Nejmodernější antioxidační vlastnosti kurkuminoidů u neurodegenerativních onemocnění, část 4

Přestože má kurkumin vynikající terapeutický potenciál proti AD, jeho špatná biologická dostupnost a biologická distribuce by mohly snížit jeho účinnost. V této souvislosti Fidelis et al. vyhodnotili antioxidační a antidepresivní účinky pomocí kurkuminových kapslí s lipidovým jádrem (NLC C) u švýcarských samců myší reprodukujících modely AD.

Vztah mezi depresí a pamětí přitahuje velkou pozornost. Mnoho studií ukazuje, že deprese může ovlivnit paměť člověka, ale účinky nejsou trvalé.

Deprese může způsobit některé chemické změny v mozku lidí, jako je pokles oxidu dusnatého nebo dopaminu, což ovlivňuje kognitivní funkce mozku, snižuje pozornost a koncentraci lidí a vede k poklesu paměti.

Deprese může také způsobit strukturální změny v lidských mozcích. Například lidé s depresí mohou mít menší hipokampy, oblast mozku, která ovlivňuje paměť a náladu. Kromě toho mohou lidé s depresí používat různé oblasti mozku při provádění určitých úkolů, což může také způsobit ovlivnění paměti.

Tento efekt však není trvalý. Jak se deprese léčí a lidé se uzdravují, mění se i jejich vzpomínky. Některé výzkumy navíc naznačují, že cvičení paměti, jako jsou paměťové hry nebo učení nového materiálu, může pomoci zlepšit paměť a zmírnit příznaky deprese.

Takže zatímco deprese může ovlivnit paměť člověka, existuje mnoho způsobů, jak lidé mohou zmírnit následky. Díky účinné léčbě, správnému cvičení a stravování a pozitivnímu postoji k životu mohou lidé překonat následky deprese a žít zdravější a aktivnější život. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola je tradiční čínský léčivý materiál, který má mnoho jedinečných účinků, jedním z nich je zlepšení paměti. Účinnost Cistanche deserticola vychází z mnoha účinných látek, které obsahuje, včetně kyseliny tříslové, polysacharidů, flavonoidních glykosidů atd. Tyto složky mohou podporovat zdraví mozku různými způsoby.

Klikněte na vědět doplňky pro posílení paměti

K indukci ADmodelu byl agregovaný acetyl A 25–35 (3 nmol/3 µL) podáván intracerebroventrikulárně. Kurkumin byl podáván intragastricky, aby se překonala jeho nízká biologická dostupnost.

Myši byly předem ošetřeny NLC C (10 mg/kg) každých 48 hodin po dobu 12 dnů. Výsledky této studie ukázaly, že NLC C snižuje hladiny ROS a reguluje hladiny antioxidačních enzymů, jako jsou SOD a CAT, zvýšené léčbou A 25–35 v prefrontálním kortexu. Studie provedené na hipokampu však neodhalily významné rozdíly, ale NCL C vedl ke zvýšení poměru SOD/CAT.

Proto se NLC C ukázala jako účinná léčba proti oxidativnímu stresu vyvolanému A 25–35 v prefrontálním kortexu a také se ukázala jako účinná při zmírnění depresivního chování vyvolaného infuzí A 25–35 [97]. Také Malvajerd et al. hodnotili účinky NLC C u samců krys Sprague-Dawley A 1–42- léčených pro indukci modelu AD.

Léčba NLC C (4 mg/kg) podávaná intracerebroventrikulárně prokázala celkové snížení oxidačního stresu vyvolaného léčbou A 1–42 v hipokampální tkáni potkanů. Konkrétně výsledky ukázaly pokles hladin MDA, ROS a peroxidace lipidů v hipokampální tkáni, což prokazuje, že kurkumin působí proti oxidativnímu stresu.

Kromě toho vědci zjistili nárůst thiolů, které jsou typické pro jejich antioxidační vlastnosti. Významným zjištěním byl také hodnocen poměr ADP/ATP, který byl snížen u léčby NLC C ve srovnání se shamovou skupinou.

Účinnost NLC C pro dodání kurkuminu do mozku byla také potvrzena zlepšením prostorové paměti u potkanů. Tyto důkazy potvrdily antioxidační vlastnosti kurkuminu a prokázaly, že NLC C je dobrým vektorem pro dosažení optimálních koncentrací v mozku [111].

