Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Akiko Mizunoa,*, Helmet T. Karima, Maria J. Lya,b, Ann D. Cohena, Brian J. Lopresti,

Chester A. Mathisc, William E. Klunka, Howard J. Aizensteina,d, Beth E. Snitze Psychiatrická klinika, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA bDepartment of Neuroscience, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA cDepartment of Radiology , University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA dDepartment of Bioengineering, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA eDepartment of Neurology, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA

Cistanche herba může zlepšit paměť

Abstraktní

Východiska: Subjektivní kognitivní pokles (SCD) může být časným projevem preklinické Alzheimerovy choroby. Zvýšený amyloid- (A) je u některých jedinců korelát symptomů SCD. Základní nervové koreláty symptomů SCD a jejich spojení s A není známo. SCD je heterogenní stav a kognitivní rezerva může vysvětlit individuální rozdíly v jeho nervových korelátech.

Cíl: Zkoumali jsme souvislost mezi aktivací mozku běhemPaměťkódování a symptomy SCD, stejně jako s A u starších jedinců. Na asociacích jsme také testovali moderátorskou roli vzdělání (index kognitivní rezervy).

Metody: Měřili jsme aktivaci mozku během "face-name"Paměť-kódování úlohy fMRI a depozice A s Pittsburgh Compound-B (PiB)-PET mezi kognitivně normálními staršími jedinci (n= 63, průměrný věk 73,1 ± 7,4 let). Testovali jsme asociace mezi aktivací a symptomy SCD pomocí self-report opatření, A a interakcí se vzděláním.

Výsledky: Aktivace nebyla přímo spojena se symptomy SCD nebo A . Vzdělávání však zmírnilo souvislost mezi aktivací a symptomy SCD ve výkonné kontrolní síti, význačné síti a subkortikálních oblastech. Větší symptomy SCD byly spojeny s větší aktivací u osob s vyšším vzděláním, ale s nižší aktivací u osob s nižším vzděláním.

Závěr: Příznaky SCD byly spojeny s různými vzory aktivace mozku v rozšířenémPaměťsystému v závislosti na úrovni kognitivní rezervy. Větší příznaky SCD mohou

představuje saturaci nervové kompenzace u jedinců s větší kognitivní rezervou, zatímco může odrážet zmenšující se nervové zdroje u jedinců s nižší kognitivní rezervou.

Klíčová slova: Amyloid; kognitivní rezerva; funkční MRI; PiB-PET; preklinická demence; subjektivní kognitivní pokles

ÚVOD

Subjektivní kognitivní pokles (SCD) se týká sebeprožívaného poklesu kognitivních funkcí, navzdory normálním objektivně měřeným kognitivním funkcím. Bylo navrženo, že SCD může představovat stav časného přechodu od normálního stárnutí k mírnému poškození kognitivních funkcí (MCI) a případně Alzheimerově chorobě (AD) [1,2]. Příznaky SCD jsou spojeny s ukládáním amyloidu (A ) [3-5]. Neurální koreláty SCD a jejich asociace s rizikem budoucí progrese však nejsou dobře pochopeny.

SCD je běžně charakterizováno subjektivnímPaměťstížností nebo narušení [6]. Předchozí studie funkční magnetické rezonance (fMRI) SCD byly z velké části zaměřeny naPaměťkódující [7-9] a prokázali hypoaktivaci hipokampu spojenou s SCD [7] a hyperaktivaci dorzolaterálního prefrontálního kortexu (DLPFC) [7, 9]. V kontextu úspěšnýchPaměťkódování, subjektivní příznaky SCD byly spojeny s aktivací v síti ve výchozím režimu (DMN) [8]. Tyto výsledky jsou poněkud smíšené, pokud jde o oblasti mozku, stejně jako hypo- versus hyperaktivaci, přesto všechny studie naznačovaly změněnou nervovou aktivaci pro udržení funkce paměti u SCD. Všichni navrhli, že změněná nervová aktivace může odrážet nervovou kompenzaci [10], k níž dochází v reakci na časnou neuropatologii AD (např. A) [11]. Vztah mezi neurální aktivací vyvolanou úkolem a neuropatologií AD však nebyl u SCD přímo zkoumán.

Dalším aspektem, který není u SCD dobře pochopen, je to, jak se heterogenita nebo individuální rozdíly mohou projevovat ve smyslu funkční nervové aktivace. Etiologie a progrese onemocnění u SCD jsou u jednotlivců heterogenní [12]. Aby vysvětlil individuální rozdíly v odolnosti vůči riziku demence, Stern [10, 13] postuloval teorii kognitivní rezervy: jednotlivci se liší ve stupni efektivního udržování kognitivních schopností tváří v tvář neurální patologii. Kognitivní rezerva je aproximována zástupnými měřítky, jako je vzdělání, IQ, gramotnost a složitost povolání. Úloha edukace o riziku progrese onemocnění u SCD má v literatuře rozporuplná zjištění. Méně let vzdělávání v SCD bylo spojeno s rizikem progrese do MCI nebo AD v prostředí výzkumné kliniky [14]. Ve velké populační studii [15] však bylo vyšší vzdělání u SCD spojeno s větším rizikem progrese do AD, na rozdíl od ochranného efektu vzdělání široce pozorovaného v jiných studiích (přehled viz [16]). . Frontální kortex [17] a zadní kognitivní kontrolní oblasti [18] byly navrženy jako funkční centra kognitivní rezervy. Spolu s prefrontálními oblastmi systematický přehled naznačil, že síť dorzální pozornosti (tj. frontální oční pole, intraparietální sulcus) může být základem kognitivní rezervy prostřednictvím kompenzační aktivity u starších dospělých a může být spojena s patologií AD [19].

