Mendelovská randomizační studie našla příčinnou souvislost mezi úbytkem telomer a chronickým onemocněním ledvin

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Sehoon Park, Soojin Lee, Yaerim Kim, Semin Cho, Kwangsoo Kim, Yong Chul Kim, Seung Seok Han, Hajeong Lee, Jung Pyo Lee, Kwon Wook Joo, Chun Soo Lim, Yon Su Kim a Dong Ki Kim

1 Ústav biomedicínských věd, Soul National University College of Medicine, Soul, Korea;

2 Oddělení interního lékařství, Armed Forces Capital Hospital, Gyeonggi-do, Korea;

3 Divize nefrologie, Ústav interního lékařství, Uijeongbu Eulji University Medical Center, Gyeonggi-do, Korea;

4 Ústav interního lékařství, Lékařská fakulta univerzity Keimyung, Daegu, Korea;

5 Ústav interního lékařství, Soul National University Hospital, Soul, Korea;

6 Transdisciplinární oddělení medicíny a pokročilých technologií, Soul National University Hospital, Soul, Korea;

7 Institut pro výzkum ledvin, Soul National University, Soul, Korea;

8 Ústav interního lékařství, Soul National University College of Medicine, Soul, Korea; a

9 Ústav interního lékařství, Soul National University Boramae Medical Center, Soul, Korea

Chronické onemocnění ledvin(CKD) je vysoce rozšířený u starší populace. Málokdy se však zkoumá, zda je funkce ledvin kauzálně spojena se samotným biologickým stárnutím. V této Mendelově randomizační studii byly genetické nástroje pro opotřebování telomer aplikovány na výsledky celogenomové asociační studie CKDGen pro 41 395 případů CKD mezi 480 698 jednotlivci jako souhrnná Mendelovská randomizace. Replikativní analýza byla provedena analýzou polygenního skóre pomocí nezávislých dat Biobank Spojeného království pro 8 118 případů CKD mezi 321024 bílými jedinci britského původu. Mendelovská randomizační analýza v obráceném směru byla provedena s využitím genetických nástrojů pro logaritmicky odhadovanou změnu rychlosti glomerulární filtrace se Z-standardizovanými výslednými daty délky telomer u 326 075 účastníků v Biobank UK. Bylo zjištěno, že genetická predispozice k úbytku telomer (snížení délky o jedno Zskóre) je kauzativním faktorem pro vyšší riziko CKD [Poměr pravděpodobnosti 1,20 (95procentní interval spolehlivosti 1.{19}}.33)], což podporuje pleiotropyrobustní Mendelian analýzy citlivosti randomizace implementované pomocí dat CKDGen. Na základě údajů Biobanky Spojeného království bylo polygenní skóre pro opotřebování telomer významně spojeno s vyšším rizikem CKD [1,20(1.04-1,39)]. Při mendelovské randomizaci v opačném směru bylo geneticky předpokládané snížení funkce ledvin významně spojeno s vyšším stupněm opotřebení telomer [beta 0,039 (0.009-0,069)]. Naše studie tedy podporuje kauzální souvislost mezi opotřebením telomer a poruchou funkce ledvin.

KLÍČOVÁ SLOVA: stárnutí; chronické onemocnění ledvin; Mendelova randomizace; telomery

Cistanche zlepšují funkci ledvin

Chronické onemocnění ledvinOdhaduje se, že CKD, přední komorbidita na celém světě, postihlo v roce 2017 téměř 7 milionů jedinců.1 Vzhledem k tomu, že CKD souvisí s velkou socioekonomickou zátěží a vysokým rizikem úmrtnosti, je identifikace příčinných faktorů CKD důležitá pro objasnění biologických cest, které jsou potenciální terapeutické cíle.

Jako CKD(Chronické onemocnění ledvin) prevalence je vysoká ve starší populaci, vedly se diskuse o tom, zda existuje přímý vliv stárnutí, nezávislý na souběžných komorbiditách, na riziko CKD.2,3 Takový biologický proces stárnutí lze hodnotit pomocí telomer,4 z nichž jsou opakované nukleotidové sekvence TTAGGG umístěné na koncích chromozomů, které slouží k ochraně DNA a zajištění chromozomální stability. Telomery se stárnutím zkracují a stupeň ztráty telomer se u jednotlivců liší. Zrychlené zkracování telomer, biomarker buněčného stárnutí, je navíc kauzativním faktorem pro degenerativní poruchy, jako je onemocnění koronárních tepen a Alzheimerova choroba.5–7 Zda má však úbytek telomer kauzální účinek na riziko CKD být potvrzeno. Kromě toho by mělo být prozkoumáno, zda je porucha funkce ledvin příčinou zrychleného úbytku telomer, aby se odhalily důsledky CKD na proces biologického stárnutí. Nicméně délka telomer je obtížně měřitelná proměnná ve velkém měřítku a konvenční pozorovací nálezy jsou nevyhnutelně ovlivněny obrácenou kauzalitou nebo neměřenými matoucími efekty.8,9

