Nejmodernější antioxidační vlastnosti kurkuminoidů u neurodegenerativních onemocnění, část 2

K dnešnímu dni léčba PD zahrnuje léky, jako je 1,3,4-dihydroxyfenylalanin (LDOPA) nebo anticholinergika, které pomáhají zmírnit příznaky, ale nejsou účinné. Mnoho z těchto léků má navíc vedlejší účinky, které omezují jejich použití [72]. Proto jsou nezbytné účinné a bezpečné terapeutické intervence.

Dihydroxyfenylalanin, také nazývaný DOPA, je přirozená aminokyselina v lidském těle, která se může podílet na neurotransmisi jako neurotransmiter. Jak lidé věnují více pozornosti zdraví, lidé věnují více pozornosti roli dihydroxyfenylalaninu v paměti.

Studie zjistily, že dihydroxyfenylalanin může posílit spojení mezi neurony v mozku a podporovat syntézu a uvolňování neurotransmiterů v mozku, čímž zlepšuje paměť. Kromě toho může dihydroxyfenylalanin také zvýšit aktivitu tyrosinhydroxylázy v těle, dále podporovat syntézu neurotransmiterů a více přispívá ke zlepšení paměti lidí.

Kromě zlepšení paměti má dihydroxyfenylalanin další zdravotní výhody. Dokáže posílit funkci imunitního systému, odolat invazi bakterií a nemocí a má velký ochranný účinek na lidské zdraví. Zároveň má také vliv na regulaci nálady a potlačení výkyvů nálad, díky čemuž jsou lidé klidnější a stabilnější.

Stručně řečeno, dihydroxyfenylalanin má mnoho výhod pro lidské zdraví, včetně zlepšení paměti. Chcete-li zlepšit svou paměť, můžete zvýšit příjem potravin obsahujících dihydroxyfenylalanin, jako jsou ořechy, fazole, maso, vejce atd. Zároveň ke zlepšení paměti pomůže i racionální uspořádání života a stravy a zvýšení pohybu. Nezapomeňte jíst vyváženou stravu a nepřejídat se potravinami s vysokým obsahem dihydroxyfenylalaninu, aby vaše tělo mohlo zdravě a šťastně růst. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola má antioxidační, protizánětlivé a anti-aging účinky, které mohou pomoci snížit oxidační a zánětlivé reakce v mozku, a tím chránit zdraví nervového systému. Kromě toho může Cistanche deserticola také podporovat růst a opravu nervových buněk, čímž zlepšuje konektivitu a funkci neuronových sítí. Tyto účinky mohou pomoci zlepšit paměť, rychlost učení a myšlení a mohou také zabránit rozvoji kognitivní dysfunkce a neurodegenerativních onemocnění.

Klikněte na možnost poznat způsoby, jak zlepšit funkci mozku

V této souvislosti roste zájem o použití kurkuminoidů, které mají antioxidační a protizánětlivé vlastnosti, jako alternativní terapie.

4.1. Antioxidační účinky kurkuminoidů in vitro modely PD

Několik in vitro důkazů ukázalo, že kurkumin má antiparkinsonské účinky díky svým antioxidačním [73], protizánětlivým [74] a antiapoptotickým vlastnostem [75] a také ochranným účinkům proti poškození mitochondrií [76].

Yu a kol. hodnotili účinky kurkuminu prostřednictvím in vitro experimentu na primárních mezencefalických astrocytech ošetřených {{0}}methyl-4-fenylpyridiniovým iontem (MPP+) za účelem indukce modelu PD. Buňky byly předem ošetřeny zvyšujícími se koncentracemi kurkuminu (0–16 µM) po dobu 48 hodin.

Prostřednictvím testu vitality bylo zjištěno, že koncentrace vyšší než 8 uM indukují snížení životaschopnosti buněk; proto byla jako vhodná koncentrace zvolena koncentrace 8 µM. Imunofluorescenční analýza odhalila, že předběžné ošetření kurkuminem nezpůsobilo významné morfologické změny v astrocytech, ale snížilo jejich aktivaci vyvolanou MPP+-.