Cílem této studie bylo 1) charakterizovat neurální koreláty symptomů SCD pomocí fMRI během aPaměťúloha kódování; 2) zkoumat roli A pomocí pozitronové emisní tomografie (PET) k lepšímu pochopení aktivace mozku ve spojení s patologií AD; a 3) prozkoumat, jak může vzdělání, zástupný znak kognitivní rezervy, zmírňovat vztah mezi aktivací mozku a indexy rizika AD (symptomy SCD a A). Vybrali jsme úlohu kódování asociativní paměti (face-name), protože tato dobře ověřená úloha byla široce používána k charakterizaci neurálních změn v AD spektru (např. [20-22]). Abychom pomohli při interpretaci jakýchkoli identifikovaných neuronových změn v SCD, považovali jsme sítě (např. síť význačných bodů, výkonnou řídicí síť) za užitečný kontext k vyvozování závěrů o neuronových bázích v celém systému [23].

METODY

Podrobný popis metod použitých v této studii lze nalézt v doplňkových materiálech.

Návrh studie a účastníci

Analyzovali jsme data od 63 kognitivně normálních starších jedinců (průměrný věk=73,1 ± 7,4) s různými symptomy SCD (tabulka 1). Účastníci byli analyzováni ze dvou studijních vzorků: dobrovolní pacienti na akademické půděPaměťklinika (n= 22) a dobrovolníci z komunity pro neurozobrazovací studii (n= 41).

Účastníci zPaměťklinika byla oslovena a přijata poté, co se sama doporučila k hodnocení na University of Pittsburgh Alzheimer Disease Research Center (ADRC). Kritéria zařazení proPaměťúčastníci kliniky byli: 1) věk 50 let a starší; 2) klinicky významný subjektivní zájem o kognitivní změny; 3) normální objektivní kognitivní funkce a 4) plynně anglicky. Normální kognitivní funkce byla definována jako ne více než dvě skóre spadající o jednu směrodatnou odchylku pod věkově upravené normy na neuropsychologické baterii a posouzení normální kognitivní funkce na diagnostické konsenzuální konferenci.

Komunitní dobrovolníci byli získáváni prostřednictvím inzerátů a jejich kritéria pro zařazení byla: 1) věk 65 let a více; 2) normální objektivní kognitivní funkce; a 3) plynně anglicky. Všichni účastníci dokončili vícedoménové neuropsychologické hodnocení a byli přezkoumáni na diagnostické konsenzuální konferenci, která zahrnovala alespoň dva stejné výzkumníky (autoři BES a WEK) v prostředí ADRC. Stanovení normální kognitivní funkce bylo srovnatelné s nastavením ADRC. Kritéria vyloučení pro všechny účastníky byla: 1) diagnóza MCI nebo demence; 2) anamnéza významných neurologických nebo závažných psychiatrických stavů; 3) aktuální zdravotní stav nebo léky, které mohou ovlivnit kognitivní funkce; 4) současná klinická deprese (skóre nad běžnou klinickou hranicí 15 na stupnici geriatrické deprese) a 5) kontraindikace pro MRI nebo PET skeny.

Podrobnější popisy kritérií pro zařazení/vyloučení byly popsány dříve [24]. Vyloučili jsme jednoho účastníka kvůli slabému pokrytí fMRI v nižší časové oblasti a tři účastníky kvůli nadměrnému pohybu (tj. více než 20 procent údajů o klidovém stavu identifikovaných jako trhnutí hlavou [25]) s konečným vzorkem n{{ 5}}. Všichni účastníci poskytli písemný informovaný souhlas podle protokolů schválených Institucionální revizní radou University of Pittsburgh.

Self-report, neuropsychologická a demografická hodnocení

Byla použita tři měření symptomů SCD sama o sobě:PaměťFunkční dotazník (MFQ) [26]; dotazník kognitivních selhání (CFQ) [27]; a Subjective Cognitive Complaint Scale (SCCS) [28]. Každá škála byla transformována do Z skóre pomocí věkově upravených průměrů z publikovaných studií [5, 29, 30] a standardních odchylek (SD) od aktuálních odpovědí účastníků. Po invertování MFQ (tak, že vyšší hodnoty indikují horší symptomy SCD), jsme vypočítali průměr Z-skóre. Toto složené skóre jsme definovali jako „symptomy SCD“ a zahrnuli je do analýz jako spojitou proměnnou indikující závažnost symptomů SCD. Tento přístup kontinuálního měření byl použit v předchozí studii fMRI u SCD [8] a stejný přístup jsme použili i zde.