Mendelova randomizace (MR) je široce používaná analytická metoda k odhalení kauzálních účinků různých geneticky předvídatelných expozic na komplexní onemocnění10 a MR byla implementována v oblasti nefrologie.11–13 Jelikož je instrumentovaná genetická informace fixována před narozením, geneticky predikovaná expozice u MR jsou minimálně ovlivněny obrácenou kauzalitou nebo matoucími účinky. Kauzální účinky úbytku telomer na různá degenerativní onemocnění byly skutečně zkoumány prostřednictvím přístupu MR prostřednictvím implementace geneticky predikovaných délek telomer leukocytů.5–7,14

V této studii jsme provedli 2-vzorkovou MR analýzu, abychom otestovali kauzální souvislost mezi úbytkem telomer a CKD pomocí 2 nezávislých genetických databází na populaci. Pro posouzení, zda existuje přímý vliv biologického stárnutí na rizika CKD, jsme předpokládali, že kratší délka telomer by byla kauzálním faktorem zvyšujícím riziko CKD. Dále jsme zkoumali kauzální účinky v opačném směrufunkce ledvinzhoršení otěru telomer.

VÝHODA CISTANCHE: PŘEDCHÁZEJTE SELHÁNÍ LEDVIN

METODY

Etické úvahy

Institutional Review Boards of Soul National University Hospital schválily aktuální studii (Institutional Review Board No, E-2102-007-1192). UK Biobank schválila studii a průzkum databáze (schválení č. 53799). Od požadavku informovaného souhlasu bylo upuštěno, protože jsme studovali anonymní data ve veřejné doméně.

Studijní nastavení

Tato studie zahrnovala 2-vzorovou obousměrnou analýzu MR (obrázek 1). Nejprve byly testovány kauzální odhady rizika CKD založené na úbytku telomer implementací genetických nástrojů pro délku telomer. Analýza MR na úrovni souhrnu byla provedena s údaji z konsorcia CKDGen15 a replikativní MR na úrovni jednotlivce byla provedena pomocí analýzy polygenního skóre (PGS) s použitím údajů UK Biobank.6

Ke zkoumání kauzálních odhadů v opačném směru z poškození funkce ledvin při opotřebování telomer, použité genetické nástroje zahrnovaly olověný jednonukleotidový polymorfismus (SNP) spojený s logaritmicky transformovanými hodnotami odhadované glomerulární filtrace (eGFR) identifikovanými studií CKDGen. Souhrnná statistika výsledků pro opotřebování telomer byla vyvinuta z údajů o délce telomer poskytnutých UK Biobank.

MR předpoklady

Analýza MR vyžaduje 3 předpoklady k prokázání kauzálních účinků.10 Relevantním předpokladem je, že nástroj by měl být silně spojen s fenotypem expozice, a protože jsme implementovali genetické varianty identifikované celogenomovou asociační studií (GWAS), bylo to považováno za dosažené. . Předpokladem nezávislosti je, že nástroj by neměl být spojován se zmatky a provedli jsme analýzu citlivosti MR s robustní pleiotropií, která poskytuje kauzální odhady s uvolněním tohoto předpokladu. Provedli jsme také analýzu citlivosti MR vyloučením SNP s potenciálními asociacemi se zmatky. Předpokladem vyloučení-omezení je, že kauzální účinky by měly být způsobeny znakem expozice. Ačkoli je tento předpoklad netestovatelný, provedli jsme analýzu MR na základě mediánu, která může tento předpoklad u některých nástrojů zmírnit a slouží jako analýza citlivosti.