5.3. Antioxidační účinky kurkuminu v klinické studii

Některé klinické studie byly provedeny s cílem prozkoumat potenciální účinky účinnosti CBD při léčbě AD. Skupina čínských výzkumníků provedla studii fáze 1/2 (NCT00164749), aby vyhodnotila účinnost kurkuminu při zpomalení progrese AD.

Do této studie bylo zařazeno 36 pacientů (50 let a starších) s progresivním poklesem kognitivních funkcí a paměti po dobu nejméně šesti měsíců. Pacienti byli léčeni placebem nebo 1 nebo 4 g kurkuminu denně.

Navíc byli všichni pacienti léčeni 120 mg extraktu z ginkga denně. Všichni účastníci byli sledováni na začátku léčby, 1, 3 a 6 měsíců po léčbě. Primárním výsledkem studie bylo posoudit bezpečnost kurkuminu, aby bylo možné navrhnout větší studii k testování kurkuminu proti AD.

Sekundárním cílem studie bylo stanovit biochemický mechanismus používaný z kurkuminu a vysvětlit, která ze dvou dávek byla účinnější. Proto, aby bylo možné posoudit, zda kurkumin může snížit hladiny A a proteinů souvisejících s oxidačním stresem, byly vzorky krve analyzovány za účelem měření hladin isoprostanu, proteinu A, kovů a cholesterolu.

Byly provedeny kognitivní testy k vyhodnocení účinků kurkuminu na kognitivní poruchy typické pro AD. Závěrem lze říci, že výsledky této studie nám pomohou pochopit, zda lze kurkumin použít jako léčbu k oddálení progrese AD. Kompletní studie fáze 2 (NCT00099710), dvojitě zaslepená, měla za cíl vyhodnotit bezpečnost a snášenlivost dvou dávek kurkuminu C3 Complex ® u pacientů s mírnou nebo středně těžkou AD.

Do studie bylo zařazeno 33 pacientů (50 let a starších) randomizovaných k užívání jedné ze dvou dávek perorálního kurkuminu (2 nebo 4 mg) nebo placeba po dobu prvních šesti měsíců studie.

Po šesti měsících dostali pacienti ve skupině s placebem jednu ze dvou dávek kurkuminu, čímž se studie prodloužila na dalších šest měsíců. Účastníci během 12-měsíční studie dosáhli sedmi návštěv. Během těchto návštěv byla provedena fyzikální a neurologická vyšetření, rutinní laboratorní testy a neuropsychologická vyšetření.

K hodnocení klinických výsledků léčby byly konkrétně použity škála hodnocení Alzheimerovy choroby, kognitivní podčást (ADAS-Cog), nástroj Neuropsychiatrický inventář (NPI) a aktivity denního života při kooperativní studii Alzheimerovy choroby (ADCS-ADL). Byly také provedeny testy krve a mozkomíšního moku, aby se zjistilo, jak se kurkumin vstřebává tělem a jeho možné antioxidační a protizánětlivé účinky.

Část výsledků studie byla publikována ve studii provedené Ringmanem JM et al. V této studii autoři uvedli pouze údaje o účinnosti 6 měsíců po léčbě a měření snášenlivosti kurkuminu až do 12 měsíců.

Po jednom roce léčby byl kurkumin dobře snášen; z 33 zařazených pacientů pouze tři subjekty odstoupily ze studie kvůli závažným gastrointestinálním symptomům. Výsledky studie však neuvádějí klinická data o účinnosti kurkuminu proti AD. Ve skutečnosti nebyly žádné významné rozdíly mezi léčebnými skupinami ve skóre ADAS-Cog, NPI a ADCS-ADL.

Rovněž nedošlo k žádným významným změnám v hladinách A 1–40, A 1–42, tau a p-tau v plazmě a mozkomíšním moku. Navíc se zdá, že kurkumin vykazuje nízkou biologickou dostupnost.

Závěrem lze říci, že špatná biologická dostupnost, nedostatek klinických údajů prokazujících účinnost kurkuminu při AD a částečná publikace údajů neumožňují vyvodit z této studie definitivní závěry, k pochopení budou nezbytná další pozorování a dlouhodobé klinické studie. mechanismy, kterými kurkumin uplatňuje své příznivé účinky.

