Vícestavový model pro progresi onemocnění ledvin
Mar 29, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
MK Lintua, KM Shreyasb, Asha Kamatha,* a kol
Abstraktní
Pozadí:Porozumění progresi onemocnění ledvin je mezi lékaři velmi zajímavé. Vícestavový model je adekvátním nástrojem pro modelování účinků kovariát, které ovlivňují nástup, progresi a regresi funkce ledvin.
Objektivní:Cílem této studie je navrhnout stochastický model proledvinachorobapokrok a demonstrovat jeho aplikaci.
Metodologie:Navrhli jsme semiparametrický kontinuálně časově homogenní vícestavový Markovův model pro data progrese onemocnění ledvin získaná z retrospektivní studie 225 pacientů, kterým byl v nemocnici terciární péče v pobřežní Karnatace předepsán kolistin (re-emergující antibiotikum). Různá stádia onemocnění ledvin byla definována na základě skóre KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcome). Model se skládá ze tří přechodných stavů a absorbujícího stavu smrti. Kovariační účinky na rychlost obousměrného přechodu byly odhadnuty pomocí vícestavového modelu.
Výsledek:Použili jsme data 225 pacientů, abychom viděli progresi onemocnění ledvin. Všichni pacienti byli pod kolistinovou terapií. Střední délka hospitalizace byla 21 dní. V nemocnici zemřelo celkem 83 (36,89 procenta) pacientů. Prognostické faktory, jako je pohlaví, hypertenze, sepse a operace, jsou významnými faktory ovlivňujícími onemocnění ledvin v různých stádiích.
Závěr:Závěry studie budou užitečné pro tvůrce politik v oblasti veřejného zdraví při implementaci politik a léčebných plánů ke zlepšení přežití pacientů. Navíc modelování progrese onemocnění pomáhá pochopit očekávanou zátěž onemocnění.
klíčová slova:Vícestavový model,ledviny choroba, Intenzita přechodu, Mezipříhody, Progrese onemocnění
výhody cistanche deserticola: léčba onemocnění ledvin
1. Úvod
ledviny chorobaje závažným problémem veřejného zdraví. Včasným zásahem se však lze vyhnoutledvinaproblémytrvale. Nepříznivé výsledky a progresechronickýnemocíjakoledvinachorobalze ovlivnit adekvátními léky a změnami životního stylu. Vzhledem k tomu, že onemocnění ledvin často končí hospitalizací, je modelování délky pobytu, přežití a progrese onemocnění ledvin mezi lékaři velmi zajímavé.
Standardní přístupy k přežití, jako je Kaplan-Meierova metoda nebo Coxův model proporcionálních rizik, jsou dostatečné pro zvládnutí jednoduchých nastavení přežití bez jakýchkoli přechodných událostí. Progrese onemocnění ledvin je však příkladem složitého procesu s různými přechodnými událostmi. Vícestavový model je efektivní způsob, jak zvládnout složité procesy, jako je tento. Předměty mohou být na začátku studia v jednom stavu, dále procházet různými stavy a případně skončit v konečném stavu. Tyto přechody subjektu lze modelovat a rizikové faktory spojené s dobou přežití různých přechodů lze identifikovat pomocí vícestavového modelu. Model odhaduje vliv různých klinických a demografických faktorů na komplexní chorobné procesy.1–3
Vícestavový model se běžně používá ve studiích rakoviny, protože existují různá stadia rakoviny indikující progresi onemocnění.4,5 Podobně existují studie, které se provádějí k identifikaci rizikových faktorů ovlivňujících progresi AIDS u pacientů s HIV.6–8 Onemocnění, jako je diabetes chronické onemocnění ledvin atd. lze také efektivně řešit pomocí vícestavového modelu spíše než jednoduchého modelu přežití.9,10
V tomto článku jsme navrhli vícestavový model progrese onemocnění ledvin u pacientů užívajících kolistin během pobytu v nemocnici. Byly získány kazuistiky 225 pacientů a jejich KDIGO skóre v různých časových bodech byla zpřístupněna pro klinický doprovodný dokument. Délka hospitalizace je počet dní od přijetí do jejich smrti/propuštění. Během pobytu v nemocnici pacienti procházeli různými stádii závažnosti onemocnění. Definovali jsme proces se čtyřmi stavy. V tabulce 1 jsou uvedeny tři přechodné stavy odvozené ze skóre KDIGO.