Dále byly hodnoceny stavy oxidačního stresu měřením hladin ROS a GSH v astrocytech, které jsou determinanty parkinsonských stavů. Kurkumin podstatně způsobil snížení ROS a zvýšení GSH ve srovnání s primárními astrocyty ošetřenými MPP+. Protizánětlivé vlastnosti kurkuminu byla také hodnocena v této studii se zaměřením zejména na Toll-like receptor 4 (TLR4), který, jak se zdá, hraje klíčovou roli v neurofyziopatologii PD.

Předběžné ošetření kurkuminem snížilo MPP+-indukovanou toxicitu snížením exprese MyD88 a TRIF, inhibicí dráhy TLR4, běžné MyD88-závislé signální dráhy.

Kurkumin významně inhiboval aktivaci NF-KB a IRF3 a snížil hladiny TLR4. Tímto způsobem kurkumin uplatnil své protizánětlivé účinky prostřednictvím inhibice TLR4 a jeho downstream signální dráhy. Závěrem lze říci, že zjištění tohoto experimentu zdůraznila jak antioxidanty, tak i protizánětlivé vlastnosti, které kurkumin vykazuje v mesencefalikastrocytech ošetřených MPP+- [77].

U ˘guz AC et al. studovali molekulární účinky kurkuminu na několik intracelulárních signálních drah v buněčném modelu oxidačního stresu. Konkrétně výzkumníci hodnotili účinek kurkuminu na signalizaci Ca2+, měření ROS, úrovně depolarizace mitochondrií a aktivity kaspázy-3 a -9 v neuronových buňkách SH-SY5Y ošetřených H2O2.

Kurkumin chránil buňky před apoptózou vyvolanou H2O2-. Snížil peroxidaci lipidů a intracelulární koncentrace Ca2+ ve srovnání se skupinou buněk ošetřených H2O2-. Léčba kurkuminem naopak zvýšila hladiny GSH a GSH-Px.

Kromě toho zvýšená exprese kaspázy-3 a kaspázy-9 vyvolaná H2O byla snížena kurkuminem, čímž byly buňky neuronů chráněny před oxidačním poškozením [78]. Dehghani Z. et al. ukázali, že kurkumin (25 a 50 uM), způsobem závislým na dávce, snižoval růst -syn fibril v mitochondriích mozku potkana.

Bylo pozorováno, že kurkumin snižoval cytotoxicitu agregátů -syn snížením uvolňování mitochondriální hexokinázy typu 1 a tvorby ROS indukované produkty fibrilace -syn [79]. Místo toho Ramkumar et al. hodnotili demethoxykurkumin (DMC), derivát kurkuminu v in vitro modelu PD indukované rotenonem (ROT), fytoaktivní sloučeninou, která způsobuje toxicitu v neuronových buňkách.

Dvě hodiny před ošetřením ROT (100 nM) byly buňky neuroblastomu SH-SY5Y předem ošetřeny DMC (5 nM, 10 nM, 20 nM, 50 nM, 100 nM, 200 nM, 500 nM a 1 uM). Léčba ukázala, že dávky DMC vyšší než 50 nM byly toxické pro buňky SH-SY5Y; proto byla pro další zkoumání zvolena dávka 50 nM DMC.

Výsledky ukázaly, že DMC zvýšila životaschopnost buněk a vyvolala pokles jak MMP, tak apoptotických procesů. V tomto ohledu byla provedena imunoblotovací analýza za účelem vyhodnocení exprese apoptotických proteinů v mitochondriích a cytosolu, přičemž se zjistilo, že DMC zvyšuje hladiny Bcl{0}} a Bcl-xL v mitochondriích.

Kromě toho analýza zjistila, že předběžné ošetření DMC obnovilo expresi zvýšených proapoptotických proteinů po expozici ROT. DMC zlepšila ROT-indukovaný oxidativní stres prostřednictvím významně snížené hladiny ROS v buňkách SH-SY5Y.

Závěrem, tato data zdůraznila, že předléčení DMC inhibovalo proces apoptózy redukující proapoptotické proteiny, zvyšující antiapoptotické proteiny a zmírňující oxidační stres [80]. Studie in vitro provedená Burattou et al. dokazuje terapeutické a antioxidační vlastnosti kurkuminu. Buňky PC12 byly ošetřeny současně ROT (0,1–1 uM) a kurkuminem (10 uM) po dobu 24 hodin.