Vzhledem ke špatné biologické dostupnosti kurkuminu, která neumožňuje pozitivní výsledky v klinických studiích, byla navržena klinická studie fáze 2 (NCT01001637) ke stanovení účinnosti a bezpečnosti vysoce biologicky dostupného kurkuminu, částice kurkuminu s pevnými lipidy (SLCPor Longvida). Do studie bylo zařazeno 26 účastníků (50 až 80 let) se středně těžkou nebo těžkou AD.

Pacienti byli náhodně rozděleni do skupiny, která dostávala placebo, a do skupiny léčené perorální formulací kurkuminu v dávce 2000 mg nebo 3000 mg denně. Primárním výsledkem studie bylo vyhodnotit účinnost formulace kurkuminu na mentální schopnosti pacientů s AD 2 měsíce po léčbě. Cílem studie bylo také vyhodnotit změny sérových koncentrací A.

Výsledky studie nebyly dosud publikovány, nicméně pomohou porozumět perorálnímu dávkování tuhých lipidových částic kurkuminu a zhodnotit jeho bezpečnost. Kromě toho budou data užitečná při pochopení toho, zda formulovaný kurkumin vyvolává zlepšení paměťových deficitů a ovlivňuje biomarkery AD lépe než neformulovaný kurkumin.

Závěrem lze říci, že preklinická zjištění prokázala, že kurkuminoidy během předléčby inhibují agregaci A, zeslabují hyperfosforylaci tau a následně zlepšují kognitivní funkce a zabraňují rozvoji demence (tabulka 2).

Nicméně klinických studií, které odhalují účinnost léčby kurkuminoidy u pacientů s AD s mírnými až středně těžkými stádii onemocnění, je málo. Proto budou zapotřebí další studie, které by podpořily používání kurkuminoidů jako platných terapeutických nástrojů při léčbě AD.

6. Amyotrofická laterální skleróza

ALS je neurodegenerativní onemocnění charakterizované progresivní degenerací horních i dolních motorických neuronů, což má za následek svalovou atrofii a postupnou paralýzu, která obecně vede k respiračnímu selhání [112].

K respiračnímu selhání obvykle dochází během 2–5 let od diagnózy v důsledku postižení dýchacích svalů. Navíc asi 50 % pacientů s ALS vykazuje známky dysfunkce frontálního a temporálního laloku, zatímco asi 15 % pacientů s ALS vykazuje určitý stupeň motorického postižení [113]. Asi 10 % pacientů s ALS sleduje rodinný vzor, ​​většinou autozomálně dominantní (familiární ALS), zatímco 90 % vykazuje genetický základ (sporadická ALS).

Dosud bylo spojeno několik genových mutací spojených s ALS, včetně superoxiddismutázy 1 (SOD1), TAR DNA-vazebného proteinu 43 (TDP43) a fúzovaných v sarkomu/translokovaných v genech sarkomu (FUS).

Etiologie ALS zůstává zcela nepochopena, ale stejně jako jiná neurodegenerativní onemocnění se jedná o multifaktoriální patologii [114]. Jistě, glutamátem indukovaná excitotoxicita, mikrogliová aktivace, apoptóza, neurozánět, oxidační stres a mitochondriální dysfunkce jsou všechny faktory, které hrají klíčovou roli v patogenezi tohoto onemocnění [115,116].

Několik studií prokázalo důležitou roli, že oxidační stres hraje klíčovou roli ve vývoji a progresi ALS. Oxidační poškození způsobené akumulací ROS bylo skutečně potvrzeno v buňkách NSC-34 exprimujících mutantní geny nebo geny TDP-43 divokého typu [117].

Oxidační stres je zodpovědný za změny v redoxní signalizaci, které zhoršují další patofyziologické procesy, jako je excitotoxicita [118], poškození mitochondrií [119], změny signalizace astrocytů a mikroglií [120,121], odpovědné za poškození motorických neuronů. Léčba antioxidačními sloučeninami může zpomalit progresi onemocnění na zvířecích modelech ALS [122,123].

Kurkumin v buněčných liniích motorických neuronů transfekovaných mutantem TDP-43 snižuje oxidační stres a chrání buňky před poškozením mitochondrií [124,125]. Kromě toho kurkumin aktivuje cílové geny Nrf2 v primárních astrocytech míchy. Protože Nrf2 je regulátorem antioxidačních genů, aktivace této antioxidační dráhy může být platnou terapeutickou strategií používanou kurkuminem k prevenci ztráty motorických neuronů v míše [126].