Z různých epidemiologických studií je zřejmé, že v progresi onemocnění ledvin hrají důležitou roli různé biomarkery a komorbidity. Odhadli jsme účinky kovariát, které ovlivňují nástup, progresi a regresi renálních funkcí pomocí vícestavového modelu. Poskytujeme také ukázku pro dokumentaci, analýzu a interpretaci dat, aby čtenáři mohli snadno implementovat vícestavový model. Pokud je nám známo, vícestavový Markovův model nebyl použit k modelování progrese onemocnění ledvin vyvolané kolistinem.
Ve zbytku příspěvku prezentujeme data, vysvětlujeme metodologii a diskutujeme o výsledcích.
cistanche deserticola
2. Materiály a metody
2.1. Popis dat
Retrospektivní studie byla původně provedena s cílem porozumět rizikovým faktorům spojeným s kolistinem indukovanou nefrotoxicitou u pacientů léčených na oddělení medicíny v nemocnici Kasturba, Manipal, od ledna 2016 do prosince 2017. Dále zkoumáme úmrtnost v nemocnici, délku hospitalizace pobyt a progresi onemocnění ledvin. Z celkového počtu 600 vyšetřovaných případů bylo 225 pacientů vhodných pro tuto studii. Nemocniční záznamy o těchto 225 pacientech tvoří základ této studie.
Skóre KDIGO bylo zpřístupněno v různých časových bodech pro sledováníledvinafunkcezlepšení a pokles. U každého pacienta byly zaznamenány prognostické faktory jako věk, pohlaví, diabetes, hypertenze atd. Podobné studie v literatuře přistupovaly k problému s logistickou regresí nebo běžnou analýzou přežití tím, že jako koncový bod považovaly pokles renálních funkcí. Tyto metody zanedbávají přechody progrese a regrese napříč různými stavy. Vícestavový model poskytuje hloubkové porozumění obecnémuledvinové funkcevzory zlepšení nebo zhoršení a výsledky úmrtí z hlediska pravděpodobností přechodu. Přechod je změna stavu v průběhu studia a pravděpodobnost přechodu je pravděpodobnost přechodu z jednoho stavu do druhého. Zdálo se, že většina pacientů několikrát osciluje mezi stavem 1, stavem 2 a stavem 3, což naznačuje, že tyto stavy jsou reverzibilní. Přechod je vratný, když se subjekt pohybuje tam a zpět mezi dvěma stavy.
Uspořádání dat je důležitým krokem při sestavování vícestavového modelu. Jedinečné ID přidělené každému pacientovi se stará o seskupení jednoho subjektu. Při dokumentování údajů je proto třeba dbát na to, aby byly všechny informace od jednoho pacienta zahrnuty pod stejným jedinečným ID. Vzorové rozložení dat je uvedeno v tabulce 2.
2.2. Vícestavový model
Progresi onemocnění ledvin lze vizualizovat jako stochastický proces s konečným stavovým prostorem v nepřetržitém čase. Různé stavy odrážejí závažnost onemocnění. Stavy jsou dvojího typu: přechodné a pohlcující. Absorpční stav je stav, do kterého jakmile vstoupíte, nelze jej opustit. Zatímco přechodné stavy jsou stavy s dalšími přechody. Vícestavový model je užitečným nástrojem k popisu pohybů subjektu mezi různými stavy v nepřetržitém čase. Model počítá pravděpodobnosti přechodu pro všechny možné přechody.11,12
Navrhli jsme čtyřstavový spojitý časově homogenní vícestavový Markovův model pro data progrese onemocnění ledvin. Proces je markovský, pokud budoucnost závisí pouze na přítomnosti. Model je znázorněn na obr. 1.