VÝHODA CISTANCHE: ZLEPŠENÍ FUNKCE LEDV TAK, ABY ZLEPŠILA SEXUÁLNÍ FUNKCE

Genetické nástroje pro délku telomer

Genetický nástroj pro délku telomer byl představen v předchozí metaanalýze GWAS délky telomer leukocytů5 Nedávno aktualizovaná metaanalýza GWAS pro délku telomer leukocytů, která je dosud největší, zahrnovala EPIC-InterAct (N=19, 799), EPIC-CVD (N= 11,915) a konsorcium ENGAGE (N=46,898).

Do této studie jsme zahrnuli 52 nezávislých SNP identifikovaných s falešnou mírou objevení < 0,05(P<1.03 x="" 10-5)and="" associated="" with="" leukocyte="" telomere="" length="" and="" their="" joint="" effect="" sizes="" as="" genetic="" instruments,="" as="" in="" a="" previous="" study.'among="" them,3="" monoallelic="" and="" 3="" non-overlapping="" snps="" associated="" with="" outcome="" data="" were="" disregarded.="" and="" the="" instrumented="" snps="" explained="" 2.65%="" of="" the="" variance="" in="" leukocyte="" telomere="" length(supplementary="" table="" s1).="" as="" we="" tested="" the="" causal="" effects="" of="" telomere="" attrition,="" all="" gwas="" effect="" sizes="" were="" aligned="" toward="" a"shortening"="" of="">

VÝHODA CISTANCHE: ZLEPŠENÍ FUNKCE LEDV TAK, ABY ZLEPŠILA SEXUÁLNÍ FUNKCE

Abychom dosáhli předpokladu nezávislosti, provedli jsme další GWAS upravený pro věk, pohlaví, věk × pohlaví, věk² a prvních 10 hlavních genetických komponent v rámci údajů britské biobanky na úrovni jednotlivců a určili jsme, zda je vybraný SNPshad významný pro celý genom (P=5 x 10-) nebo silnější spojení se změšovačem než s délkou telomer leukocytů. Mezi potenciální zmatky patřila hypertenze, diabetes mellitus, léky snižující hladinu cholesterolu nebo profily krevních lipidů, obezita nebo kouření (předchozí nebo současné; doplňkové metody); žádná z asociací však nedosáhla úrovně významnosti pro celý genom nebo asociace silnější než asociace s délkou telomer (doplňková tabulka S1). Dále jsme zkoumali Phenoscanner, abychom identifikovali potenciální pleiotropní účinky. Mezi 16 SNP asociovanými s fenotypy jinými než délka telomer pro celogenomový význam, kromě 3 SNP s nejsilnější asociací s délkou telomer leukocytů (rs10936600[P=6.42E-51],rs77005526 [P=4.82E-45] a rs2853677 [P=3.12E-31]), vyloučili jsme dalších 13 SNP, které měly relativně slabé asociace s délkou telomer a provedli Analýza citlivosti.

CKD(Chronické onemocnění ledvin) Výsledná data genu pro CKD(Chronické onemocnění ledvin)

CKD(Chronické onemocnění ledvin) Gen Consortium je dosud největší metaanalýza GWAS pro výsledky CKD a zahrnuje především jedince evropského původu.5 Došlo k částečnému překrývání populace v konsorciu CKDGen a populace v GWAS pro vývoj genetických nástrojů (např. TWINGENE nebo studie EGCUT).

Souhrnná statistika pro CKD(Chronické onemocnění ledvin) (eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="" m²）risk="" are="" available="" in="" the="" public="" domain.="" data="" for="" individuals="" of="" european="" ancestry="" (n="480,698" with="" 41,395="" ckd="" cases)were="" downloaded="" as="" outcome="" data="" for="" ckd="" in="" the="" summary-level="">

MR analýza na úrovni souhrnu

Multiplikativní metoda inverzního rozptylu vážená náhodným účinkem je hlavní metodou MR na souhrnné úrovni.18 Kromě toho byla provedena řada robustních analýz citlivosti MR, aby se získaly platné kauzální odhady i za podmínek nevyvážené pleiotropie.19 Zavedli jsme vážený medián ,20 jednoduché mediány,20 MR-Egger,21 MR–robustní skóre upraveného profilu,22 kontaminační směs,23 a analýzy MR–pleiotropie RESidual Sum and Outlier (PRESSO)24 a podrobnosti jsou popsány v Doplňkové Metody. Byly také provedeny analýzy jednoho SNP a vynechání jednoho SNP, aby se zjistila přítomnost nepřiměřeného účinku jednoho SNP. Souhrnná úroveň analýzy MR byla provedena pomocí balíčku TwoSampleMR a 2-stranné P < 0,05="" bylo="" považováno="" za="">