V tomto ohledu Chico L. a kol. hodnotili účinky kurkuminu u pacientů s ALS. Pacienti byli randomizováni do dvou skupin, jedna skupina dostávala placebo po dobu tří měsíců a následně dostávala orálně kurkumin (600 mg/den, Brainoil), po dobu tří měsíců. Zatímco druhá skupina byla léčena kurkuminem po dobu šesti měsíců (600 mg/den, Brainoil ).

Hodnocení byla provedena na začátku po třech měsících a po šesti měsících. Byla provedena klinická hodnocení a byly měřeny biomarkery oxidačního stresu, včetně oxidativních proteinových produktů (AOPP), železité redukční kapacity (FRAP), celkových thiolů (T-SH) a laktátu, které byly porovnány s kontrolní skupinou.

V průběhu celé studie skupina, která od počátku dostávala kurkumin, vykazovala stabilní skóre ALSFRS-R (Revidovaná škála funkčního hodnocení amyotrofické laterální sklerózy). Navíc tato skupina vždy vykazovala snížení AOPP (p < 0,01), které nebylo pozorováno ve skupině A. Kurkumin podávaný po dobu šesti měsíců také udržoval stabilní FRAP a snižoval laktát.

Kromě toho pacienti s ALS zařazení do studie vykazovali zvýšení oxidačního stresu ve srovnání se zdravými subjekty. Léčba kurkuminem však snížila oxidační stres. Perorální suplementace kurkuminem tedy odhalila povzbudivé údaje naznačující mírné zpomalení progrese onemocnění, zlepšení aerobního metabolismu a snížení oxidačního poškození [127].

Účinky kurkuminu jsou také hodnoceny v další klinické studii, která je stále nedostatečně studována. Probíhající studie registrovaná na ClinicalTrials.gov (přístup 12. února 2021) (NCT04654689) má za cíl vyhodnotit účinky kurkuminu používaného v kombinaci s dalším polyfenolem, resveratrolem. Studie zahrnovala 100 pacientů s ALS (starších 18 let) po dobu nejméně 6 měsíců a byli randomizováni do dvou skupin.

Jedna skupina bude dostávat jednu denní dávku kombinace resveratrol (75 mg) a kurkumin (200 mg) lipozomů s dutasteridem po dobu 6 měsíců. Druhá skupina dostane placebo ve stejné dávce a ve stejném časovém rámci. Placebo se bude skládat ze sacharózy jako náhrady za lipozomální polyfenoly a z měkké tobolky mikrokrystalické methylcelulózy namísto dutasteridu.

Během studie budou hodnocení prováděna na začátku, tři měsíce a šest měsíců po léčbě. Pacienti podstoupí klinická hodnocení pomocí funkčních, kognitivních a behaviorálních testů prostřednictvím ALSFRS-R, elektromyografie a měření vynucené vitální kapacity. Dále, aby bylo možné vyhodnotit možné antioxidační a protizánětlivé účinky vyvolané léčbou, kvantitativní plazmatická měření zánětlivých cytokinů jako je plazmatický IL-6 a TNF- a markerů oxidačního stresu, jako je Trolox Equivalent Antioxidant Capacity (TEAC), 8-oxoguanin a MDA.

Volba použití těchto sloučenin v liposomech nebo nanočásticích zvyšuje jejich stabilitu, biologickou dostupnost a absorpci antioxidantu. Využití nanobiotechnologie s kurkuminem (80 mg/den) při léčbě pacientů s ALS skutečně přineslo pozitivní výsledky, které prokázaly, že nanokurkumin je bezpečný a mohl by zlepšit průběh onemocnění, a také se ukázalo, že jde o platnou terapeutickou strategii pro použití jako doplňková léčba u pacientů s ALS [128].

Proto výsledky této klinické studie budou užitečné pro pochopení mechanismů, kterými tyto sloučeniny uplatňují své ochranné účinky. Kromě toho bude také nutné posoudit, zda by přírodní sloučeniny, jako je kurkumin, mohly být platnou terapeutickou strategií pro použití u pacientů s ALS. Tyto výsledky naznačují, že kurkuminoidy mohou prostřednictvím svých antioxidačních účinků zabránit ztrátě motorických neuronů.