Použili jsme modifikovanou Rey-Osterriethovu komplexní figuru skóre okamžitého a opožděného vyvolání [31] jako index objektivníhoPaměťvýkon, který doplní náš vizuálPaměť-úloha kódování fMRI. Obě skóre jsme transformovali na Z-skóre pomocí věkově upravených průměrů z dříve publikovaných studií [32] a SD z odpovědí současných účastníků. Poté jsme si stanovili cílPaměťskóre jako průměr Z-skóre. Pěti účastníkům chyběly výsledky testů paměti kvůli změně v baterii neuropsychologických testů; tito účastníci byli vyloučeni z odpovídajících analýz, ale byli zahrnuti do hlavní analýzy fMRI.

Neurotismus jsme také měřili pomocí NEO Five-Factor Inventory (FFI-3) [33] a zahrnuli jsme jej jako kovariát pro vysvětlení vlivu dříve hlášeného vysokého neuroticismu u SCD [34] (podrobnosti níže).

Participants self-reported years of education. We summarized participant characteristics for each education group [high school (≤ 12 years, n= 15), some college (> 12 and ≤ 16 years, n= 24), and post-college (>16 let, n= 24)] a provedli post-hoc proceduru ANOVA a Tukeyho HSD k posouzení skupinového rozdílu pro každou proměnnou (tabulka 1).

Úloha fMRI asociace obličeje a jména

Použili jsme asociační úlohu "face-name", která vyvolává párovou asociativituPaměťkódování [20-22] (doplňkový obrázek 1). Tato úloha se skládá ze tří fází: relace před skenováním, relace fMRI ve skeneru a test po skenování fMRI. Během předběžného skenování byly účastníkům ukázány dva páry jmen (žena jménem Linda a muž jménem Richard, viz doplňkový obrázek 1A), aby úkol naučili a vytvořili dvě známé asociace.

Poté účastníci na MRI skeneru viděli pár obličej-jméno po dobu 5 sekund a rozhodli se, zda jméno subjektivně „sedí“ k obličeji – což nemá správnou odpověď. Účastníci odpovídali pravým/levým ukazováčkem, zda jméno sedí nebo ne. Účastníci dostali následující instrukce: "Snažte se zapamatovat si tyto kombinace jmen a obličejů; po skenování budete otestováni." Během kódovacích (tj. experimentálních) bloků bylo účastníkům předloženo osm nových párů obličejů a jmen. Rozpoznávací (tj. kontrolní) bloky byly identické s experimentálními bloky s výjimkou známých párů tvář-jméno naučených během relace před skenováním (doplňkový obrázek 1A). Obličeje byly prezentovány po dobu 5 s a po každém obličeji bylo na 1 s prezentováno bílé znaménko plus. Bloky trvaly každý 48 s a byly střídány s 25 s fixační periodou. Každý blok se opakuje dvakrát (5 minut na 1 běh). Účastníci opakovali úkol třikrát (tj. tři běhy) a viděli 50 párů jmen: dva známé a 48 nových párů.

Během testu skenování po fMRI účastníci viděli obličej se dvěma jmény (doplňkový obrázek 1B), jeden viděný ve skeneru a jeden nový, a byli požádáni, aby si vybrali jméno, které se na skeneru zobrazuje. Pomocí tohoto testu po skenování jsme hodnotili přesnost rozpoznáváníPaměť(tj. plnění úkolu – jak přesně účastníci rozpoznali jméno, které zakódovali do skeneru) jako skóre rozpoznání po skenování. U dvou účastníků toto skóre chybělo a u účastníků, kteří nedokončili všechna sezení, jsme zajistili, aby jejich test po skenování používal pouze obličeje, které viděli ve skeneru.

cistanche zkušenost

Sběr dat PET

Údaje o emisích PET byly získány na skenerech Siemens ECAT HR plus PET, jak bylo popsáno dříve [35]. Stručně řečeno, účastníci byli umístěni do skeneru přibližně 35 minut po injekci [11C]PiB (15 mCi). Byl pořízen 10minutový transmisní sken s použitím rotujících 68Ge/68Ga tyčových zdrojů pro korekci fotonového zeslabení, následovaný 20minutovým emisním skenem (4 × 5 minut snímků) začínajícím 50 minut po injekci [11C]PiB. Data emisí PET byla rekonstruována pomocí filtrované zpětné projekce (přímá inverzní Fourierova transformace) do matice 128 × 128 × 63 s velikostí voxelů 2,06 × 2,06 × 2,43 mm3. Obrázky byly filtrovány 3mm Hannovým oknem.

MRI sběr dat

Data MRI byla shromážděna pomocí skeneru 3T Siemens Trio TIM s 12-kanálovou hlavovou cívkou. Byly shromážděny strukturní sekvence celého mozku: sagitální 3D MPRAGE, axiální 2D FLAIR, axiální 3D T2-vážená sekvence (parametry viz doplňkové metody). Byla shromážděna axiální sekvence EPI BOLD (závislá na hladině krve a kyslíku) během úkolu asociace obličeje a jména s dobou ozvěny =32 ms, dobou opakování=2000 ms, úhlem převrácení=90 stupně , zorné pole=128 × 128, rozlišení 2 × 2 × 4 mm bez mezery a GRAPPA (GeneRalized Autocalibrating Partial Parallel Acquisition) faktor dva. Kvůli špatnému pokrytí a umístění jsou skeny pokryty nad mozečkem až po motorickou kůru. Nejvyšší část motorické kůry (přibližně 12 mm) a orbitofrontální kůra (přibližně 18 mm od nejspodnější části) byly mimo pokrytí.