Šipky označují možné přechody. Oboustranné šipky znamenají vratné přechody. Přechody jsou vratné, pokud se subjekt pohybuje tam a zpět mezi dvěma stavy. Uvažované tři přechodné stavy (stavy s vysunutými šipkami) jsou: stav 1 (KDIGO > 60), stav 2 (30 < kdigo="">< 60)="" a="" stav="" 3="" (kdigo="">< 30).="" stav="" 4="" (smrt)="" se="" absorbuje="" (stav="" bez="" šipek="" ven).="" proces="" (x(t),="" t="" ∈="" t)="" se="" stavovým="" prostorem="" s="{1," 2,="" 3,="" 4}="" popisuje="" stav="" obsazený="" v="" čase="" t.="" časová="" proměnná="" se="" měří="" ve="" dnech="" od="" přijetí="" do="" nemocnice.="" vícestavový="" model="" charakterizuje="" pravděpodobnosti="" přechodu.="" pravděpodobnosti="" přechodu="" (funkce="" času)="" jsou="" dány:="" byly="" odhadnuty="" kovariační="" vlivy="" (věk,="" pohlaví,="" hypertenze,="" diabetes="" atd.)="" na="" rychlost="" obousměrného="" přechodu.="" odhad="" nebezpečí="" λij="" je="" dán="">
kde λij je okamžité riziko přechodu ze stavu i do stavu j. Matice intenzity přechodu je dána vztahem:
Spojité proměnné jsou prezentovány jako průměr (SD); kategorické proměnné jako četnost ( procenta ).
Q je n × n matice intenzity přechodu, kde n je maximální počet stavů zapojených do procesu. Intenzita přechodu udává okamžitou rychlost přechodu z jednoho stavu do druhého. Záznam (i, j) je 0, pokud není možný přechod z i do j. Diagonální položky jsou: λii(t)=λi.=− ∑i=∕jλij(t) pro všechna I ∈ S. Stav 4 je absorbující stav, pravděpodobnost pohybu z tohoto stavu je nulová. Součet prvků každého řádku přechodové matice je nulový. Přizpůsobení vícestavového modelu je proces hledání neznámých přechodových intenzit, které maximalizují pravděpodobnost.13
Vícestavový model odhaduje průměrnou dobu pobytu v každém státě, což je průměrná doba, kterou pacient stráví v přechodném stavu během jednoho pobytu, než se přesune do jiných států. Očekávaná doba pobytu se vypočítá jako − 1/λjj, kde λjj je j-tá diagonální položka Q(t).
Přechodové pravděpodobnosti se počítají z přechodových intenzit jako P(t)=exp[Q(t)]. Matice pravděpodobnosti přechodu je dána vztahem:
Řádkový součet P je roven jedné. Pro absorpční stav j platí Pjj(s,t) =1.
Pravděpodobnostní funkce je tvořena pravděpodobností přechodu. Tato pravděpodobnostní funkce L(Q) je dána vztahem,
Kde prvek Li,j je vstupem řádku s(tij) a sloupce s(ti,j plus 1) v matici pravděpodobnosti přechodu.
Regresní model proporcionálních rizik byl použit k začlenění kovariátních účinků na intenzity přechodu. Je-li dán kovariátní vektor Z,
ij je vektor regresních koeficientů. K provedení vícestavové analýzy jsme použili balíček MSM ve verzi R 4.0.2.14 Výběr modelu byl proveden pomocí testu poměru pravděpodobnosti.