VÝHODA CISTANCHE: ZLEPŠENÍ FUNKCE NADLEDVIN

MR na individuální úrovni pro CKD(Chronické onemocnění ledvin) s údaji britské Biobanky

Dodatečně jsme hodnotili kauzální odhady v datech britské Biobanky, které jsou nezávislé na údajích CKDGen, jako replikativní analýzu. Biobank UK zahrnuje potenciální kohortu jednotlivců ve věku 50 až 65 let v celém Spojeném království (N > 500,000).16,26 Údaje jsou silné, protože účastníci studie se nepřekrývají s populací zahrnutou do GWAS pro vývoj genetických nástrojů, umožňující 2-vzorek MR bez jakýchkoli překrývajících se vzorků a dostupnost kovariátních informací na individuální úrovni.

VÝHODA CISTANCHE

Do této studie jsme zahrnuli 337 138 nepříbuzných bílých britských jedinců, kteří prošli filtrem kontroly kvality vzorků.11 Mezi nimi 321024 jedinců mělo dostupné hladiny cystatinu C a kreatininu v séru k určení výsledků funkce ledvin. PGS byl vypočten vynásobením hodnot velikosti účinku b s matricí dávkování genu pomocí PLINK2.0.27. Poté byl PGS regresován na výsledky CKD s úpravou podle věku, pohlaví a 10 hlavních genetických komponent. Pro analýzu citlivosti byl zkonstruován logistický regresní model s více proměnnými, včetně kovariát hodnocených výše uvedeným GWAS.28

Nejprve jsme vyhodnotili CKD ve stadiu větším než nebo rovném 3 jako výsledek, včetně eGFR < 60 ml/min na 1,73 m2 vypočtené z cystatinu C/ na bázi kreatininuChronické onemocnění ledvin– Epidemiologická rovnice kolaborace.29 Zkoumali jsme také výsledky CKD na základě hodnot eGFR na základě kreatininu.

MR s obráceným směrem k posouzení kauzálních odhadů z funkce ledvin na opotřebování telomer

Dále jsme zkoumali kauzální účinky v opačném směru, včetně genetických nástrojů pro funkci ledvin, jak byly vyvinuty výše zmíněnou metaanalýzou CKDGen GWAS1 a zkoumali jsme výsledná data délky telomer (log-transformovaná a standardizovaná na Z skóre) vyvinutá ve Velké Británii Údaje z biobanky (dostupné u 326 075 bílých britských účastníků). Metaanalýza CKDGen GWAS odhalila 256 indexových SNP s celogenomovým významem v 1-Mb segmentu pro log-transformované hodnoty eGFR u 567 460 jedinců evropského původu. Stejně jako v našich předchozích obousměrných MR analýzách, 2.10 jsme vyloučili jeden nepřekrývající se SNP a 115 SNP, které nedosáhly Bonferroniho upravené hladiny významnosti (P<0.5 56)with="" egfr="" values="" based="" on="" cystatin="" c="" level="" or="" with="" different="" directions="" of="" βvalues,="" as="" assessed="" by="" gwas="" with="" uk="" biobank="" data="" (supplementary="" table="" s2).="" the="" remaining="" 140="" snps="" consisted="" of="" the="" genetic="" instrument="" for="" kidney="" function.="" to="" conservatively="" reach="" the="" independence="" assumption,="" we,="" in="" sensitivity="" analysis,="" assessed="" associations="" for="" potential="" confounders="" as="" above="" and="" additionally="" excluded="" 42="" snps="" that="" showed="" a="" strong="" association=""><1×10-5) with="" any="" of="" the="" confounders.="" the="" above="" gwas="" and="" summary-level="" mr="" analysis="" followed="" the="" above-mentioned="" methods.="" the="" directions="" of="" the="" summary="" statistics="" were="" aligned="" toward="" egfr"decrease"="" and="" telomere"shortening"="" as="" there="" is="" a="" lack="" of="" other="" large-scale="" public="" summary="" data="" for="" telomere="" length,="" additional="" replication="" analysis="" was="" not="" performed="" for="" reverse-direction="" mr="">

