Poznámka k proměnlivé citlivosti, prahu imunity stáda a modelování infekčních chorob

Abstraktní

Rozvíjení pandemie COVID{0}} bylo velmi obtížné předvídat pomocí matematických modelů infekčních nemocí. I když bylo prokázáno, že změny citlivosti mají tlumící účinek na klíčové veličiny, jako je vrchol výskytu, práh imunity stáda a konečná velikost pandemie, tento komplexní jev je téměř nemožné měřit nebo kvantifikovat a zůstává nejasný. jak jej začlenit do modelování a predikce. V této práci ukazujeme, že z hlediska modelování je variabilita citlivosti na individuální úrovni ekvivalentní zlomku θ populace s „umělou“ sterilizační imunitou. Odvozujeme také nové vzorce pro práh stádní imunity a konečnou velikost pandemie a ukazujeme, že tyto hodnoty jsou podstatně nižší, než předpovídají klasické vzorce, za přítomnosti různé citlivosti. V konkrétním případě SARS-CoV-2 nyní nepochybně existuje proměnlivá náchylnost v důsledku slábnoucí imunity jak vůči vakcínám, tak předchozím infekcím, a naše zjištění lze použít k výraznému zjednodušení modelů. Pokud byly takové variace přítomny také před první vlnou, jak naznačuje řada studií, mohou tato zjištění pomoci vysvětlit, proč byla velikost počátečních vln SARS-CoV-2 relativně nízká ve srovnání s tím, co lze očekáváme na základě standardních modelů.

cistanche tubulosa-zlepšuje imunitní systém

1. Úvod

Od základních prací Kermacka a McKendricka [1–3] se k modelování šíření infekčních chorob používají kompartmentové matematické modely (jako SIR, SEIR atd.). Tyto práce mimo jiné představily dnes již slavnou hodnotu R0-a ukázaly, že na rozdíl od lidské intuice infekční nemoc nikdy nenakazí celou populaci, bez ohledu na to, jak je nakažlivá. Místo toho se výskyt začne snižovat, když zlomek znovuzískaných dosáhne takzvaného „Práhu stáda imunity“, pro který odvodili slavný vzorec. Před pandemií SARS-CoV-2 však žádná spolehlivá data z nového viru (postihujícího lidi), na kterých by mohla být tato předpověď testována. Bohužel to tak do značné míry zůstává, protože např. uzamčení a dobrovolná izolace (kterou modely nedokážou předvídat) měly velký vliv na šíření. Navzdory tomu údaje z míst, jako je Švédsko, které udělaly relativně málo pro zastavení přenosu v komunitě, naznačují, že matematické modely mají tendenci nadhodnocovat velikost vlny během velkého propuknutí [4]. Je známo, že několik faktorů má tlumící účinek na křivky modelu. Jedním takovým příkladem je proměnná citlivost, viz např. kap. 1 a 3 v [5] a články [6–9]. Variabilní vnímavostí zde označujeme (časově invariantní) rozdíly mezi jednotlivci v pravděpodobnosti nakažení při určité expozici viru, na rozdíl od individuálních variací v čase. Podobné výsledky byly stanoveny numericky také pro jiné heterogenity, jako je věk a aktivita [10]. Je zvláštní, že proměnná infekčnost (super-spreaery) nemá žádný tlumící účinek na šíření během velkého ohniska [11]. V každém případě jsou takové závěry odvozeny pomocí heuristických argumentů nebo pouhým testováním relevantních modelů a mechanismy za těmito jevy zůstávají špatně pochopeny. Vzhledem k tomu, že variabilitu citlivosti je prakticky nemožné kvantifikovat, není jasné, jak ji efektivně začlenit do modelů, a proto jsou předpovědi budoucích vln COVID{18}} nebo příští pandemie nadále velkou výzvou.

cistanche tubulosa-zlepšuje imunitní systém

Konkrétně předpokládejme, že nové infekční onemocnění, jehož dynamika přenosu zahrnuje vysokou variabilitu v infekčnosti a/nebo citlivosti, je zavedeno v dobře propojené síti jako velké město, a předpokládejme, že se chystá velké ohnisko. Z datové řady raných případů lze pak odhadnout R0, tj. hrubý odhad průměrného počtu nových infekcí, které jeden infikovaný způsobí, např. pomocí EpiEstim [12] nebo [13]. Studií sledování kontaktů lze také odhadnout dobu generování Generation, což je další parametr potřebný pro spuštění modelu SIR. V takovém scénáři si lze položit otázku, zda je výstup jednoduché simulace SIR dobrou aproximací prvního řádu toho, co přijde, při absenci nefarmaceutických zásahů. Je vzorec (1) dobrým ukazatelem toho, kdy můžeme očekávat, že ohnisko začne ustupovat? Na základě údajů ze Švédska během pandemie COVID-19 se zdá, že odpověď zní ne, viz [4], kde se ukazuje, že incidence neočekávaně klesla na úrovních séroprevalence mnohem nižší, než předpokládal (1). Z předchozích teoretických studií na toto téma se k odpovědi na výše uvedené otázky nejvíce blíží článek Britton et. al. [10], kde autoři dokazují, že variace ve vzorcích aktivity mohou významně snížit práh imunity stáda ve srovnání s klasickým odhadem založeným na (1). Starší publikace s podobným sdělením je [14]. Tyto závěry jsou však empirická pozorování založená na modelech, které byly vytvořeny tak, aby zahrnovaly populační heterogenitu. Tento tlumící efekt nebyl matematicky prokázán a zůstává nejasné, jak a do jaké míry se různé heterogenity projevují. Zejména zůstává nejasné, jak přesněji předpovědět práh imunity stáda. Poznamenáváme, že v případě SARS-CoV-2 se ukázalo, že řada faktorů, jako je genetická, zkříženě reaktivní imunita a vrozená imunita, poskytuje rozdíly v citlivosti [15–18].

cistanche tubulosa-zlepšuje imunitní systém

Kliknutím sem zobrazíte produkty Cistanche Enhance Immunity

【Požádejte o více】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1.1 Nové příspěvky