cistanche stonek
3. Výsledky
3.1. Průzkumná analýza dat
Tato retrospektivní studie měla za cíl modelovat progresi onemocnění ledvin u pacientů užívajících kolistin během pobytu v nemocnici. Z 225 pacientů zemřelo 83 (37 procent) pacientů v nemocnici a 142 (63 procent) pacientů bylo propuštěno živých. Popisné statistiky lze nalézt v tabulce 3 a tabulce 4. Medián (IQR) délky pobytu byl 21 (16) dní. Do nemocnice bylo přijato 166 mužů a 59 pacientek. Střední (IQR) věk pacientů byl 57 (26) a průměr (± SD) je 54 (±17). Bylo 87 (39 procent) pacientů s hypertenzí, 78 (35 procent) pacientů s diabetem, 115 (51 procent) pacientů se sepsí, 30 (13,3 procenta) pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD), 123 (55 procent) pacientů s zápal plic a 59 (26 procent) pacientů mělo akutní poškození ledvin (AKI). Mezi hospitalizovanými pacienty bylo 194 (86 procent) přijato na JIP a 119 (53 procent) pacientů podstoupilo operaci.
Mezi 225 pacienty zemřelo 83 (37 procent) pacientů v nemocnici a zbývajících 142 (63 procent) pacientů přežilo. Střední doba přežití byla 38 dní (tabulka 5). Obr. 2 představuje Kaplan Meierovy odhady funkce přežití.
3.2. Vícestavová analýza
V době přijetí bylo ve stavu 1 126 pacientů, ve stavu 2 48 pacientů a ve stavu 3 51 pacientů. Matice přechodu procesu je uvedena v tabulce 6. Protože přechody byly reverzibilní, došlo u stejného pacienta k více než jednomu přechodu stejného typu.
Došlo k 32 přechodům ze stavu 1 do stavu 4, což ukazuje, že 32 pacientů, kteří patřili do stavu 1, zemřelo v nemocnici. Podobně došlo k 27 a 24 úmrtím ve státě 2 a 3. Diagonální položky udávají počet případů, kdy pacienti zůstali ve stejném stavu v následujících časových bodech. Odhadovaná průměrná doba pobytu je uvedena v tabulce 7.
Balíček msm byl použit k provedení vícestavové analýzy k získání účinků kovariát na intenzity přechodu. Byly vytvořeny jednorozměrné vícestavové modely s klinicky významnými kovariáty. Kovarianty, které vykazovaly statistickou významnost (p-hodnota<0.05) in="" the="" univariate="" analysis="" were="" considered="" in="" the="" final="" model.="" hazard="" ratios="" (95%="" confidence="" intervals)="" of="" each="" transition="" are="" shown="" in="" table="" 8="" and="" table="">
Mužští pacienti ve stavu 1 jsou ve vysokém riziku [HR: 2,55; 95 procent CI (1,31–4,92)] progrese onemocnění ve srovnání s ženami. Pravděpodobnost regrese je však také větší u pacientů mužského pohlaví ve stavu 2. Ve srovnání s ženami ve stavu 3 mají muži 86 procent menší šanci na nepříznivý výsledek. Přítomnost diabetu vykazovala smíšený účinek v různých přechodech. Hypertenzní pacienti ve stavu 2 jsou ve srovnání s ostatními vystaveni většímu riziku progrese onemocnění a jejich šance na regresi ze stavu 3 je také menší. Sepse byla rizikovým faktorem a vykazovala významný efekt při přechodu ze stavu 1 a stavu 2 do stavu vstřebávání. To naznačuje, že pacienti se sepsí mají vysoké riziko úmrtí. Podobně jsou pacienti, kteří podstoupili operaci, vystaveni většímu riziku úmrtí ve stavu 3. Vzhledem k nerovnováze v některých skupinách mohou existovat některé falešné asociace, které nenaznačují klinický význam.
cistanche recenze: léčit onemocnění ledvin
4. Diskuse a závěr
Onemocnění ledvin je závažným problémem veřejného zdraví. Včasným zásahem se však lze problémům s ledvinami vyhnout trvale. Modelování progrese onemocnění pomáhá pochopit očekávanou zátěž onemocnění, což může být dále užitečné pro národní tvůrce politiky v oblasti veřejného zdraví.