Analýza dat PET

Snímky PET byly korigovány na pohyb mezi snímky pomocí algoritmu automatické registrace obrazu (AIR) (parametry optimalizované pro registraci PET-to-PET) a sečteny během 50–70 minut po injekci. Obrazy MRI byly ručně odstraněny z lebky a přeorientovány s axiálními obrazovými rovinami rovnoběžnými s předozadní komisurou. [11C] Snímky PiB byly registrovány na MRI zbavené lebky pomocí registrace tuhého těla v AIR v3.0 [36]. Data MR snímků byla rozdělena pomocí inverzní prostorové transformace, aby odpovídala prostoru PET obrazu (128 × 128 × 63, velikost voxelu=2,06 × 2,06 × 2,43 mm). Šest ROI bylo ručně vysledováno na společně registrovaném MR snímku pro vzorkování PET snímku, jak bylo popsáno dříve [37, 38]. Regionální koncentrace radioaktivity z oblastí zájmu byly převedeny na jednotky standardizované hodnoty příjmu (SUV) pomocí injikované dávky PIB a tělesné hmotnosti účastníka. SUV byla normalizována na nespecifickou absorpci (cerebellum jako reference), čímž se získal poměr SUV (SUVR), který je příznivě srovnatelný s plně kvantitativními měřeními specifické retence radioaktivního indikátoru [39]. SUVR byly částečně objemově korigovány pomocí dříve ověřené metody, která koriguje diluční účinky PET signálů v důsledku omezeného prostorového rozlišení [40-43]. Definovali jsme „depozici“ jako globální SUVR vypočítaný jako průměr šesti regionálních SUV (přední cingulát, frontální kortex, laterální temporální kortex, parietální

kortex, precuneus a anteroventrální striatum), což má za následek spojitou proměnnou. Čtyři účastníci postrádali data PiB-PET a tito účastníci byli vyloučeni pouze z odpovídajících analýz (tj. korelace mezi symptomy SCD a ukládáním A, voxelová regresní analýza pro asociaci mezi aktivací a ukládáním A).

Analýza dat MRI

Předzpracování – data MR prošla standardním předzpracováním pomocí sady nástrojů Statistical Parametric Mapping (SPM12) v MATLAB2016b (MathWorks). Strukturální sekvence byly společně registrovány do MPRAGE, korigovány zkreslením, segmentovány do několika tříd tkání, které generovaly deformační pole pro normalizaci snímků do prostoru MNI (Montreal Neurological Institute). Automatická intrakraniální objemová maska ​​byla vytvořena s použitím prahové hodnoty 0,1 na šedé/bílé/CSF (mozkomíšní mok) s následným vyplněním obrazu a uzavřením v MATLABu a aplikována na MPRAGE k odstranění lebky.

Funkční data byla korigována pohybem, společně registrována do MPRAGE zbavené lebky, normalizována (2 mm izotropní rozlišení) a vyhlazena pomocí Gaussova jádra s FWHM 8 mm. Vypočítali jsme pět souhrnných měření pohybu pomocí sady nástrojů ArtRepair (http://cibsr.stanford.edu/tools/human-brain-project/artrepair-software.html).

Vypočítali jsme průměrný objem levého a pravého hipokampu pomocí FIRST in FSL (FMRIB Software Library) na MPRAGE zbavené lebky. FIRST používá modelový přístup k segmentování subkortikálních struktur pomocí Bayesovských modelů tvaru a vzhledu.

Účinek modelování úlohy (voxelový jednovzorkový t-test) – Modelovali jsme úlohy kódování (tj. experimentální podmínka: nové páry obličejových jmen) a rozpoznávání (tj. kontrolní podmínka: známé páry obličejových jmen) (spojené s kanonickým funkce hemodynamické odezvy, vstup všech běhů do jednoho modelu), stejně jako průměr signálu a šest parametrů pohybu ze zarovnání (nezávisle modelované pro každou relaci). Model zahrnoval horní propust (1/128 Hz pro zohlednění driftu pomocí řady kosinus) a také autoregresní filtr pro zohlednění sériových korelací kvůli aliasovaným biorytmům/nemodelované aktivitě. Vypočítali jsme kontrastní kódování mínus rozpoznání. Poté jsme provedli voxelový jednovýběrový t-test (n= 63) na odhadech parametrů v sadě nástrojů statistického neparametrického mapování (SnPM13), který počítá neparametrické p-hodnoty pomocí permutačního testování (5 ,000 permutace) a opraveny pro vícenásobná srovnání řízením míry falešných objevů (FDR)<0.05. we="" generated="" a="" mask="" based="" on="" this="" contrast,="" which="" was="" used="" in="" subsequent="" statistical="" analyses="" to="" limit="" the="" number="" of="" statistical="" tests="" computed="" to="" only="" regions="" that="" were="" activated="" by="" the="">

Voxelové regresní analýzy – K provádění všech voxelových regresních analýz jsme také použili SnPM13, který počítá neparametrické p-hodnoty pomocí permutačního testování (5,000 permutací) a kontroluje FDR na<0.05. for="" all="" these="" (voxel-wise="" regression)="" analyses,="" we="" controlled="" for="" age="" (mean-centered)="" and="" recruitment="" methods="" (i.e.,="" community="" volunteers="" and="">Paměťpacienti na klinikách).