V této práci matematicky dokazujeme, že variace susceptibility mají tlumící účinek na modelové křivky, zatímco variace v infekčnosti nikoli (pokud není v korelaci s první, viz [7]). Ještě důležitější je, že také zjistíme, že (obvykle neznámé) rozdělení popisující, jak se mění citlivost, není pro přesné modelování potřeba. Přesněji ukazujeme, že heterogenní model citlivosti se bude chovat téměř identicky jako standardní (homogenní) model SIR, kde část populace má sterilizační imunitu a že přesný tvar rozložení citlivosti ovlivňuje pouze úroveň sterilizační imunity. Je důležité zdůraznit, že tato imunita existuje pouze v rámci zjednodušení matematického modelu a neměla by být zaměňována se skutečnou sterilizační imunitou některých jedinců. Jinými slovy, i když je k viru (do určité míry) náchylný každý, na úrovni populace to bude vypadat, jako by část populace měla sterilizační imunitu. Takovou imunitu, potřebnou pro přesné matematické modelování, budeme označovat jako "Artificial Sterilizing Immunity" (ASI) a zlomek populace, který ji má, bude θ. Dokud lze θ odhadnout z dostupných dat, ukazujeme, že skutečný práh imunity je skutečně nižší, než předpovídá (1). Správný vzorec v přítomnosti proměnné susceptibility je dán pomocí

a konečná velikost pandemie je také zmenšena stejným faktorem (1 − θ). Rovněž numericky prokážeme, že jiné populační heterogenity, jako jsou ty, které uvažoval Britton et. al. [10], mají analogický účinek, a proto lze zjištění v tomto článku použít k významnému snížení počtu neznámých v realističtějším heterogenním modelu šíření onemocnění.

2 Matematika dynamiky šíření infekčních nemocí

Abychom vysvětlili matematické poznatky, uvedeme nejprve přehled toho, jak základní model funguje. SIR je zkratka pro Susceptibles, Infectives, and Recovered a je nejjednodušší formou „kompartmentového modelu“ používaného v matematické epidemiologii (viz např. [19] pro úvod do této oblasti). V modelu jsou S, I a R funkce času t, a abychom ilustrovali, jak spolu souvisí, zavedeme také (nadbytečnou) funkci ν popisující výskyt, tj. množství nově infikovaných každý den (neplést). s I, která popisuje prevalenci). Vzorec pro ν(t) je jádrem algoritmu a na začátku máme jednoduše ν(t)=I(t), kde je konstanta, která určuje, kolik nových případů průměrně nakažených vzniká během dne. Jestliže a je průměrný počet denních potenciálně infekčních kontaktů průměrného člověka a p je pravděpodobnost, že takový kontakt skutečně vede k přenosu, pak=ap. Jak se množství náchylných postupně snižuje, musíme to upravit násobením zlomkem populace, která je stále vnímavá. Pokud je celkový soubor N, tento zlomek je S(t)/N a vzorec se stane

K sestavení zbývajících rovnic potřebujeme také generační čas Tgeneration, tj. průměrnou dobu, kterou trvá od infekce k zotavení. Zbývající rovnice jsou pak

kde σ {{0}}/Tgenerace a 0 označuje diferenciaci. Rovnice jsou intuitivně snadno pochopitelné, výskyt se neustále ubírá od S a přidává se k I a současně existuje proud zotavujících se jedinců, kteří opouštějí I rychlostí σI a místo toho se objevují v R.

Obr. 1. Grafy obnoveného R a prevalence I. (a) Grafy obnoveného (jako zlomek z celkové populace) pro různé modely SIR a pevnou hodnotu R0=1.66. Nejprve zobrazíme standardní SIR, poté S-SIR a nakonec SIR s umělou sterilizační imunitou (ASI) s parametry z (8). Všimněte si, že začínají téměř identicky, ale poslední dva se ohýbají dolů mnohem dříve než první, což překračuje klasický Herd-Immunity Threshold (HIT), zatímco druhé dva zůstávají těsně u sebe a vyrovnávají se pod klasický HIT. (b) Odpovídající křivky pro prevalenci I (grafy jsou uvedeny nezávisle na obr. 2).

SIR a naše rozšíření jsou deterministické v tom smyslu, že pokud jej spustíme dvakrát, výstup je stejný. Předpokládá se, že takové modely fungují dobře během velkých ohnisek, kde platí zákon velkých čísel [5, 11]. Všechna naše zjištění se týkají této situace; pro modelování např. počáteční fáze nebo přenos v domácnosti se používají jiné typy modelů. Nejpřirozenější počáteční podmínkou pro novou nemoc je nastavení I(0)=n, kde n << N represents a small number of import cases arriving at time t = 0, and then set S(0) = N − n and R(0) = 0 (so everybody else is initially susceptible and no-one has yet recovered). The value of n is completely irrelevant to the shape of the curves that follow, a low value of n only gives the equation system a slower start so it takes a while longer for the outbreak to reach a certain value. Once this happens, the curves look the same independent of the value n. See the blue graphs in Fig 1 for some typical examples of R-curves and I-curves. In this model, R is always increasing and levels out on a number which is called "the final size of the pandemic" (see Fig 1a). S approximatively looks like N − R, since the prevalence I at any given time is small in comparison with the total population. The incidence ν typically looks just like I, albeit with a lower magnitude.