Kurkumin ošetřený PC12-zvyšoval životaschopnost buněk a snižoval oxidační stres vyvolaný ošetřením ROT. Dále autoři zkoumali vliv kurkuminu na karbonylaci a nitrosaci proteinů a aktivitu proteazomu.

Výzkumy imunoblotu ukázaly, že kurkumin významně snížil karbonylaci a nitraci proteinového tyrosinu. PC12 ošetřený ROT snižoval aktivitu proteazomu, což se odráží v průvodním zvýšení oxidovaných proteinů.

Naopak léčba kurkuminem v PC12 působila proti inhibici proteasomální aktivity indukované ROT, čímž se obnovily hladiny oxidovaných proteinů. Prevence aktivity proteazomu by mohla být dalším příznivým účinkem využívaným kurkuminem pro uplatnění jeho antioxidačních vlastností [81].

4.2. Antioxidační účinky kurkuminoidů v in vivo modelech PD

Ve studii in vivo provedené na dospělých samcích potkanů ​​Sprague-Dawley, kteří byli jednostranně zraněni 6-hydroxydopaminem (6-OHDA) v levém striatu za účelem indukce PD modelu, kurkumin zvýšil hladiny dopaminového transportéru (DAT ) a tyrosinhydroxyláza (TH).

Naopak snižoval hladiny gliálního fibrilárního kyselého proteinu (GFAP). Tímto způsobem by kurkumin mohl snížit místní poškození tkáně způsobené 6-OHDA. Kromě toho potkani léčení kurkuminem vykazovali významné zvýšení exprese mRNA Wnt3a a -cateninu. Wnt/-catenin signalizace se podílí na přežití neuronů, diferenciaci a axonalextenzi, podporuje neurogenezi, tvorbu synapsí a plasticitu a indukuje neuroprotekci. Aktivací signální dráhy Wnt/-catenin by tedy kurkumin mohl zlepšit vitalitu a přežití neuronových buněk.

Dále bylo ukázáno, že aktivace Wnt/-kateninové dráhy také zvýšila hladiny endogenních antioxidačních molekul, jako je GSH-Px, SOD, a snížila koncentrační hladiny malondialdehydu (MDA).

Kurkumin proto prokázal antioxidační účinky proti 6-poškození OHDA u PD potkanů ​​prostřednictvím aktivace signální dráhy Wnt/-catenin [82]. Navzdory svým příznivým účinkům je kurkumin dietní polyfenol se špatnou biologickou dostupností.

V tomto ohledu Hirata a kol. hodnotili potenciální antioxidační účinek GIF-2165X-G1, ahybridní molekuly obsahující oxindolovou kostru GIF-0726-r a polyfenol kostru kurkuminu. Výsledky studie in vitro ukázaly, že GIF2165X-G1 (10 µM) zvyšuje životaschopnost buněk ve srovnání se samotným derivátem oxindolu GIF-0726-r nebo kurkuminem.

Naopak GIF-2165X-G1 vykazoval nižší antioxidační účinky ve srovnání s kurkuminem. Bylo však pozorováno, že GIF2165X-G1 zvyšuje transkripční aktivitu ARE, v důsledku toho je zvýšena produkce antioxidačních enzymů, jako je hemoxygenáza-1 (HO-1).

Pro potvrzení neuroprotektivních účinků demonstrovaných in vitro studií byly provedeny další výzkumy na krysách poraněných jednostranně 6-OHDA ve striatu. GIF-2165X-G1 (1,5 ug) byl podáván PD myším. Výsledky ukázaly, že tyto sloučeniny kromě své antioxidační aktivity zvyšují hladiny TH a DAT.

Sloučenina GIF-2165XG1 proto slibuje zachování funkčnosti dopaminergních neuronů a snížení hladin ROS [83]. Místo toho MD Pandareesh et al. hodnotili neuroprotektivní účinky kurkumin monoglukosidu (CMG), biokonjugovaného kurkuminu, proti toxicitě vyvolané ROT v N27dopaminergních neuronálních buňkách a modelech Drosophila.

Předúprava buněk pomocí CMG projevila antioxidační účinky zvýšením hladin buněčného GSH a snížením ROS. Dále kvantitativní PCR analýza prokázala, že GMC snižuje upregulaci genů oxid dusnatý 2 (NOS2) a indukuje upregulaci NAD(P)H: chinonoxidoreduktázy 1 (NQO1).