Testovali jsme voxelové asociace mezi aktivací mozku běhemPaměťkódování (proměnná výsledku) a oba příznaky SCD (n= 63) a depozice A (n= 59) (proměnné prediktoru) samostatně. Jako další analýzu k posouzení účinku výkonu úkolu jsme testovali voxelovou asociaci mezi aktivací mozku běhemPaměťkódování (proměnná výsledku) a skóre rozpoznání po skenování (proměnné prediktoru) (n= 61).

Také jsme zkoumali, zda vzdělání zmírňuje vztah mezi aktivací mozku běhemPaměťkódování a buď symptomy SCD nebo ukládání A, v daném pořadí. Testovali jsme (voxelově) interakce mezi symptomy SCD a vzděláním (střední skóre) (n= 63) a mezi depozicí A a vzděláním (n= 59). Všimněte si, že jsme zkoumali každou hypotézu individuálně; protože o hypotézách jako skupině netvrdíme (např. že „alespoň jedna“ může být zamítnuta), nepoužili jsme opravu více hypotéz.

Post-hoc úprava obtěžujících proměnných – aktivaci jsme extrahovali z jakékoli

významné oblasti spojené s faktory popsanými výše (v části "voxelové regresní analýzy") a provedly post-hoc úpravu pro proměnné obtěžování. Chcete-li otestovat odolnost každé extrahované aktivace vůči obtěžujícím proměnným (věk, cílPaměťskóre, neuroticismus, pohlaví, skóre rozpoznání po skenování, objem hipokampu, metody náboru a pět měření pohybu ve skeneru), provedli jsme regresní analýzy s extrahovanou střední aktivací (kontrast kódování a rozpoznávání) z významných oblastí s interakcí (proměnná výsledku ). Nejprve jsme vyhodnotili variační inflační faktor (VIF) pro kontrolu multikolinearity a zajistili jsme, že VIF < 5="" [44].="" jeden="" z="" parametrů="" pohybu="" (tj.="" maximální="" rozsah)="" byl="" také="" vysoce="" kolineární="" s="" jiným="" parametrem="" pohybu="" a="" byl="" z="" této="" úpravy="" vyloučen.="" metody="" náboru="" vykazovaly="" vif="" ~5,="" což="" bylo="" mírně="" vyšší="" než="" práh.="" protože="" se="" jedná="" o="" kritickou="" obtěžující="" proměnnou="" pro="" řízení,="" zahrnuli="" jsme="" tuto="" proměnnou="" do="" analýzy="" citlivosti="" (viz="" níže).="" abychom="" otestovali="" omnibusový="" efekt,="" provedli="" jsme="" nejprve="" regresní="" analýzu="" bez="" všech="" obtěžujících="" proměnných="" kromě="" pohybových="" opatření="" a="" metod="" náboru,="" poté="" jsme="" provedli="" analýzu="" citlivosti="" opakováním="" regrese="" včetně="" všech="" obtěžujících="" proměnných.="" v="" těchto="" analýzách="" (n="56)" byli="" z="" testování="" robustnosti="" vyloučeni="" účastníci,="" kterým="" chyběla="" data="" v="" kterékoli="" z="" těchto="" proměnných.="" abychom="" ověřili="" předpoklad="" normality="" vyžadovaný="" pro="" lineární="" regresi,="" provedli="" jsme="" shapiro-wilkův="" test="" (n="56)" na="" reziduích="" regrese="" a="" zjistili="" jsme,="" že="" jsou="" kompatibilní="" s="" normalitou="" (w="0.98," p{="" {12}}.52).="" také="" jsme="" vyhodnotili="" potenciální="" odlehlé="" hodnoty="" pro="" každou="" analýzu="" vyhodnocením="" cookovy="" vzdálenosti="" regresních="">

cistanche kulturistikaproPaměť

Behaviorální analýza dat

Asociace mezi ukládáním A a symptomy SCD – Porozumět roli A v symptomech SCD aPaměťkódování jsme vypočítali Pearsonovy korelace, abychom vyhodnotili asociaci ukládání A se symptomy SCD (n= 59) a také s objektivnímiPaměť(n= 57) (a v rámci dvou skupin metod náboru, Doplňkový materiál).

Skóre rozpoznání po skenování (výkon úlohy) – Zkoumali jsme faktory, které odpovídají za rozptyl skóre rozpoznání po skenování, a přizpůsobili jsme lineární regresi symptomům SCD, depozici, vzdělání, věku, cíliPaměťskóre, neuroticismus, sex, objem hipokampu a metody náboru (n= 55). Zopakovali jsme stejnou analýzu a nahradili jsme měřítko výsledku naším cílemPaměťskóre (založené na Rey-Osterriethově komplexním testu), aby se zjistilo, jak tyto faktory odpovídají za rozptyl jiné objektivní míryPaměťfunkce (n= 55).