Některé nefatální přechodné události poskytují lepší pohled na progresi onemocnění. Ve většině studií jsou tyto události často ignorovány. Tyto přechodné události jsou však pro klinické lékaře velmi důležité pro zlepšení léčebných plánů. Vícestavový Markovův model byl použit k pochopení progrese několika chronických onemocnění zahrnujících přechody mezi různými přechodnými stavy, což ukazuje na závažnost onemocnění v nepřetržitém čase. Model poskytuje lepší vhled do vzorce komplexních událostí, a proto jej lze použít jako účinný nástroj ke studiu účinnosti léčby. Vícestavový model se používá ve studiích rakoviny, protože existují různá stádia rakoviny, která představují různé přechody.4,5 Podobně existují studie, které mají identifikovat rizikové faktory ovlivňující progresi AIDS u pacientů s HIV.6–8 Onemocnění, jako je např. diabetes, chronické onemocnění ledvin atd. lze také účinně řešit pomocí vícestavového modelu spíše než jednoduchého modelu přežití.9,10 V oblasti progrese chronického onemocnění ledvin se však nachází méně aplikací. Nejnovější studie, která používala vícestavový model k pochopení progrese chronického onemocnění ledvin, byla provedena Groverem et al.10
Navrhli jsme 4stavový vícestavový model progrese onemocnění ledvin u pacientů užívajících kolistin. Byl učiněn pokus poskytnout jednoduchou ukázku vícestátního modelu zaměřeného na zdravotníky. Díky dostupnosti pokročilých softwarových nástrojů je analýza jednoduchá a efektivní. I když jsme kladli důraz na obecný Markovův model, existují různé typy vícestavových modelů podle povahy procesu.1,2,15–18
Pro použití vícestavového modelu se doporučují následující základní kroky: (i) definujte proces identifikací různých stavů a možných přechodů, jak je znázorněno na obr. 1 a tabulce 2. Pro hladké fungování modelu udržujte minimální počet stavů ( ii) řádně zdokumentujte data, jak je uvedeno v tabulce 1. (iii) použijte vhodný software a balíček, aby odpovídaly modelu (iv) interpretujte výsledky, aniž byste ztratili výhody vícestavového modelu oproti jiným standardním technikám analýzy přežití.
Střední délka pobytu byla 21 dní a střední doba přežití 38 dní. Výsledky ukazují, že pohlaví, diabetes, hypertenze, sepse a operace jsou významnými faktory ovlivňujícími progresi nebo regresi onemocnění ledvin. Výsledky získané z této studie mají omezenou sílu kvůli menšímu počtu subjektů. Proto je třeba tato zjištění zobecňovat opatrně. Následně byla sloučena různá stadia onemocnění ledvin kvůli menší velikosti vzorku. To by ovlivnilo zobecnitelnost nálezů, protože přesný obraz přechodných vzorců progrese onemocnění ledvin není zahrnut.8
Balíček msm ve verzi R 4.0.2 byl použit pro přizpůsobení vícestavovému modelu. Vzhledem k omezením uvedeným v dokumentaci balíčku MSM14 bylo zahrnutí více kovariát náročné kvůli problémům s konvergencí. U složitějších problémů lze tedy použít kombinační balíček.
Poznatky z vícestátního modelu budou užitečné pro tvůrce politik v oblasti veřejného zdraví při implementaci politik a léčebných plánů ke zlepšení přežití pacientů. Navíc modelování progrese onemocnění pomáhá pochopit očekávanou zátěž onemocnění.
Přínos extraktu z cistanche: zlepšení funkce ledvin
Etický souhlas a souhlas s účastí
Studie představuje sekundární analýzu. Pro klinický doprovodný dokument byl získán etický souhlas.
Financování
Tento výzkum nezískal žádné finanční prostředky.
