013. 18: 330-334.

3. Chen WQ, Zheng RS, Peter D. Baade a kol. Statistiky rakoviny v Číně, 2015. CA: A Cancer J Clin, 2016. 66: 115-132.

4. Chen WQ, Sun KX, Zheng RS a kol. Incidence a mortalita rakoviny v Číně, 2014. Chin J Cancer Res, 2018. 30: 1-12.

5. Sun YY, Jia YJ, Chen J, et al. Pokrok ve výzkumu tradiční čínské medicíny léčby mechaniky rakoviny prostaty. J Pract Tradit Chin Internal Med, 2013. 27: 90-93.

6. Shabbir M, Love J, Montgomery B. Fáze I studie PC-Spes2 u pokročilého hormonálně rezistentního karcinomu prostaty. Oncol Rep, 2008. 19: 831-835.

7. Jia YS, Chen XJ, Zhang ZJ. Přehled klinického výzkumu léčby rakoviny prostaty tradiční čínskou medicínou. J Tradi Chin Med, 2012. 53: 2142-2146.

8. Gong LJ. Pravidla preskripce profesora Wei Zixiao a základní farmakologie sítě preskripce pro subakutní tyreoiditidu. Pekingská univerzita čínské medicíny, 2018.

9. Výbor pro Státní lékopis. Čínský lékopis. Peking: China Medical Science and Technology Press, 2015.

10. Dou CG. Čínská medicína. Shanghai: Shanghai Science and Technology Press, 2013.

11. Yao NL. Diferenciální diagnostika syndromů tradiční čínské medicíny. 2. vyd. Peking: People's Medical Publishing House, 2002.

12. Liu Z, Guo F, Wang Y a kol. BATMAN-TCM: nástroj bioinformatické analýzy pro molekulární mechanismy tradiční čínské medicíny. Sci Rep, 2016. 6: 21146.

13. LI XJ, Li YY, Mou RY, et al. Pokrok ve výzkumu tradiční čínské medicíny v léčbě kostních metastáz rakoviny prostaty. Chin Tradi Herb Drugs, 2018. 49: 965-969.

14. Wang JX, Li XJ, Chen J a kol. Diskuse Jia Yingjie o patogenezi TCM a léčbě rakoviny prostaty. J New Chin Med, 2014. 46: 20-23.

15. Huang S, Pan YW, Lan H, a kol. Průběh studia farmakologie Fulingovy kyseliny. Chin Tradi Pat Med, 2015. 37: 2719-2721.

16. Zhang MF, Shen YQ. Pokroky ve farmakologických studiích Glycyrrhizae Radix a jejich aktivních složek v genitálním systému. Drug Eval Res, 2014. 37: 367-374.

17. Zhang Y, Wang L, Du MN. Pokrok ve výzkumu léčby nádorů injekčními polysacharidy Astragalus. Drug Eval Res, 2016. 39: 1092-1094.

18. Liu XL, Sun JY, Li HY, a kol. Extrakce a izolace aktivní složky pro inhibici proliferace buněk PC 3 in vitro z plodů Lycium barbarum. Chin J Chin Mater Med, 2000. 8: 33-35.

19. Xiang XT, Zhao F, Zhao JF a kol. Pokrok ve výzkumu erektilní dysfunkce po radikální prostatektomii. Chin Androl, 2018. 32: 68-72.

20. Zhang H, Sun ZX, Chen JS a kol. Klinické pozorování upraveného přípravku Yishen Tongluo pro 30 případů erektilní dysfunkce s depresí jater a syndromem nedostatečnosti ledvin. J Tradi Chin Med, 2014. 55: 1207-1209.

21. Pánev LZ. Toxikologická genomika Studie závislosti Valeriana jatamansi jones na toxikogenomice. Southwest Jiaotong University, 2011.

22. Wang KN, Liao QL, Chen LQ a kol. Studie o současné situaci kvality života a ovlivňujících faktorů u pacientů s karcinomem prostaty. Chin J Androl, 2015. 29: 15-20.

23. Xu M, Zhu H, Wu YY, a kol. Inhibiční účinek celkových extraktů astragalus membranaceus na proliferaci a syntézu kolagenu jaterních hvězdicovitých buněk indukovanou oxidačním stresem a jeho mechanismem. Pharmacol Clin Chin Mater Med, 2006. Z1: 60-63.

24. Wang LN, Yu SY, Wu WL a kol. Studie o zásahu glycyrrhizinu a dexametazonu na poškození podocytů vyvolané puromycinovým aminonukleosidem in vitro. Chin J Appl Clin Pediatr, 2011. 26: 1668-1670.

25. Gao Z, Shao KQ, Shen JW a kol. Obecná situace pomocné léčby karcinomu prostaty tradiční čínskou medicínou. Mod Chin Clin Med, 2011. 18: 37-39.