VÝSLEDEK

Účastníci

Podrobnosti o charakteristikách účastníků na skupinu vzdělání jsou uvedeny v tabulce 1. Účastníci s post-vysokoškolským vzděláním byli mladší než ti s nějakou vysokou školou a střední školou. Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly mezi skupinami ve vzdělávání v symptomech SCD, výkonu úkolu (skóre rozpoznání po skenování) a parametrech pohybu hlavy ve skeneru. Pokud jde o biomarkery AD, depozice A se mezi skupinami vzdělání nelišila, ale účastníci s postgraduálním vzděláním vykazovali větší objem hipokampu a vyšší objektivituPaměťskóre než ti s nějakou vysokou školou a střední školou. Průměrná výkonnost objektivní paměťové úlohy byla srovnatelná s publikovanými externími normami modifikovaného Rey-Osterriethova testu [32].

Také jsme shrnuli charakteristiky účastníků podle náborových metod v doplňkové tabulce 1. Obě náborové skupiny se nelišily v biomarkerech AD, včetně globálního ukládání A a objemu hipokampu.Paměťúčastníci kliniky vykazovali vyšší symptomy SCD, byli mladší, měli vyšší vzdělání a měli vyšší neuroticismus [15, 45]. Objektivně měřená paměťová skóre byla také vyšší u účastníků paměťové kliniky. Větší pohyb hlavy skeneru byl pozorován u komunitních dobrovolníků.

Nervová aktivace běhemPaměťkódování (úkolový efekt)

Pozorovali jsme větší aktivaci během kódování ve srovnání s rozpoznáváním (str< 0.05,="" voxel-wise="" fdr-corrected)="" in="" the="" expected="" bilateral="" hippocampus,="" visual="" processing="" areas,="" bilateral="" parietal="" cortex,="" and="" several="" frontal="" regions="" (table="" 2="" and="" supplementary="" figure="">

Žádné hlavní účinky indexů rizika AD (symptomy SCD, ukládání A)

Nezjistili jsme žádné významné přímé souvislosti mezi aktivací a symptomy SCD nebo ukládáním A (str< 0.05,="" voxel-wise="" fdr-corrected).="" there="" was="" no="" association="" between="" activation="" and="" post-scan="" recognition="">

Moderující role edukace na aktivaci a symptomy SCD

Zmírňující účinek vzdělání na souvislost mezi aktivací mozku a symptomy SCD (str< 0.05,="" voxel-wise="" fdr-corrected)="" was="" found="" in="" the="" executive="" control="" network="" (ecn),="" salience="" network="" (sn),="" and="" subcortical="" regions="" (table="" 2,="" fig.="" 1="" left).="" for="" the="" ecn,="" we="" observed="" activations="" in="" right="" dlpfc="" extending="" to="" the="" inferior="" frontal="" gyrus="" (ifg)="" and="" the="" left="" inferior="" parietal="" lobule="" (ipl)="" extending="" to="" the="" angular="" gyrus.="" for="" the="" sn,="" we="" observed="" activations="" in="" the="" right="" insula="" and="" dorsal="" anterior="" cingulate="" cortex="" (dacc).="" subcortical="" regions="" included="" the="" midbrain,="" caudate/pallidum,="" thalamus,="" and="">

Obrázek 1 (vpravo) zobrazuje souvislosti mezi aktivací a symptomy SCD pro každou skupinu vzdělávání. Skupina s nejvyšším vzděláním (post-vysoká škola) měla nejvyšší sklon, skupina s nejnižším vzděláním (pouze střední škola) měla nejnegativnější sklon. Tento mírný účinek (symptomy SCD podle vzdělání) zůstal významný (= 0,25, p= 0,001) při kontrole proměnných obtěžování [se středně významným výsledkem souhrnného testu: R2=0 0,35, F(9,46)=1,99, p= 0,06]. Účinek zmírnění také zůstal významný (= 0.23, p= 0.009) v analýze citlivosti (tabulka 4). Zůstal významný také po odstranění jedné potenciální odlehlé hodnoty identifikované regresní diagnostikou (Cook's D=0.066).

Asociace mezi ukládáním A se symptomy SCD

Depozice byla pozitivně spojena se symptomy SCD [r(57)=0.26, p= 0.05], ale nebyla objektivníPaměť[r(55)=0.03, p= 0.85] (doplňkový obrázek 3) (podobné výsledky na skupinu metod náboru; výsledky v doplňkovém materiálu).

Vysvětlující faktory pro rozpoznání po skenování

Nižší skóre rozpoznání po skenování bylo spojeno s většími symptomy SCD, vyšším věkem a nižším objektivemPaměťskóre [R2=0.37, F(9,45)=2.93, p= 0.008, tabulka 5 (nahoře)]. Nižší skóre objektivní paměti bylo spojeno s nižším skóre rozpoznávání po skenování [Tabulka 5 (dole)]. Žádná z dalších prediktorových proměnných (symptomy SCD, ukládání A, vzdělání, věk, neuroticismus, pohlaví, objem hipokampu a metody náboru) však nevykazovala významnou souvislost [R2=0.26, F(9,45) { {15}}.78, p= 0.09, tabulka 5 (dole)].