Prohlášení o konkurenčním zájmu
Autoři nemají žádné střety zájmů, které by mohli zveřejnit.
Reference
1 Andersen PK. Vícestavové modely v analýze přežití: studie nefropatie a mortality u diabetu. Stat Med. 1988;7(6):661–670.
2 Andersen PK, Esbjerg S, Sørensen TI. Vícestavové modely pro krvácivé epizody a mortalitu u jaterní cirhózy. Stat Med. 2000;19(4):587–599.
3 Amorim LD, Cai J. Modelování opakujících se událostí: návod pro analýzu v epidemiologii. Int J Epidemiol. 2015;44(1):324–333.
4 Le-Rademacher JG, Peterson RA, Therneau TM, et al. Aplikace vícestavových modelů v klinických studiích rakoviny. Clin Trials. 2018;15(5):489–498.
5 Putter H, van der Hage J, de Bock GH, et al. Odhad a predikce ve vícestavovém modelu rakoviny prsu. Biom J. 2006;48(3):366–380.
6 Hamidi O, Tapak L, Poorolajal J, et al. Identifikace rizikových faktorů pro progresi AIDS a úmrtnosti po infekci HIV pomocí vícestavového modelu nemoci a smrti. Clin Epidemiology Glob Health. 2017;5(4):163–168.
7 Tapak L, Kosorok MR, Sadeghifar M, et al. Vícestavové rekurzivně imputované stromy přežití pro analýzu dat od času do události: aplikace na data AIDS a úmrtnosti po infekci HIV. Metoda BMC Med Res. 2018;18(1):1–2.
8 Matsena Zingoni Z, Chirwa TF, Todd J, et al. Progrese onemocnění HIV u pacientů s antiretrovirovou terapií v Zimbabwe: vícestátní Markovův model. Přední veřejné zdraví. 2019;7:326.
9 Aliyari R, Hajizadeh E, Aminorroaya A, et al. Vícestavové modely k predikci vývoje pozdních komplikací diabetu 2. typu v otevřené kohortové studii. Diabetes Metab Syndr Obes. 2020;13:1863.
10 Grover G, Sabharwal A, Kumar S, a kol. Vícestátní Markovův model progrese chronického onemocnění ledvin. Turkiye Klinikleri J Biostat. 2019;11(1):1–4.
11 Keiding N, Klein JP, Horowitz MM. Vícestavové modely a predikce výsledku u transplantace kostní dřeně. Stat Med. 2001;20(12):1871–1885.
12 Klein JP, Qian C. Modelování vícestátního přežití ilustrované na transplantaci kostní dřeně. Biometrie. 1996:93–102.
13 Manzini G, Ettrich TJ, Kremer M, et al. Výhody vícestavového přístupu v chirurgickém výzkumu: jak intermediární události a profil rizikových faktorů ovlivňují prognózu pacienta s lokálně pokročilým karcinomem rekta. Metoda BMC Med Res. 2018;18(1): 1–11.
14 Jackson CH. Vícestavové modely pro data panelu: balíček MSM pro R. J Stat Software. 2011;38(8):1–29.
15 Marshall G, Jones RH. Vícestavové modely a diabetická retinopatie. Stat Med. 1995 30. září;14(18):1975–1983.
16 Meira-Machado L, de Una-˜ Alvarez ´J, Cadarso-Suarez ´C, et al. Vícestavové modely pro analýzu dat od času do události. Stat Methods Med Res. 2009;18(2):195–222.
17 Začátek A, Icks A, Waldeyer R, et al. Identifikace vícestavového modelu kontinuálního nehomogenního Markovova řetězce pro pacienty se sníženou funkcí ledvin. Výroba Med Decis. únor 2013;33(2):298–306.
18 O'Keeffe AG, Su L, Farewell VT. Korelované vícestavové modely pro více procesů: aplikace na progresi onemocnění ledvin u systémového lupus erythematodes. Královská statistická společnost. 2018;67(4):841–860.