Navíc předběžné ošetření syntetickým konjugátem kurkuminu zvýšilo aktivitu mitochondriálního komplexu I a IV inhibovaného ROT. CMG také prokázala antiapoptotické účinky zprostředkované snížením fosforylace JNK3 a c-jun, což vyvolalo snížení pro-kaspázy 3.

Také in vivo, v modelu Drosophila ROT, CMG zvýšila intracelulární antioxidační aktivitu, snížila hladiny ROS a zabránila depleci dopaminu [84]. V souladu s těmito výsledky byly antioxidační účinky kurkuminu prokázány také Dharmendra K. Khatri et al.

V této studii u myší léčených ROT po 21 dnech léčby kurkumin snížil hladiny MDA a dusitanů. Všechny použité tři dávky kurkuminu (50, 100 a 200 mg/kg) také vedly k významnému snížení aktivity acetylcholinesterázy (AChE) ve srovnání s myšmi léčenými ROT.

Naopak po 21 dnech léčba kurkuminem ve všech dávkách zvýšila aktivitu antioxidačních enzymů, jako je SOD a GSH. Kromě toho snížil oxidační stres také obnovením aktivity mitochondriálního enzymového komplexu narušeného ROT.

Tímto způsobem kurkumin zlepšil kognitivní funkce, čímž prokázal svou neuroprotektivní roli proti PD [85]. Cui Q. et al. prokázali, že předběžné ošetření kurkuminem zlepšilo rotační chování u potkanů ​​ošetřených ROT.

Jak ukázala analýza Western blot, předúprava kurkuminem snížila ztrátu TH proteinu vyvolanou ROT a snížila produkci ROS a MDA v kompaktu pars substantia nigra.

Naopak předléčení kurkuminem vyvolalo zvýšení hladiny GSH snížené o ROT. Ukázalo se, že kurkumin uplatňuje své antioxidační účinky aktivací signální dráhy Akt/Nrf2 v dopaminergních neuronech. Kurkumin skutečně vyvolal zvýšení exprese proteinů HO-1 a NQO1 a podpořil fosforylaci Akt/Nrf2.

K potvrzení tohoto výsledku byly potkanům před léčbou ROT nebo kurkuminem podány infuzí lentiviru ashNrf2 nebo inhibitoru fosfoinositid 3-kinázy LY294002. Léčba pomocí shNrf2 nebo LY294002 inhibovala účinky kurkuminu, což dokazuje, že ochranná role kurkuminu byla spojena se signální dráhou Akt/Nrf2 [86].

Nguyen a kol. provedli in vivo experiment s použitím Drosophila, která představuje subiquitin karboxy-terminální hydrolázu (dUCH), která je homologní s lidským enzymem UCH-L1 a je užitečná pro reprodukci PD.

Proto byly provedeny cílené studie na muškách dUCH knockdown, ve kterých byl zdůrazněn stav oxidačního stresu. Autoři hodnotili antioxidační vlastnosti kurkuminu (1 mM).

Studie byla provedena jak ve stádiu larvy, tak ve stádiu dospělého; mouchy odhalily pokles ROS v dospělém mozku a také v imaginárních očních ploténkách. Značně zajímavé je, že výsledky zjistily, že kurkumin zlepšil motorické deficity způsobené knockdownem dUCH.

Kurkumin je důležitý při zachování struktury a funkčnosti dopaminergních neuronů zvýšením hladin dopaminu. Pozoruhodné bylo, že 13% snížení dopaminu bylo zjištěno u kurkuminem ošetřených dUCH knockdown much ve srovnání s kontrolou. Místo toho bylo 52 % ztráty dopaminu zjištěno u neošetřených much s kurkuminem dUCHknockdown ve srovnání s kontrolou.

Kurkumin tedy potvrzuje své příznivé účinky na dopaminergní neurony [87]. Výsledky těchto studií in vivo a in vitro ukázaly, že kurkuminoidy mohou vykazovat neuroprotektivní účinky jak v modelech PD vyvolaných několika faktory životního prostředí (jako jsou 6-OHDA, MPTP, a ROT) a v modelech PD indukovaných genetickými faktory včetně -syn a UCH-L1 (tabulka 1).