DISKUSE

Zkoumali jsme aktivaci mozku běhemPaměťkódování a jeho asociace se symptomy SCD a A , stejně jako úloha vzdělání, zástupce kognitivní rezervy. U účastníků s vyšší rezervou (vzděláním) byly větší symptomy SCD spojeny s větší aktivací v síti výkonné kontroly (ECN), síti výběžků (SN) a subkortikálních oblastech; avšak u účastníků s nižší rezervou (vzděláním) byly větší symptomy SCD spojeny s nižší aktivací ve stejných oblastech. A nebylo spojeno s aktivací běhemPaměťkódování. Podobně jako v předchozích zjištěních [3,5] byla větší depozice A spojena s většími symptomy SCD, ale ne objektivněPaměť. Tato zjištění naznačují, že jedinci s vyšší kognitivní rezervou mohou získat rozšířenou neuronovou síť v kontextu objevujících se známek rizika AD (tj. symptomy SCD a A ) [46]. Pozorované různé aktivační vzorce odrážející kognitivní rezervu také načrtly heterogenitu SCD z hlediska neurální funkce, stejně jako odlišné typy rizika AD založené na úrovni kognitivní rezervy (tj. vysoká rezerva – SCD je index saturace neurální kompenzace, nízká rezerva – SCD je index zmenšujících se nervových zdrojů).

Kognitivní rezerva v rozšířených neuronových sítích

Předchozí studie fMRI používající totoPaměť-kódovací úloha pozorovala zapojení rozšířených sítí spolu s hipokampem [21, 22]. Zatímco hippocampus hraje ústřední roli v kódování [20], našli jsme rozšířenou neuronovou síť, která může koordinovat další aspekty zpracování informací během kódování. ECN se podílí na pozornosti, inhibici a posunu [47]. SN selektivně přenáší subjektivně relevantní senzorické informace do kognitivních oblastí vyššího řádu [48], což usnadňuje flexibilní výkonné funkce. Pokud jde o subkortikální oblasti, thalamus může patřit k rozšířenému paměťovému systému tím, že spojuje frontální kortex a hipokampus [49], zatímco bazální ganglia (např. caudate) jsou základní strukturou pro učení odměny [50]. Kombinace těchto oblastí mohou tvořit síť pro monitorování konfliktů integrací příchozích senzorických informací a poskytováním zpětné vazby založené na výsledcích za účelem vytvoření úspěšného adaptivního chování zaměřeného na cíl [51]. U SCD může subjektivní zkušenost s poklesem kognitivních funkcí v denních kognitivních aktivitách odrážet vyšší kognitivní zátěž neustálého přizpůsobování předpovědí chybám (tj. konfliktu) mezi vlastní predikcí a výsledky [52]. A konečně, naše nálezy kognitivní rezervy byly konkrétně spojeny sPaměťZákladem odolnosti je spíše kódovací funkce než indikace obecné neuronové sítě

proti patologiím stárnutí. Ačkoli se náš přístup zaměřoval na identifikaci nervového substrátu kognitivní rezervy spojené s hlavním symptomem AD (tj.Paměť), budoucí studie by měly rozšířit zkoumání nervových substrátů pro kognitivní rezervu nejen v úkolově založených fMRI signálech s jinými kognitivními úkoly, ale také ve vnitřních nervových aktivitách (tj. Úkolová obecná/volná měření MRI) v SCD.

Moderující role edukace a možná nervová kompenzace

Zkoumali jsme nervové koreláty symptomů SCD se zaměřením na teorii kognitivní rezervy, abychom pochopili individuální rozdíly. Větší aktivace byla pozorována u účastníků s většími symptomy SCD a vyšším vzděláním (obr. 1). Toto zvýšilo nábor nervů běhemPaměťkódování může naznačovat kompenzační proces v reakci na objevující se patologické změny mozku [7, 9], projevující se jako symptomy SCD, které v této studii pozitivně korelovaly s ukládáním A. Může se stát, že nižší vzdělání (nižší kognitivní rezerva) je spojeno s nižší kapacitou kompenzační reakce. Uvádí se, že větší kognitivní rezerva je spojena s pomalejším poklesem kognitivních funkcí u starších dospělých s normálními kognitivními funkcemi a MCI, ale rychlejším poklesem s AD [46]. Tato studie může poskytnout důkaz o časném kompenzačním procesu u kognitivně normálních jedinců s vysokým rizikem AD (tj. zvýšenými symptomy SCD, které mohou částečně odrážet hladiny ukládání A).

Předchozí studie SCD [7, 9] popisovaly zvýšenou aktivaci jako nervovou „kompenzaci“, protože výkon byl pozitivně spojen s aktivací mozku, což naznačuje, že větší aktivace usnadnila výkon paměťových úloh. Naše studie nenašla souvislost mezi plněním úkolů a aktivací. Vzhledem k průřezové povaze těchto studií (včetně této studie) však není jasné, zda by jedinci s většími symptomy SCD měli lepší výkon nebo vyšší výchozí aktivaci před nástupem symptomů SCD. Nemůžeme tedy rozlišit, zda větší aktivace představuje nervovou kompenzaci, narušenou nadměrnou aktivaci známou jako dediferenciace [53] nebo excitotoxické poškození neuronů [54]. Nicméně naše studie je první, co je nám známo, která uvádí

nepřímý vztah mezi aktivací mozku a SCD.