2.1 Současné modely pro COVID-19

Současné modely používané profesionálními modelovacími týmy obvykle obsahují mnohem více kompartmentů než SIR, například týkající se věkové stratifikace, proměnlivé úrovně aktivity, geografických oblastí, kompartmentů pro lidi, kteří potřebují JIP, a kompartmentů pro lidi, kteří umírají. Například model publikovaný členy týmu reakce na COVID{{0}} Imperial College [20] má v základu základní SIR (viz str. 9 a také obr. S2 v doplňkovém materiálu [ 20]) a totéž platí pro model [21] používaný renomovaným švédským modelářským týmem, kterému se během první vlny ve Švédsku podařilo s vysokou přesností přizpůsobit obsazenost JIP a úmrtí. Druhý model také bere v úvahu různé oblasti a vzorce interakce mezi nimi, ale dynamika v rámci regionu je jednoduchá SEIR. Je také běžné přidat oddíl E pro "exponovaný", včetně inkubační doby, (jak je to skutečně provedeno ve výše uvedených dvou příkladech). Jak však ukážeme v části 4, má to omezený vliv na celkové chování. Tím máme na mysli, že pro každou sadu hodnot parametrů (R0, inkubační doba atd.) pro SEIR je možné získat téměř identickou křivku s SIR (a naopak), pokud je nám dovoleno parametr změnit. hodnoty mírně. Protože přesná hodnota těchto parametrů není nikdy známa, znamená to, že pro praktické účely se lze stejně dobře spolehnout na SIR jako na SEIR, alespoň pro pochopení celkových trendů. Například na obr. 3 ukazujeme příklad SEIR a SIR s hodnotami R0-, které se liší o 1 %, a grafy jsou téměř totožné. Například konečná velikost pandemie se liší o méně než 1,5 %. Navíc kompartmenty týkající se těžce nemocných a zemřelých mají také marginální vliv na celkové chování, jednoduše proto, že v těchto kompartmentech skončí jen malá část infikovaných. Na základě toho tvrdíme, že k pochopení obecného celkového chování, jak nás zde zajímá, postačí prostudovat jednodušší model SIR. Další pokusy o predikci/modelování SARS-CoV-2 pomocí modelů typu SIR/SEIR viz např. [22, 23].

Naproti tomu jiné typy heterogenity, jako jsou různé úrovně aktivity a různé vzorce interakce mezi věkovými skupinami, mají na modelové křivky výrazný tlumící účinek. Například SEIR stratifikovaný věk-aktivita podle Britton et. al. [10] má při analogických vstupních parametrech vrchol výskytu asi o 35 % nižší než standardní SIR. To je v souladu se zjištěními v [10], kde je u modelu věk-aktivita pozorován pokles prahu imunity stáda o přibližně 30 % ve srovnání s predikcí (1) založenou na SIR. To bude dále diskutováno v části 4.2. Velký vliv má také proměnná citlivost, ale o tom již bylo pojednáno v úvodu a je dále analyzováno v části 3.

2.2 Nesoulad modelu versus realita?

Zda pokročilejší modely přesně popisují šíření COVID-19, je těžké určit, nebo ne, protože někdo může vždy namítnout, že velký dopad měly nefarmaceutické intervence (NPI) a dobrovolné změny chování. Aniž bychom chtěli mít jednoznačnou odpověď, případ Švédska je zajímavý svou uvolněnou strategií, která se navíc během let 2020–2021 držela téměř konstantní. Zejména školy byly ponechány otevřené, lidé, kteří nemohli pracovat z domova, byli povzbuzováni, aby šli do práce, rodinní příslušníci infikovaných domácností byli povinni pracovat nebo chodit do školy a nebylo nikdy zavedeno rozšířené používání obličejových masek, takže země byla ideální. pro porovnání modelů se skutečnými daty. Kvůli nedostatečnému testování má časová řada případů omezenou hodnotu, ale měření séroprevalence ze vzorků krve poskytují cenné informace, protože bylo zjištěno, že většina lidí, kteří onemocní COVID-19, pokračuje ve vývoji protilátek [ 24] a že tyto protilátky zůstávají po dobu nejméně 9 měsíců [25, 26]. Výsledky zveřejněné Švédským úřadem pro veřejné zdraví [27] naznačují, že zhruba 11 % mělo COVID{13}} v regionu Stockholmu po první vlně roku 2020, což po druhé vlně v únoru 2021 vzrostlo na přibližně 22 %. Také mezi nemocničním personálem ve Švédsku (nepoužívajícím obličejové masky) byla prevalence po první vlně kolem 20 % [26], v souladu s pozorováním z infikovaných domácností jinde [28].

cistanche tubulosa-zlepšuje imunitní systém

Nicméně model od Sjo¨dina et. al., zmíněný výše, předpovídá kumulativní počet nakažených přibližně 30 % po první vlně, přestože předpokládá 56% pokles kontaktů mezi lidmi ve věku 0–59 let a 98% snížení mezi těmi ve věku 60–79 let (to je pro scénář d, který přesně odpovídal obsazenosti JIP a úmrtí, viz obr. 2b, s ohledem na to, že region Stockholm má 2,4 milionu obyvatel). Ve stejné linii Britton et. al. [10] odhadli, že nemoc by se mohla vyrovnat na přibližně 43 % z celkového počtu infikovaných během několika měsíců. I když autoři zdůrazňují, že se nejedná o skutečnou předpověď, je založena na realistických parametrech pro COVID-19. Slavná Zpráva 9 od Imperial College [29] předpovídala celkový počet 81 % infikovaných ve scénáři „nedělání nic“, založeného na pokročilejším takzvaném „modelu založeném na agentech“, který rovněž zachází s kontakty v domácnosti odděleně. Podle tabulky 3 ve zprávě lze počet úmrtí a maximální kapacitu JIP snížit o 50 % a 81 % v nejúčinnějším scénáři NPI, který rozhodně přesahuje rámec toho, co bylo implementováno ve Švédsku. Avšak od února 2021, kdy původní kmen Wuhan klesal [30], tyto redukované předpovědi nadhodnocují skutečné číslo zhruba 4 (úmrtí) a 10 (ICU) (při přímém překladu do Stockholmského okresu).