VÝSLEDEK

Od úbytku telomer k CKD: výsledky MR na souhrnné úrovni z MR metodou inverzního váženého rozptylu odhalily významné kauzální odhady úbytku telomer s vyšším rizikem CKD (poměr šancí 1,20; 95procentní interval spolehlivosti 1).{6} }.33; P<0.001)(figure2 and="" table="" 1).="" moreover,="" the="" causal="" estimates="" remained="" significant="" with="" all="" implemented="" mr="" sensitivity="" analyses,="" and="" the="" mr-egger="" intercept="" p-value="" supported="" an="" absence="" of="" significant="" directional="" pleiotropy="" (p="" ¼="" 0.31).="" the="" leave-one-out="" analysis="" or="" single-snp="" analysis="" also="" suggested="" an="" absence="" of="" a="" notable="" disproportionate="" effect="" from="" a="" given="" snp="" in="" the="" causal="" estimates="" (supplementary="" figure="" s1).="" the="" results="" were="" similar="" when="" we="" excluded="" snps="" with="" a="" relatively="" weak="" association="" with="" telomere="" length="" but="" a="" strong="" association="" with="" other="" phenotypes,="" and="" only="" mr-egger="" regression="" analysis="" provided="" nonsignificant="" causal="">

Od opotřebení telomer po CKD: výsledky MR na individuální úrovni

V PGS analýze s údaji UK Biobank byla vyšší PGS pro úbytek telomer významně spojena s vyšším rizikem CKD, přičemž obojí bylo stanoveno pomocí eGFR na bázi kreatininu nebo eGFR na bázi cystatinu C/kreatininu < 60="" ml/min="" na="" 1,73="" m2="" (obr.="" 2="" a="" tabulka="" 2).="" kromě="" toho="" zůstaly="" kauzální="" odhady="" významné,="" když="" jsme="" upravili="" pro="" více="" klinických="">

Od poškození funkce ledvin k opotřebení telomer: souhrnné výsledky MR na úrovni

U MR v obráceném směru jsme identifikovali, že genetická predispozice ke snížené funkci ledvin byla významně spojena s vyšším stupněm opotřebení telomer (tabulka 3 a obrázek 2). Single-SNP a analýzy vynechání jedné prokázaly nepřítomnost nepřiměřeného účinku individuálního SNP (doplňkový obrázek S2). Tyto výsledky byly podpořeny většinou pleiotropicky robustních analýz MR citlivosti, kromě toho, že MR-Eggerova regrese neposkytla významné kauzální odhady spolu s MR-Eggerovým zachycením, což ukazuje na možnost směrové pleiotropie (pleiotropie P=0.04) Při analýze citlivosti konzervativně vylučující potenciálně zmatené SNP byly kauzální odhady získané pomocí inverzní variance vážené, mediánu založeného, ​​MR-odolného profilového skóre, metod směsi kontaminace a analýzy MR-PRESSO významné. Ačkoli MR-Eggerova regrese opět poskytla nevýznamné kauzální odhady, MR-Eggerova intercept P-hodnota (pleiotropie P=0.62) indikující směrovou pleiotropii byla nevýznamná.

DISKUSE

V této studii s použitím souborů genetických dat v populačním měřítku prokazujeme, že opotřebení telomer může mít kauzální dopad na riziko CKD. Kromě toho výzkum obráceného směru podpořil, že snížená porucha funkce ledvin může být příčinou zrychleného úbytku telomer. S úsilím dosáhnout předpokladů MR tato studie podporuje kauzální souvislost mezi poruchou funkce ledvin a úbytkem telomer.

Předchozí pozorovací studie naznačovaly souvislost mezi délkou telomer a CKD. Jedna studie uvádí, že pacienti s koronárním srdečním onemocněním s CKD mají kratší délky telomer leukocytů, i když tato souvislost byla závislá na věku,“ a relativní délka telomer odvozená od leukocytů byla spojena s progresí CKD ve 2 prospektivních kohortách. délka významně koreluje s progresí diabetické nefropatie u pacientů s diabetem 1. typu. Protože však pozorovací nálezy jsou nevyhnutelně ovlivněny obrácenými příčinami nebo zmatky, zejména u starší populace s více komorbiditami, byla kauzální interpretace v předchozích zprávách omezená. Proto je nutné provést MR vyšetření, aby se prozkoumalo riziko CKD týkající se opotřebení telomer. Ačkoli předchozí analýza MR, která poskytla genetické nástroje pro současnou analýzu, „hodnotila riziko CKD, studie uváděla nulové výsledky pro výsledek CKD. Ve studii však pouze nerealisticky nízký počet příhod CKD z vlastních hlášení nebo byl indukován omezený počet mezinárodních klasifikací nemocí, desátá revize (ICD-10), diagnostických kódů, které mohou vést k falešně negativním nálezům. Protože CKD lze nejlépe určit laboratorními důkazy, jak je uvedeno v současných pokynech a dalších MR studiích v oblasti nefrologie jsme znovu prozkoumali kauzální účinky úbytku telomer na riziko stadia CKD vyšší nebo rovné 3. V současné studii jsme identifikovali významné trendy kauzálních odhadů směrem k vyššímu riziku CKD v důsledku úbytku telomer v 2 rozsáhlé sady genetických dat hodnotící rysy funkce ledvin. Také jsme prokázali, že snížená funkce ledvin může mít kauzální účinek na vyšší stupeň opotřebení telomer. podporuje, že opotřebování telo-mery a poškození funkce ledvin mají na sebe kauzální účinky.

