Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Paulina Mertowska 1, Sebastian Mertowski 1 ❿, Julia Wojnicka 2, Izabela Korona-Glowniak ,

Ewelina Grywalska 1 的, Anna BlaZewicz 2 的 a Wojciech Zaluska 4©

1Katedra experimentální imunologie Lékařské univerzity v Lublinu, 4a Chodzki Street,

20-093 Lublin, Polsko; {{1 ODPOLEDNE); mertowskisebastian@gmail.com (SM);

ewelina.grywalska@umlub.pl (EG)

2Katedra patobiochemie a mezioborových aplikací iontové chromatografie,

Lékařská univerzita v Lublinu, 1 Chodzki Street, 20-093 Lublin, Polsko; j_wojnicka@onet.eu (JW);

anna.blazewicz@umlub.pl (AB)

3Katedra farmaceutické mikrobiologie Lékařské univerzity v Lublinu, Chodzki 1,

20-093 Lublin, Polsko

4Katedra nefrologie, Lékařská univerzita v Lublinu, Jaczewskiego Street 8, 20-954 Lublin, Polsko;

wojciech.zaluska@umlub.pl*

Korespondence: iza.glowniak@umlub.pl

Abstraktní:Chronické onemocnění ledvin (CKD)je obecně progresivní a ireverzibilní, strukturální nebo funkční poškození ledvin po dobu 3 nebo více měsíců ovlivňující více metabolických drah. Nedávno bylo zjištěno, že složení, dynamika a stabilita mikrobioty pacienta hraje významnou roli během nástupu nebo progrese onemocnění. Zvýšení koncentrace močoviny během CKD může vést k urychlení procesu poškození ledvin vedoucí ke změnám ve střevní mikrobiotě, které mohou zvýšit produkci toxinů pocházejících ze střeva a změnit střevní epiteliální bariéru. Podrobná analýza vztahu mezi úlohou střevní mikrobioty a rozvojem zánětu v rámci symbiotické a dysbiotické střevní mikrobioty prokázala významné změny v dysfunkci ledvin. Několik nedávných studií zjistilo, že dietní faktory mohou významně ovlivnit aktivaci imunitních buněk a jejich mediátorů. Kromě toho mohou dietní změny hluboce ovlivnit rovnováhu střevní mikroflóry. Cílem tohoto přehledu je představit význam a faktory ovlivňující diferenciaci lidské mikroflóry v progresi onemocnění ledvin, jako je CKD, IgA nefropatie, idiopatická nefropatie a diabetické onemocnění ledvin, se zvláštním důrazem na roli imunitního systému. Systém. Kromě toho byly přezkoumány účinky živin, bioaktivních sloučenin na imunitní systém při rozvoji chronického onemocnění ledvin.

Klíčová slova: střevní mikrobiota; chronické onemocnění ledvin; strava; výživa

cistanche kulturistikaumětulevit ledvinám

1. Úvod

Sociální rozvoj, ekonomické a sociálně-geografické faktory přispívají k pozorování zvýšeného počtu onemocnění ledvin. V současné době je kromě nezávislých jednotek onemocnění ledvin, jako je chronické onemocnění ledvin (CKD) a akutní poškození ledvin (AKI), zaznamenána účast těchto orgánů na komplikacích jiných onemocnění. Význam ledvin pro správné fungování lidského organismu netřeba zmiňovat l. Ledviny hrají klíčovou roli v takových procesech, jako je odstraňování odpadních látek z krve a udržování správné koncentrace elektrolytů a vody v těle. V závislosti na tělesné hmotnosti může v lidském těle cirkulovat 4 až 6 l krve, což znamená, že ledvinami proteče denně kolem 1 500 l krve, která je čištěna téměř milionem malých filtrů ve formě nefronů. [2]. Navzdory plnění tak důležitých funkcí jsou ledviny jedním z nejvíce zanedbávaných orgánů. Souvisí to nejen s nedostatkem adekvátních znalostí a opatření v oblasti profylaxe, ale také s tím, že většina onemocnění ledvin v počátečních stádiích je asymptomatická.

V důsledku toho pacienti přicházejí k lékaři příliš pozdě a dysfunkce ledvin je tak velká, že výrazně ovlivňuje fungování dalších orgánů v těle [3]. Literární údaje odhadují, že CKD se vyskytuje u 1 z 10 obyvatel zeměkoule, zatímco v Polsku může tento problém postihnout asi 4 miliony lidí [4]. Diagnóza onemocnění ledvin je také extrémně omezená, protože ve většině případů neexistují žádné citlivé a specifické molekulární markery indikující vývoj konkrétního onemocnění. Stále častěji jsou proto hledány nové metody a diagnostické nástroje, které jsou zaměřeny na objevování nových markerů onemocnění, které umožní nejen přesnější a časnější diagnostiku, ale i predikci rizika, zvýšení prognózy a volbu vhodné personalizované léčby [5]. Jedním z faktorů se zvyšujícím se diagnostickým potenciálem je analýza složení lidské mikrobioty. Pochopení složení, dynamiky a stability mikroflóry pacienta v různých oblastech těla a identifikace změn, ke kterým dochází během nástupu nebo progrese onemocnění, může pomoci při vývoji personalizovaných terapií založených na mikrobiotě. Přestože literatura překypuje zprávami o úloze lidské mikroflóry v progresi nemocí, jako je obezita, cukrovka a rakovina, jejich význam ve vývoji onemocnění ledvin je téma, které nebylo dosud prozkoumáno [4,6]. .