Obr 2. Grafy náchylných S. S–křivky odpovídající 3 grafům na obr. 1. Stejně jako na obr. 1 byly modrá černá a růžová normalizována dělením N. Černá křivka tedy ukazuje podíl na celkové populaci náchylné k viru. Všimněte si, že když pandemie skončí, přibližně 68 % je stále citlivých, na rozdíl od klasického SIR, který se pohybuje kolem 34 %. Růžová křivka začíná za předpokladu, že 57 % má umělou sterilizační imunitu, a její počáteční hodnota je tedy 43 % (toto číslo bylo zvoleno pomocí vzorce (8)). Všimněte si, že růžová křivka vypadá přesně jako černá s výjimkou vertikálního překladu, což ilustruje klíčová zjištění tohoto článku. Model S-SIR má tři podskupiny S1, S2 a S3 odpovídající p1=1 (označené jako „super-susceptibles“), p2=0.1 (označené jako „normální“) a p{{ 17}}.02 (označené jako "dobře chráněné"). Zde jsme normalizovali s počtem lidí v každé příslušné podskupině, takže všechny křivky začínají na 1. Všimněte si, jak se rozptyl v posledních dvou podskupinách vyrovnává, jakmile se vyrovná v supervnímavé skupině.

Smyslem zde není kritizovat žádný konkrétní model a je zřejmé, že samotný případ Švédska nemůže dokázat, že modely jsou správné nebo špatné, jak bylo zmíněno na začátku. Na základě masivního rozporu mezi skutečnými švédskými údaji a různými výše popsanými výsledky modelu je však legitimní otázka, zda „současné modely“ mají tendenci výrazně nadhodnocovat rozšíření společnosti a konečnou velikost pandemie. Považujeme za pravděpodobné, že odpověď je ano, a další podporu pro tuto hypotézu poskytuje [4]. V tomto článku demonstrujeme, že proměnná susceptibilita je jedním z faktorů, který přispívá k tomuto jevu.

2.3 Preimunita, super-rozmetadla a jiné nehomogenity

Jak můžeme změnit soustavy rovnic (3) a (4), abychom ztlumili křivky? Nejjednodušší možností je předpokládat, že určitá část populace θ má nějakou formu sterilizační imunity, aby se nemohla virem nakazit. Matematicky toho lze snadno dosáhnout aktualizací počátečních podmínek na

kde ω {{0}} − θ je zlomek původně susceptibilního. To však není příliš reálné, protože imunita obvykle není binární, tj. buď 0% nebo 100% (tzv. sterilizační imunita). Hypotéza, že někteří lidé jsou náchylnější než jiní, je pak mnohem pravděpodobnější než binární imunita. V konkrétním případě SARS-CoV-2 byla v různých publikacích navržena hypotéza, že někteří jedinci měli určitou formu preimunity, jako vysvětlení, alespoň podle některých, neočekávaně mírných počátečních infekčních vln, např. instance [31]. Tento dokument také uvádí řadu studií, které ukazují, že někteří lidé měli a priori imunitu T-buněk. Od té doby různé články demonstrovaly různé mechanismy, díky kterým jsou někteří jednotlivci více či méně náchylní k SARS-CoV-2, např. [15–18]. Je také dobře známo, že úrovně infekčnosti se dramaticky liší, jak již bylo zmíněno dříve (viz např. [32]). Navíc se zdá, že to nesouvisí s tím, jak onemocní; mnoho jedinců s velmi vysokou virovou zátěží je dokonce asymptomatických. Ve světle toho je nejpravděpodobnější předpoklad, že způsob, jakým virus proniká do člověka, podléhá velkým individuálním variacím.

Abychom vytvořili realističtější model šíření COVID-19 nebo jakékoli infekční nemoci, je rozumné rozdělit oddíly S a I do několika pododdílů S1, . . ., SJ a I1, . . ., IK, kde lidé v každém oddělení mají jinou úroveň citlivosti/infekčnosti. Chcete-li vidět, jak nastavit odpovídající systém rovnic pro šíření nemoci, připomeňte si, že a byl počet denních kontaktů jednoho jedince. Necháme nyní pjk jako pravděpodobnost, že takový kontakt povede k přenosu, když se jedinec v Sj setká s jedním v Ik. Incidence νj pocházející ze skupiny Sj se pak stává

(srov. (3)). Vzhledem k tomu, že nepředpokládáme žádnou korelaci mezi infekčností a vnímavostí, celkové množství nových nakažlivých ν1 + . . . + νJ je pak rozděleno mezi skupiny I1, . . ., IK podle jejich relativní velikosti. Zbývající rovnice v (4) lze snadno upravit na toto nové vektorové nastavení, odkazujeme na kap. 1 v souboru S1 pro podrobnosti. V následující části analyzujeme chování tohoto systému rovnic a v části 4 také diskutujeme o dalších rozšířeních, jako je SEIR a různé úrovně aktivity.

3 Hlavní výsledky

Hlavním bodem tohoto výzkumu je, že rozšíření jak SIR, tak SEIR výše uvedeného typu poskytují celkové křivky, které se jen okrajově liší od základního SIR, vzhledem k tomu, že je zahrnuta úroveň umělé sterilizační imunity (ASI). Za prvé, po nastavení podrobností v oddílu 1 souboru S1 prokážeme v návrhu 1.1, že rozdělení I do různých pododdílů nemá žádný vliv, což dále podporuje závěry v [8, 9, 11]. Jinými slovy, existence „superrozšiřovačů“ nijak výrazně neovlivňuje dynamiku šíření nemocí. Odstraněním této vrstvy složitosti se rovnice (6) zjednoduší na

kde pj je pravděpodobnost přenosu, když se vnímavý ve skupině Sj setká s "průměrným" infekčním jedincem. Odkazujeme na rovnici (14)-(16) v souboru S1 pro úplný systém rovnic, který označujeme S-SIR pro "Susceptibility-Stratified SIR". Je velmi kuriózní skutečností, že rozdělení S na pododdělení nelze na rozdíl od I matematicky dále redukovat na jednodušší soustavu rovnic. Nicméně, a to je klíčový výsledek této práce, můžeme matematicky dokázat, že celkové chování S-SIR (z hlediska prevalence I a obnoveného R) se liší jen okrajově od základního SIR (3) a (4) při zahrnutí ASI na počáteční podmínky, jak jsme to udělali v (5). Toto je podstata věty 2.1, která se nachází v sekci 2 souboru S1. Dané pravděpodobnosti p1, . . ., pJ, věta také poskytuje vzorce pro vhodné hodnoty koeficientu přenosu (používá se k výpočtu incidence ν v (3)) a umělé sterilizační imunity θ (používá se v počátečních podmínkách (5)), a to následovně:

kde ω {{0}} − θ a wj je zlomek populace původně patřící Sj; wj=Sj(0)/N. Jednoduchá ilustrace těchto výsledků se nachází v sekci 1.3 v souboru S1. Je důležité být opatrný při interpretaci θ=1 − ω jako zlomku lidí, kteří skutečně mají sterilizační imunitu, protože ve skutečnosti neexistuje rozdělení na θN imunní a ωN vnímavé, a proto zvolili zkratku ASI; umělá sterilizační imunita. Tyto výsledky jsou znázorněny na obrázcích 1 a 2. Povšimněte si zejména toho, že poněkud překvapivě, jakmile nejzranitelnější skupině náchylnosti (označené jako supercitliví na obr. 2) dojdou noví jedinci k infekci, přenos ve všech ostatních skupinách ustane. studna. Toto chování je typické, viz obrázek S1 v souboru S1 pro podobný příklad s jinými hodnotami. Stejný jev jsme pozorovali také při modelování pomocí SEIR a také při zahrnutí např. různých věkových skupin a proměnlivých úrovní aktivity, dále [10]; modely s mnoha takovými vrstvami produkují výstup, který se zdá být prakticky nerozeznatelný od výstupu SIR s ASI, tj. (3)–(5). Necháme jako numerické pozorování, kterému se budeme věnovat dále v části 4. Zejména vzhledem k odhadované úrovni ASI θ ve společnosti je matematicky nemožné vyvodit jakékoli závěry o tom, kolik z θ je způsobeno nehomogenitami ve věku a chování, a kolik pochází z variací v náchylnosti. Mimochodem, na konci každého článku [1–3] Kermack a McKendrick zdůrazňují, že slabinou jejich modelu je, že předpokládají jednotnou susceptibilitu, kterou považují v mnoha případech za nerealistickou. Zdá se však, že se nikdy nedostali k řešení tohoto problému a ani jinde v literatuře jsme nenašli rigorózní matematickou analýzu, jak tuto situaci řešit. Zejména vzorec 1 − 1/R0 pro práh imunity stáda (HIT), který vychází z jejich základních dokumentů, může být velmi nepřesný, jak je navrženo v [10]. V nadcházející části odvozujeme vylepšenou verzi tohoto vzorce s ohledem na ASI.

3.1 Vzorce pro R0 a práh imunity stáda

Je snadné vidět, že generační doba Tgenerace (uvedená níže (3)) se shoduje s průměrnou dobou, po kterou infikovaný jedinec zůstává infekční. Protože je míra infekce, docházíme k závěru, že generace R0=pro standardní SIR (3) a (4), za předpokladu plně citlivé populace. V přítomnosti ASI θ je však skutečná míra infekce pouze (1 − θ), a proto je správný vzorec pro hodnotu R0-

Výše uvedená hodnota pro R{{0}} je hodnota, kterou by odhadl např. EpiEstim [12] nebo [13] z řady v reálném čase generované modelem (3) a (4) s počátečním údaje (5). Matematicky je R0 definováno jako počet nových infekcí, které jeden infikovaný jedinec způsobí, než se začne budovat imunita vyvolaná onemocněním. (Chcete-li to vypočítat, nejprve vyřešte I 0 (t) {{10}} −σI(t), je-li dáno I(0)=1, připomeneme si, že σ {{13} }/Tgeneration, a poté integrujte výslednou incidenci ν, jak je dán vztahem (3), přičemž S(t) ponechte fixní na S(0)=ωN.) Podobně vidíme, že efektivní R-hodnota, označované Re(t), ve výše uvedeném modelu je

Termín "imunita stáda" má různé významy [33]. V matematické epidemiologii, daný určitý model a nový virus, je prahová hodnota stáda imunity definována jako celkový počet nakažených a uzdravených potřebných k dosažení Re(t0)=1. Od té doby

(připomeňme (4)), vidíme, že se to shoduje s bodem, ve kterém vlna nakažlivé přirozeně začíná ustupovat. Po tomto bodě žádné případy importu nevyvolají nová ohniska. Tuto hodnotu označujeme HIT.

V modelu SIR se předpokládá, že jedinci se homogenně mísí a že uzdravení jedinci mají ochranné protilátky (tj. sterilizační imunitu). I když je známo, že protilátky v průběhu času slábnou, alespoň u SARS-CoV-2, toto ubývání se děje mnohem pomaleji než po dobu trvání ohniska [25], a proto je druhý předpoklad pro diskusi o prahu stádní imunity v kratším časovém rámci. Chceme však zdůraznit, že slábnutí znamená, že imunita stáda není nikdy stabilní stav, ale časem odezní, a proto skutečnost, že imunita stáda je dosažena během určité vlny, nebrání budoucím vlnám, které mohou nastat buď v důsledku ubývající protilátky nebo vznik nových variant. Předpokládejme nyní, že model SIR s určitou úrovní ASI přesně popisuje dané ohnisko. HIT prahu imunity stáda se pak rovná S(0)/N − S(t0)/N, kde t0 je časový bod, kdy je dosaženo prahu imunity stáda, který lze nalézt vyřešením Re(t{{10}})=1. Jinými slovy, HIT je rozdíl mezi zlomkem S(t0)/N vnímavých v čase t0, kdy je dosaženo imunity stáda, a podílem vnímavých na počátku. V modelu SIR s ASI řešením Re(t0)=1 vznikne rovnice S(t0)/N=1/