Je zajímavé, že léčba pacientů s ALS kurkuminem je bezpečná a užitečná pro zlepšení a prevenci progrese onemocnění. Tyto údaje proto podporují použití kurkuminoidů jako terapeutické strategie při léčbě ALS.

7. Závěry

Tento přehled shrnuje studie, které hodnotí antioxidační vlastnosti kurkuminoidů související s jejich potenciálními neuroprotektivními účinky. Konkrétně kurkuminoidy zdůrazňují silné antioxidační účinky prostřednictvím aktivace dráhy Akt/Nrf2 (obrázek 3). Několik preklinických studií ukázalo, že kurkuminoidy mají terapeutickou účinnost proti AD, PD a ALS. Nejsou však k dispozici žádné klinické studie pro PD. Místo toho je zaznamenáno několik klinických studií týkajících se AD a ALS a omezené výsledky uvádějí účinnost a bezpečnost kurkuminoidů. Proto jsou zapotřebí klinické studie, které by kurkuminoidy zařadily do klinické praxe.

Autorské příspěvky: Konceptualizace, EM a PB; psaní-originální příprava návrhu, SSand CS; psaní-recenze a editace, EM; dohled, EM; získání finančních prostředků, PB Všichni autoři si přečetli publikovanou verzi rukopisu a souhlasili s ní.

Financování: Tato studie byla podpořena Current Research Funds 2020, Ministerstvo zdravotnictví, Itálie.

Prohlášení institucionální revizní komise: Neuplatňuje se.

Prohlášení o informovaném souhlasu: Neuplatňuje se.

Prohlášení o dostupnosti dat: V této studii nebyla vytvořena ani analyzována žádná nová data. Sdílení dat se na tento článek nevztahuje.

Poděkování: Autoři by rádi poděkovali Ministerstvu zdravotnictví Itálie.

Střet zájmů: Autoři neprohlašují žádný střet zájmů.

Reference

1. KDO. Metody a zdroje dat WHO pro odhady globální zátěže nemocí 2000–2011; Oddělení zdravotnické statistiky a informačních systémů: Ženeva, Švýcarsko, 2013; Dostupné online: http://www.who.int/healthinfo/statistics/GlobalDALYmethods_2000_2011.pdf?ua=1 (přístup 6. listopadu 2020).

2. Olofsson, PS; Rosas-Ballina, M.; Levine, YA; Tracey, KJ Přehodnocení zánětu: Nervové okruhy v regulaci imunity. Immunol. Rev. 2012, 248, 188–204. [CrossRef] [PubMed]

3. Barnham, KJ; Masters, CL; Bush, AI Neurodegenerativní onemocnění a oxidační stres. Nat. Rev. Drug Discov. 2004, 3, 205–214.[CrossRef]

4. Hsieh, HL; Yang, CM Role redoxní signalizace v neurozánětu a neurodegenerativních onemocněních. Biomed. Res. Int. 2013,2013, 484613. [CrossRef] [PubMed]

5. Schieber, M.; Chandel, NS Funkce ROS v redoxní signalizaci a oxidačním stresu. Curr. Biol. 2014, 24, R453–R462. [CrossRef]

6. Guzman-Martinez, L.; Maccioni, RB; Andrade, V.; Navarrete, LP; Pastor, MG; Ramos-Escobar, N. Neuroinflammation as a Common Feature of Neurodegenerative Disorders. Přední. Pharm. 2019, 10, 1008. [CrossRef] [PubMed]

7. Chen, XP; Guo, CY; Kong, JM Oxidační stres u neurodegenerativních onemocnění. Neural Regen. Res. 2012, 7, 376–385.

8. Dadhania, VP; Trivedi, PP; Vikram, A.; Tripathi, DN Nutraceuticals against Neurodegeneration: A Mechanistic Insight. Curr. Neuropharmacol. 2016, 14, 627–640. [CrossRef]

9. Rehman, MU; Wali, AF; Ahmad, A.; Shakeel, S.; Rasool, S.; Ali, R.; Rashid, SM; Madkhali, H.; Ganaie, MA; Khan, R. Neuroprotektivní strategie pro neurologické poruchy přírodními produkty: Aktualizace. Curr. Neuropharmacol. 2019, 17, 247–267.[CrossRef]

10. Chainani-Wu, N. Bezpečnost a protizánětlivá aktivita kurkuminu: Složka kurkumy (Curcuma longa). J. Altern. Doplněk. Med. 2003, 9, 161–168. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com