Předklinické studie prokázaly, že předléčba kurkuminoidy zmírňuje úroveň oxidačního stresu a mitochondriální dysfunkce. Kurkuminoidy navíc zabraňují agregaci -syn a fibrilaci, a následně zlepšují symptomy zhoršených kognitivních a motorických funkcí.

K dnešnímu dni nejsou k dispozici žádné klinické studie, které by podporovaly předklinická data. K vyhodnocení účinnosti kurkuminoidů u pacientů s PD by proto byly nezbytné klinické studie.

5. Alzheimerova choroba

AD je neurodegenerativní onemocnění, které se vyskytuje se stárnutím a jeho příčina může být určena několika průvodními rizikovými faktory [88]. Většina případů AD se vyskytuje sporadicky. Pouze v 10 % případů je AD způsobena genetickými mutacemi v genech, jako je amyloidový prekurzorový protein (APP), presenilin 1 (PSEN1) a presenilin 2 (PSEN2) [89].

AD je charakterizována ukládáním extracelulárních depozit amyloidních (A) peptidů a neurofibrilárních klubek (NFT) v mozkové tkáni. Za fyziologických podmínek následuje APP neamyloidogenní dráhu a je štěpen sekretázami a sekretázami [90].

Naopak u nepatologických stavů následuje APP amyloidogenní dráhu, která zahrnuje štěpení dvěma enzymy, - a -sekretázou, které se podílejí na tvorbě A. Konkrétně A 1–40 je nejhojnější peptid v mozku.

U pacientů s AD představuje A 1–42 nejhojnější a nejtoxičtější formu díky své predispozici k agregaci a formoligomerům [91]. Místo toho jsou NFT složeny z hyperfosforylovaného proteinu Tau, který destabilizuje mikrotubuly a indukuje tvorbu smotků. Ukládání amyloidních plaků a NFT jsou události odpovědné za ztrátu neuronů a synapsí s následným narušením neurotransmise [92,93].

Několik studií prokazuje vztah mezi oxidačním stresem a rozvojem AD. Oxidační nerovnováha, zejména na mitochondriální úrovni, může skutečně způsobit zvýšení ROS, což zase implikuje poškození neuronů [88,94].

Navíc bylo prokázáno, že aktivace N-methylD-aspartátového receptoru (NMDAR) se podílí na oxidativním stresu, a zejména na rozvoji a progresi AD. Aktivace NMDA indukuje zvýšení intracelulárního Ca2+, což vede k mitochondriální dysfunkci s následným zvýšením oxidačního stresu [95].

Z těchto důvodů by antioxidační terapie u pacientů s AD mohla být užitečná. V této souvislosti bylo provedeno několik studií přírodních sloučenin, jako je kurkumin, jehož antioxidační vlastnosti jsou široce známé [96].

Zdá se, že kurkumin je schopen inhibovat tvorbu A a zeslabuje hyperfosforylaci tau, čímž snižuje progresi poškození neuronů [97].

5.1. Antioxidační účinky kurkuminu v modelu AD in vitro

Účinnost kurkuminu hodnotili Qian et al. v experimentu in vitro na buňkách PC12 ošetřených A 25–35 za účelem reprodukce modelu AD. Buňky PC12 A 25–35 ošetřené různými dávkami kurkuminu (5, 10, 20, 30 µM/l) vykazovaly zvýšení buněčné životaschopnosti v závislosti na dávce.

Kromě toho 24 hodin předběžného ošetření kurkuminem způsobem závislým na dávce umožnilo značné snížení apoptózy prostřednictvím snížení exprese kaspázy 3 a zvýšení fosforylace Akt.

Pro hodnocení antioxidačních účinků kurkuminu byly měřeny hladiny laktátdehydrogenázy (LDH) a MDA. Léčba kurkuminem v závislosti na dávce snížila hladiny LDH a MDA.

Nakonec autoři také vyhodnotili, že zvyšující se dávky kurkuminu podporují expresi NR2A, podjednotky NMDAR, která je důležitá pro funkčnost neuronových buněk. Autoři v této studii zdůraznili potenciální neuroprotektivní a antioxidační roli kurkuminu u AD [98].

For more information:1950477648@gmail.com