Tgeneration, a tak dedukujeme

kde jsme použili dřívější vzorec (9) jako definici R0. Toto je vzorec pro práh imunity stáda uvedený v rovnici (2) v úvodu. Znamená to, že klasický vzorec (1), daný odhadem R0 např. z EpiEstimu, nadhodnocuje práh imunity stáda. Ještě důležitější je, že nám umožňuje předpovídat HIT, vzhledem k tomu, že parametr ASI θ=1 − ω lze odhadnout z dostupných dat. To, že klasický vzorec může být zavádějící, bylo zdůrazněno již dříve [14] a novější příspěvek naznačující, že HIT by mohl být výrazně nižší než hodnota (1), je [10]. Tyto práce to ilustrují jednoduchým testováním modelů, které zahrnují heterogenity (především vzorce sociálního míšení, nikoli proměnnou náchylnost), a proto nabízejí jen málo vodítek pro skutečný odhad HIT. Vzorec (2) je, pokud je nám známo, poprvé, kdy tento efekt dostal matematický vzorec. Abych to shrnul, odvodili jsme nový vzorec pro práh imunity stáda v modelu SIR s ASI. Protože výsledky v části 3 naznačují, že se jedná o dobrou aproximaci k SIR rozvrstveném na citlivost, vyplývá z toho, že výše uvedený vzorec platí i pro tento model, přičemž ω je dáno vztahem (8). V části 4 numericky demonstrujeme, že stejný závěr se zdá být pravdivý i pro jiné heterogenity, a proto vzorec může být lepší alternativou pro odhadování prahu imunity stáda obecněji (za předpokladu, že hodnotu θ lze odvodit z dostupných údajů ). Je důležité poznamenat, že (10) platí za předpokladu, že imunity je dosaženo přirozeným šířením. Práh stádní imunity pro vakcinaci je stále dán klasickým vzorcem (1) (za předpokladu, že vakcína poskytuje sterilizační imunitu), který je uveden v oddílu 1.2 souboru S1. To naznačuje, že je obtížnější dosáhnout stádní imunity očkováním, ale je zapotřebí více práce, aby se tyto výsledky staly v praxi.

3.2 Tlumení a konečná velikost pandemie

Jak již bylo zmíněno dříve, několik prací prokázalo, že proměnná citlivost má tlumící účinek na prevalenci. Na základě výše uvedených výsledků to lze nyní kvantifikovat. Předpokládejme ð~S; ~I; ~ RÞ je řešením SIR v homogenní a plně vnímavé populaci (takže ~Sð{0}}Þ ¼ N), a nechť ~a je odpovídající přenosová rychlost. Vzhledem k pevné hodnotě ASI θ je pak snadné vidět, že ðS; I; RÞ ¼ ðo~S; o~I; o~ RÞ je řešením (3)–(5), kde ω=1 − θ a ¼ ~a=o. Účinek ASI tedy není ve skutečnosti nic jiného než změna měřítka standardních křivek SIR. Všimněte si, že změna měřítka nemění hodnotu R0, která je vzhledem ke vzorci (9) dána generací ¼ ~aTgeneration v obou případech. Je dobře známo, že konečná velikost pandemie ~p ¼ ~ Rð1Þ=N v obvyklém SIR (stejně jako SEIR) je dána vyřešením 1

V kombinaci s naším hlavním výsledkem o snížení citlivosti-stratifikovaných SIR na SIR s ASI jsme tedy odvodili, že výše uvedené řešení π je dobrou aproximací konečné velikosti pandemie pro S-SIR s ω dané vztahem (8) .

4 Rozšíření na obecnější modely

U onemocnění, jako je COVID-19, s krátkou inkubační dobou následovanou ještě kratším infekčním obdobím, existuje pouze marginální rozdíl mezi modelováním pomocí SIR a pomocí SEIR, a proto věříme, že klíčové závěry tohoto dokumentu rozšiřují i tomuto modelu. Podobně jsme numericky zjistili, že pokročilejší modely SEIR, které berou v úvahu proměnný věk a úrovně aktivity, se chovají stejně jako SIR, pokud začleníme ASI. Formální ověření těchto pozorování necháváme jako otevřenou domněnku a spokojíme se s ukázkou některých příkladů.

4.1 SEIR

SEIR má kromě R0 dva klíčové parametry, a to Tinfectious a Tinckubation, kde první je průměrná doba, po kterou je člověk infekční, a druhý je doba od okamžiku, kdy se člověk nakazí, do okamžiku, kdy se stane infekčním. Odhady pro tyto se liší, zde sledujeme Britton et. al. [10] a nastavte Tinckubation=4 a Tinfectious=3. Z toho pak vyplývá, že doba generování se rovná

kde generační doba je průměrná doba, kterou trvá, než se osoba nakazí, než tato osoba nakazí ostatní (viz rovnice (5) v doplňkovém materiálu k [30] pro formální odvození). Všimněte si, že to je v souladu s volbou Tgeneration v předchozích částech. Důvod, proč SEIR a SIR poskytují téměř identický výstup pro COVID-19, je ten, že oba jsou primárně určeny hodnotami Generation a R0. Během velké epidemie nezáleží na tom, jestli je člověk 7 dní nemocný a během těchto 7 dní nakazí R0 lidí, nebo jestli podstoupí 4 dny inkubaci a pak nakazí R{{11} } lidí během zbývajících 3 dnů. Jako příklad uvažujme obr. 3(a); velmi podobné chování vidíme při výběru parametrů pro SIR a SEIR v souladu s výše uvedenými vzorci (s pevným R0). Navíc povolením volných parametrů lze SIR přimět, aby se choval téměř identicky jako SEIR (dokonce bez zapojení ASI). Na podporu tohoto tvrzení nebylo dosaženo téměř dokonalého překrytí mezi modrou a černou křivkou na obr. 3, a to udržováním fixace regenerace a úpravou R0 o jedno procento. Protože přesná hodnota vstupních parametrů není ve skutečnosti známa, tvrdíme, že je irelevantní, zda se používá SIR nebo SEIR, alespoň pro modelování SARS-CoV-2 a virů s podobnými vlastnostmi. Pozorování tohoto článku by se proto měla rozšířit také na SEIR, i když to nejsme schopni matematicky zjistit.