Jak bylo uvedeno výše, výkon úlohy (tj. index úspěšného kódování) nebyl spojen s aktivací mozku. V našem vzorku kognitivně normálních účastníků měli starší účastníci horší výsledky. Je zajímavé, že účastníci s většími symptomy SCD měli také horší výsledky, což je v souladu s asociativním jménemPaměťdříve hlášené deficity v SCD [55]. Tyto výsledky naznačují, že tento úkol může sloužit jako užitečné citlivé objektivní měřítko pro jemný pokles paměti.

Konečně, ukládání A nebylo spojeno s aktivací mozku běhemPaměťkódování. Dříve uváděná změněná neurální aktivace během paměťových úloh u SCD byla považována za odpověď na akumulující se patologii AD, ačkoli v těchto studiích nebyly měřeny žádné patologické faktory AD včetně A [8, 9]. U kognitivně normálních starších dospělých byla mediální temporální hyperaktivace během úkolu kódování paměti pro obličej spojena s větší depozicí A [21, 56, 57]. To zahrnuje naši předchozí zprávu s některými překrývajícími se účastníky [21]. Výrazný rozdíl mezi těmito

předchozí studie a současná je přístupem analýzy celého mozku voxelem k testování účinku depozice A. Nekonzistentní nálezy mohou naznačovat, že depozice A nemusí hrát silnou roli jako biomarker s přímým funkčním dopadem; alternativně, jiné důležité a neměřené faktory mohou zmírňovat vztah mezi ukládáním A a neurální funkcí běhemPaměťkódování. Je také důležité poznamenat, že žádná souvislost mezi ukládáním A a aktivací mozku v této studii nemohla být způsobena nízkou variabilitou v globálním A mezi našimi účastníky. Budoucí a větší studie by měly prozkoumat 3-efekty interakce mezi depozicí A, symptomy SCD a markery kognitivní rezervy (např. vzdělání), aby bylo možné lépe porozumět kognitivní rezervě jako moderátoru asociací chování biomarkerů. Jak bylo uvedeno dříve, pozorovali jsme pozitivní souvislost mezi ukládáním A a symptomy SCD [3, 5]. Depozice předpovídá klinickou progresi u kognitivně normálních jedinců [58], stejně jako zvýšení symptomů SCD [59]. Symptomy SCD pravděpodobně představují různé stupně a vzorce rizika AD, pokud jde o základní nervové procesy u jednotlivců, v závislosti na kognitivní rezervě a dalších moderujících faktorech [60].

Omezení

V této studii bylo vzdělání jediným ukazatelem kognitivní rezervy, což může omezit zobecnitelnost našich výsledků. Vzdělání se běžně používá jako zástupný znak kognitivní rezervy [61, 62]; měly by však být prozkoumány další odhady kognitivní rezervy (např. gramotnost [63], kognitivně poutavé volnočasové aktivity [10]). Navíc většina účastníků naší skupiny „nižšího“ vzdělání byli absolventi středních škol. Naše výsledky by proto měly být potvrzeny na větších vzorcích s širším rozsahem úrovní vzdělání a dalšími měřítky kognitivní rezervy.

Kombinace účastníků ze dvou metod náboru (Paměťklinická a komunitní studie) ignoruje jakékoli kvalitativní rozdíly ve významu a významnosti symptomů SCD mezi těmito dvěma vzorky [6, 64]. Vzhledem k naší aktuální velikosti vzorku byl výkon omezen na

testovat interakci mezi vzděláním a symptomy SCD samostatně pro každou metodu náboru. Budoucí studie by se měly zabývat faktory, které jsou základem chování vyhledávajícího lékařskou pomoc, jako indexu rizika AD [24, 65].

cistanche amazonka

ZÁVĚR

Současná studie zkoumala nervové koreláty symptomů SCD a účinků depozice A naPaměťkódování, přičemž bylo pozorováno, že aktivace mozku nezávisela ani na symptomech SCD, ani přímo na A. Úroveň vzdělání spíše mírnila souvislost mezi aktivací mozku a symptomy SCD. Jedinci s vyšším vzděláním a většími příznaky SCD vykazovali větší aktivaci, zatímco ti s nižším vzděláním a většími příznaky SCD vykazovali nižší aktivaci. Větší symptomy SCD mohou odrážet saturaci nervové kompenzace u jedinců s větší kognitivní rezervou, zatímco mohou odrážet zmenšující se nervové zdroje u jedinců s nižší kognitivní rezervou.

Doplňkový materiál

Doplňkový materiál naleznete ve webové verzi na PubMed Central.

PODĚKOVÁNÍ

Tato studie byla podpořena granty T32 MH019986, T32 AG021885, P50 AG005133, P01 AG025204 a R37 AG025516 od National Institute of Health.

GE Healthcare má licenční smlouvu s University of Pittsburgh a může potenciálně těžit z výsledků této studie. Vzhledem k tomu, že Dr. Klunk a Mathis jsou spoluvynálezci PiB, mají finanční podíl na této licenční smlouvě. Společnost GE Healthcare neposkytla grantovou podporu pro tuto studii ani neúčtovala poplatky za používání PiB.