Tato studie zdůrazňuje význam buněčného stárnutí v patofyziologii CKD a poskytuje vědecké pozadí pro vznik CKD u starších jedinců. Diskutovalo se o tom, zda by současná definice CKD měla být upravena podle věku, protože může docházet k „normálnímu“ poklesu funkce ledvin, jak jednotlivci stárnou. Tuto představu podporuje skutečnost, že samotná rovnice eGFR zahrnuje chronologický věk a vysoká prevalence diagnózy CKD u starší populace může být zčásti způsobena omezeními současných metod výpočtu eGFR. Kromě toho někteří vědci usoudili, že neexistuje žádný patologický účinek stárnutí na ledviny a že vysoká prevalence CKD u starší populace je způsobena vysokou prevalencí komorbidit, jako je hypertenze nebo diabetes,2 což by bylo podpořeno, pokud by chybí přímý vliv biologického stárnutí na riziko CKD. V současné studii však bylo opotřebení telomer významným kauzálním faktorem pro CKD, nezávisle na chronologickém věku nebo hlavních komorbiditách. Vysoká prevalence CKD u starší populace tedy může odrážet tento kauzální dopad buněčného stárnutí na funkci ledvin. Kromě toho výsledky naznačují, že pokud lze proces související se stárnutím, jako je úbytek telomer, upravit, čehož lze dosáhnout zdravým životním stylem nebo budoucími intervencemi,33 pokles funkce ledvin související s věkem nemusí být nevyhnutelný nebo mu lze dokonce předejít. 3 Současná studie proto prosazuje zachování současné definice CKD pro starší populaci, protože to může zachytit rozdíly v biologickém věku mezi jednotlivci. Tuto myšlenku podporuje skutečnost, že opotřebování telomer má kauzální dopady na důležité zdravotní výsledky, včetně kardiovaskulárních onemocnění nebo neurodegenerativních poruch6,7,14; u starší populace s takto zrychleným biologickým stárnutím by tedy měla být diagnostikována přítomnost CKD.

Současná zjištění navíc naznačují, že délka telomer může být cílovým faktorem při vývoji nových preventivních opatření ke snížení rizika CKD, ačkoli praktický zásah přímo upravující délku telomer zatím není k dispozici, bylo vynaloženo úsilí a CKD může být považována za cílovou chorobu pro takovou budoucí strategii. Na druhou stranu, potenciální přínosy prodlužování telomer by měly být sledovány s opatrností, protože se předpokládá, že delší délka telomer je příčinou různých druhů rakoviny, včetně malignit ledvin.

Reverzní MR podporuje, že poškození funkce ledvin může vést k vyššímu stupni opotřebení telomer. Poškození funkce ledvin tedy může zvýšit riziko degenerativních onemocnění urychlením buněčného stárnutí, podobně jako jiné dříve navrhované faktory, včetně kouření, což opět obezita nebo nedostatek fyzické aktivity podtrhuje důležitost snah zabránit progresi onemocnění.funkce ledvinpoškození v klinické praxi.

Analyticky poskytla MR-Eggerova regrese některé nevýznamné kauzální odhady. Limitací této metody je však slabá statistická síla.37 Navíc potenciální pleiotropní účinky, jak se odráží ve významné hodnotě P zachycení MR-Egger, v opačném směru MR byly v analýze citlivosti sníženy, stejně jako trvale významné výsledky jinými metodami MR. Domníváme se tedy, že některá nulová zjištění pomocí MR-Eggerovy regrese neberou v úvahu celkové výsledky, zvláště když zvažujeme možnost falešně negativního zkreslení ve 2-vzorkové MR, i když je třeba opatrnosti s ohledem na potenciální zkreslení pleiotropními účinky v výsledky jsou nutné.