4.2 Heterogenní modely

Variabilní náchylnost není jediným typem populační heterogenity, která by se mohla projevit jako ASI na makro úrovni. V [10] autoři vyvíjejí heterogenní model SEIR, který bere v úvahu různé vzorce interakce mezi různými věkovými skupinami a také skutečnost, že lidé v každé věkové skupině mají různé množství kontaktů. Implementovali jsme jejich model a poté jsme hledali parametry pro SIR s ASI, které by přinesly podobný výstup. Výsledek je vidět na obr. 3(b). Rozdíl je opět tak jemný, že by jej v praxi nebylo možné zjistit. Napříště to, co se může v matematických modelech jevit jako určitá úroveň populační (pre)imunity, může být ve skutečnosti směsí různých populačních heterogenit, ve kterých je proměnná vnímavost pouze jednou složkou.

Obr. 3. Aproximace pomocí SIR s ASI. (a) SEIR s R0=1.66 a Tinfectious + Tinfective=7 (modrá), SIR se stejným R0 a Tgenerace=7 (červená) a nakonec SIR s o 1 % nižším R0, stejná generace T (černá). (b) Věkově-aktivita stratifikovaná SEIR s R{{10}}.66 a Tinfectious + Tinfective=7 (modrá); SIR používající stejnou generaci T, ale ASI 25 % a mírně odlišné R0 (černé).

5 Diskuse

Existuje mnoho důvodů, proč jsou někteří lidé náchylnější k infekci novým virem než jiní, od vrozené a adaptivní imunity až po zkříženě reaktivní imunitu od jiných známých virů, stejně jako genetické rozdíly. U nového onemocnění sterilizační preimunita, tj. jedinci, kteří jsou zcela imunní, aniž by kdy měli virus, s největší pravděpodobností neexistuje. Klíčovým bodem této studie je, že sterilizace individuální imunity není potřebná pro pozorování toho, co vypadá jako sterilizace imunity na úrovni populace, kterou jsme vytvořili ASI; umělá sterilizační imunita. Matematicky ukazujeme, že abychom měli ASI, potřebujeme pouze mírné variace v citlivosti. Navíc numericky demonstrujeme, že jiné typy populačních heterogenit, jako jsou různé vzorce sociálního míšení, se také projevují jako ASI.

rostlina cistanche zvyšující imunitní systém

Zjištění v tomto článku se neomezují na SARS-CoV-2, ale v zásadě ukazují, že klasické vzorce pro práh imunity stáda a modely šíření infekčních nemocí s kořeny ve slavné práci Kermacka a McKendricka [1 ] nejsou schopny modelovat žádné infekční onemocnění s velkou variabilitou citlivosti a je třeba je upravit, jak je popsáno v části 3.1. Odhad HIT prahu imunity stáda je zásadní pro efektivní řízení a plánování kontroly onemocnění. Pokud se například společnost rozhodne provést uzamčení před dosažením HIT, je téměř jisté, že se nemoc znovu objeví, pokud nebudou NPI udržovány po neomezenou dobu. Klasický vzorec (1) se stále velmi používá, přestože je známo, že se spoléhá na řadu příliš zjednodušujících předpokladů, které mohou vést k chybné indikaci. Zavedli jsme nový vzorec, který se osvědčil, když je přítomna proměnná susceptibilita. Protože ukazujeme, že náš zjednodušený model, SIR s ASI, se také zdá být dobrou náhradou za modely, které zahrnují různé vzorce sociálního míšení, je možné, že (2) platí obecněji, než co jsme schopni dokázat matematicky.

Reference

1. Kermack WO, McKendrick AG. Příspěvek k matematické teorii epidemií. Proceedings of the Royal Society of London Series A, Obsahující články matematického a fyzikálního charakteru. 1927; 115(772):700–721.

2. Kermack WO, McKendrick AG. Příspěvky k matematické teorii epidemií II. Problém endemity. Proceedings of the Royal Society of London Series A, obsahující referáty matematického a fyzikálního charakteru. 1932; 138(834):55–83.

3. Kermack WO, McKendrick AG. Příspěvky k matematické teorii epidemií III. Další studie problému endemity. Proceedings of the Royal Society of London Series A, Obsahující papíry matematického a fyzikálního charakteru. 1933; 141(843):94–122.

4. Carlsson M, So¨derberg-Naucle´r C. COVID-19 výsledek modelování versus realita ve Švédsku Viry 2022, 14(8), MDPI https://doi.org/10.3390/v14081840 PMID: 36016462

5. Diekmann O, Heesterbeek H, Britton T. Matematické nástroje pro pochopení dynamiky infekčních chorob. In: Matematické nástroje pro pochopení dynamiky infekčních onemocnění. Princeton University Press; 2012.

6. Gerasimov A, Lebedev G, Lebedev M, Semenycheva I. Dynamika COVID-19: heterogenní model. Hranice ve veřejném zdraví. 2021; 8:911. https://doi.org/10.3389/fpubh.2020.558368 PMID: 33585377

7. Hickson R, Roberts M. Jak heterogenita populace v citlivosti a infekčnosti ovlivňuje dynamiku epidemie. Journal of Theoretical Biology. 2014; 350:70–80. https://doi.org/10.1016/j.jtbi.2014.01.014 PMID: 24444766

8. Miller JC. Velikost a pravděpodobnost epidemie v populacích s heterogenní infekčností a náchylností. Fyzický přehled E. 2007; 76(1):010101. https://doi.org/10.1103/PhysRevE.76.010101 PMID: 17677396

9. Miller JC. Poznámka k odvození konečných velikostí epidemie. Bulletin matematické biologie. 2012; 74 (9): 2125–2141. https://doi.org/10.1007/s11538-012-9749-6 PMID: 22829179

10. Britton T, Ball F, Trapman P. Matematický model odhaluje vliv populační heterogenity na imunitu stáda vůči SARS-CoV-2. Věda. 2020; 369(6505):846–849. https://doi.org/10.1126/ science.abc6810 PMID: 32576668

11. Rousse F, a kol. Role super šiřitelů při modelování SARS-CoV-2. Modelování infekčních chorob (2022). https://doi.org/10.1016/j.idm.2022.10.003 PMID: 36267691

12. Thompson R, Stockwin J, van Gaalen RD, Polonsky J, Kamvar Z, Demarsh P a kol. Lepší odvození časově proměnných reprodukčních čísel během propuknutí infekčních chorob. Epidemie. 2019; 29:100356. https://doi.org/10.1016/j.epidem.2019.100356 PMID: 31624039

13. Cori A, Ferguson NM, Fraser C, Cauchemez S. Nový rámec a software pro odhad časově proměnných reprodukčních čísel během epidemií. Americký epidemiologický časopis. 2013; 178(9):1505–1512. https://doi.org/10.1093/aje/kwt133 PMID: 24043437

14. Fox JP, Elveback L, Scott W, Gatewood L, Ackerman E. Stádová imunita: základní koncept a význam pro imunizační postupy veřejného zdraví. Americký epidemiologický časopis. 1971; 94(3):179–189. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a121310 PMID: 5093648

15. Dee K, Goldfarb DM, Haney J, Amat JA, Herder V, Stewart M a kol. Infekce lidským rinovirem blokuje replikaci SARS-CoV-2 v respiračním epitelu: důsledky pro epidemiologii COVID-19. Journal of Infectious Diseases. 2021. https://doi.org/10.1093/infdis/jiab147 PMID: 33754149

16. Ng KW, Faulkner N, Cornish GH, Rosa A, Harvey R, Hussain S, et al. Preexistující a de novo humorální imunita vůči SARS-CoV-2 u lidí. Věda. 2020; 370(6522):1339–1343. https://doi.org/10.1126/ science.abe1107 PMID: 33159009

17. Zeberg H, Pa¨a¨bo S. Oblast genomu spojená s ochranou proti těžkému COVID-19 je zděděna od neandertálců. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2021; 118(9). https://doi.org/10. 1073/pans.2026309118 PMID: 33593941

18. Kundu, Rhia a kol. Zkříženě reaktivní paměťové T buňky se spojují s ochranou před infekcí SARS-CoV-2 u kontaktů s COVID-19. Nature Communications 13.1 (2022): 1–8. https://doi.org/10.1038/s41467- 021-27674-x PMID: 35013199

19. Brauer F, Castillo-Chavez C, Feng Z. Matematické modely v epidemiologii. Springer; 2019.

20. Walker PG, Whittaker C, Watson OJ, Baguelin M, Winskill P, Hamlet A, et al. Dopad COVID-19 a strategie pro zmírnění a potlačení v zemích s nízkými a středními příjmy. Věda. 2020. https://doi.org/10.1126/science.abc0035 PMID: 32532802

21. Sjo¨din H, Johansson AF, Bra¨nnstro¨mÅ, Farooq Z, Kriit HK, Wilder-Smith A, et al. Poptávka po zdravotní péči a úmrtnost na COVID-19 ve Švédsku v reakci na nefarmaceutické scénáře zmírnění a potlačení. Mezinárodní epidemiologický časopis. 2020. https://doi.org/10.1093/ije/dyaa121 PMID: 32954400

22. Hassan Md Nazmul a kol. Mathematical Modeling and Covid{1}} Forecast v Texasu, USA: analýza predikčního modelu a pravděpodobnost propuknutí nemoci. Medicína katastrof a připravenost veřejného zdraví (2021): 1.–12. https://doi.org/10.1017/dmp.2021.151 PMID: 34006346

23. Mahmud Md Shahriar a kol. Účinnost vakcíny a sars-cov-2 kontrola v Kalifornii a u nás během relace 2020-2026: modelová studie. Modelování infekčních chorob 7.1 (2022): 62–81. https://doi.org/10. 1016/j.idm.2021.11.002 PMID: 34869959

24. Gudbjartsson DF, Norddahl GL, Melsted P, Gunnarsdottir K, Holm H, Eythorsson E, a kol. Humorální imunitní odpověď na SARS-CoV-2 na Islandu. New England Journal of Medicine. 2020; 383(18):1724–1734. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2026116 PMID: 32871063

25. Dan JM, Mateus J, Kato Y, Hastie KM, Yu ED, Faliti CE a kol. Imunologická paměť na SARS-CoV-2 hodnocená po dobu až 8 měsíců po infekci. Věda. 2021. https://doi.org/10.1126/science.abf4063 PMID: 33408181

26. Vyšlechtěný immunitet po 9 månader. Tisková zpráva nemocnice Danderyds. Webová adresa: www.ds.se/jobbahos-oss/mot-oss/bred-immunitet-efter-nio-manader/

27. Folkha¨lsmyndigheten. Påvisning av antikroppar efter genomgången COVID-19 i blodprov från o¨ppenvården.

28. Madewell ZJ, Yang Y, Longini IM, Halloran ME, Dean NE. Přenos SARS-CoV z domácností-2: systematický přehled a metaanalýza. Otevřená síť JAMA. 2020; 3(12):e2031756–e2031756. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.31756 PMID: 33315116

29. Ferguson N, Laydon D, Nedjati-Gilani G, Imai N, Ainslie K, Baguelin M a kol. Zpráva 9: ​​Dopad nefarmaceutických intervencí (NPI) na snížení úmrtnosti na COVID-19 a poptávky po zdravotní péči. Imperial College London. 2020; 10(77482):491–497.

30. Carlsson M, Hatem G, So¨derberg-Naucle´r C. Matematické modelování naznačuje již existující imunitu vůči SARS-CoV-2. medRxiv. 2021.

31. Doshi P. Covid-19: Má mnoho lidí již existující imunitu? Bmj. 2020; 370. PMID: 32943427

32. Jones TC, Biele G, Mu¨hlemann B, Veith T, Schneider J, Beheim-Schwarzbach J, et al. Odhad infekčnosti v průběhu infekce SARS-CoV-2. Věda. 2021. https://doi.org/10.1126/science. abi5273 PMID: 34035154

33. Fine P, Eames K, Heymann DL. "Imunita stáda": hrubý průvodce. Klinická infekční onemocnění. 2011; 52 (7): 911–916. https://doi.org/10.1093/cid/cir007 PMID: 21427399