Je třeba poznamenat některá omezení v této studii. Za prvé, v datech CKDGen a metaanalýze GWAS byly některé překrývající se vzorky, které poskytly genetické nástroje, což může způsobit zkreslení směrem k pozorovacím asociacím.38 Protože se však většina vzorků nepřekrývala a výsledná data britské Biobanky byla nezávislá Je nepravděpodobné, že by takové potenciální zkreslení změnilo hlavní zjištění této studie. Za druhé jsme použili délku telomer leukocytů, která je zástupným znakem délky telomer v buňkách uložených v ledvinách. Ačkoli měření délky telomer v leukocytech je nejběžnějším používaným přístupem, další studie by měly zkoumat přímé účinky délky telomer ledvinových buněk na funkci ledvin. Za třetí, přímý biologický mechanismus zprostředkovávající kauzální souvislost nemohl být v této MR studii zkoumán. Budoucí studie jsou tedy oprávněny zkoumat, zda lze vazbu mezi opotřebováním telomer a CKD modifikovat, a to nejen přímým zacílením na délku telomer, ale také zacílením na související mechanické dráhy (např. zánět). Konečně je třeba vzít v úvahu zobecnitelnost výsledků, protože data studie zahrnovala jedince evropského původu kvůli dostupnosti těchto údajů.6 Kromě toho je v údajích britské Biobanky přítomna zaujatost zdravých dobrovolníků,26 což se odráží v nízké prevalenci CKD, ačkoli to pravděpodobně nezmění hlavní výsledek této studie, protože zjištění byla podobná údajům CKDGen.

Závěrem lze říci, že opotřebení telomer je kauzálním faktorem pro CKD a snížení funkce ledvin může urychlit opotřebení telomer. Lékaři by měli mít na paměti příčinnou souvislost mezi délkou telomer, která představuje proces biologického stárnutí, a poruchou funkce ledvin.

CISTANCHE BENEFIT: LÉČTE CHRONICKÉ NEMOCI LEDVIN

REFERENCE

1 Globální, regionální a národní zátěž chronickým onemocněním ledvin, 1990- 2017: systematická analýza pro studii Global Burden of Disease 2017. Lancet. 2020;395:709–733.

2. Glassock RJ, Delaney P, pravidlo AD. Měla by být definice CKD změněna tak, aby zahrnovala kritéria GFR přizpůsobená věku? ANO. Kidney Int. 2020;97: 34–37.

3. Levey AS, Inker LA, Coresh J. "Měla by být definice CKD změněna tak, aby zahrnovala kritéria GFR přizpůsobená věku?": con: hodnocení a léčba CKD, nikoli definice, by měly být přizpůsobeny věku. Kidney Int. 2020;97:37–40.

4. Benetos A, Okuda K, Lajemi M, et al. Délka telomer jako indikátor biologického stárnutí: vliv pohlaví a vztah k pulsnímu tlaku a rychlosti pulsové vlny. Hypertenze. 2001;37:381–385.

5. Haycock PC, Burgess S, Nunu A, et al. Asociace mezi délkou telomer a rizikem rakoviny a nenádorových onemocnění: Mendelova randomizační studie. JAMA Oncol. 2017;3:636–651.

6. Li C, Stoma S, Lotta LA a kol. Analýza asociací v celém genomu u lidí spojuje metabolismus nukleotidů s délkou telomer leukocytů. Am J Hum Genet. 2020;106:389–404.

7. Zhan Y, Song C, Karlsson R, a kol. Zkracování délky telomer a Alzheimerova choroba – Mendelova randomizační studie. JAMA Neurol. 2015;72:1202–1203.

8. Fyhrquist F, Tiitu A, Saijonmaa O, et al. Délka telomer a progrese diabetické nefropatie u pacientů s diabetem 1. typu. J Intern Med. 2010;267:278–286.

9. Rosenberger J, Kollerits B, Ritchie J, et al. Asociace relativní délky telomer s progresí chronického onemocnění ledvin ve dvou kohortách: modifikace účinku kouřením a diabetem. Sci Rep. 2015;5:11887.