Cílem této studie je představit význam a faktory ovlivňující diferenciaci lidské mikroflóry v progresi onemocnění ledvin, jako je CKD, IgA nefropatie, idiopatická nefropatie a diabetické onemocnění ledvin, se zvláštním důrazem na roli imunitní systém. Dále bylo přezkoumáno hodnocení účinků živin, bioaktivních sloučenin a konvenčních i funkčních potravin na imunitní systém při rozvoji chronického onemocnění ledvin.

2. Význam lidské mikrobioty

Definice lidské mikroflóry zahrnuje všechny mikroorganismy obývající lidské tělo, které se skládá ze tří hlavních oblastí života: bakterií, archeí a eukaryot. Vývoj technik molekulární analýzy, včetně genomiky a proteomiky, ukázal, že každý člověk má svůj vlastní jedinečný vzor mikrobioty, pokud jde o kvantitativní a kvalitativní složení, což hraje důležitou roli při udržování zdraví a výskytu nemocí [7-9 ]. S věkem se mění složení základní lidské mikrobioty, včetně firmicutes (60 procent celkové střevní mikrobioty), Bacteroides (15 procent celkové střevní mikrobioty), aktinobakterií a proteobakterií. Fáze lidského života a fyziologické změny, ke kterým během nich dochází, stejně jako environmentální faktory, jako je etnická příslušnost a geografická poloha, silně korelují s rozmanitostí lidské střevní mikroflóry (obrázek 1) [10-14].

V podmínkách homeostázy plní střevní mikrobiom řadu důležitých funkcí zaměřených na podporu lidského organismu, zejména z hlediska doplňování metabolických dysfunkcí trávicího systému. Komensální střevní mikrobiota působící jako symbionti jsou zodpovědní za takové procesy, jako je trávení komplexních sacharidů, syntéza vitamínů, udržování střevního epitelu, ochrana před infekcemi patogenními mikroorganismy a imunitní regulace (obrázek 2) [15]. Při správném fungování organismu (chápáno jako nepřítomnost patogenních příznaků) tvoří střevní mikroorganismy společenstva zvaná enterotypy, které mají na střevo zcela odlišný vliv. Je třeba poznamenat, že enterotypy, které má daná osoba, nejsou konstantní a podléhají dynamickým změnám podmíněným řadou faktorů, jako je strava, životní styl nebo zátěž prostředí (tabulka 1) [16-18].

Obrázek 1. Faktory ovlivňující změny v diferenciaci mikrobiomu v závislosti na fázích lidského života (na základě [11]).

Tabulka 1. Diverzita enterotypů střevních mikroorganismů v závislosti na typu mikroorganismů, energetickém zdroji, kapacitě produkce vitamínů a složkách stravy (na základě [16–20]).

Všechny kvantitativní a kvalitativní změny vyskytující se ve střevní mikrobiotě se nazývají dysbióza a vedou k buněčným a metabolickým poruchám, které ovlivňují vznik nebo progresi chorobných stavů. Nejčastější příčinou dysbiózy je rozvoj alergií, astmatu, cukrovky, obezity aledvinaonemocnění (obrázek 2). V případě poslední skupiny mohou být příčinami střevní dysbiózy iatrogenní faktory nebo urémie, které způsobujíledvinovédysfunkce. Snížení nebo ztráta filtrační kapacityledvinyzpůsobuje vylučování močoviny do gastrointestinálního traktu, která vlivem enzymu ureázy produkovaného některými mikroorganismy podléhá hydrolýze a vzniká velké množství amoniaku. Přítomnost amoniaku významně ovlivňuje vývoj komenzálních bakterií žijících v lidských střevech a tím kvantitativní i kvalitativní narušení mikrobioty. Literární údaje ukazují, že na procesu střevní dysbiózy se podílejí i další faktory, jako je konzumace léků (antibiotika, perorálně podávané železo), změny stravy (snížení množství přijímané stravy, nedostatek vitaminu K), metabolické změny (metabolické acidóza, zpomalení průchodu střevním epitelem) [21-23].

Obrázek 2. Význam symbiózy a dysbiózy v lidské střevní mikrobiotě při udržování homeostázy a patologických změn (na základě [16-18]).

2. Proces imunitní modulace lidskou střevní mikrobiotou

Stále častější vědecké a experimentální studie ukazují na důležitou roli střevní mikroflóry nejen při udržování správné homeostázy lidského těla, ale také při modulaci imunitního systému. V literatuře se lze setkat s tím, že střevní mikrobiota je přirovnávána k samostatnému orgánu v lidském těle, jehož metabolická kapacita přesahuje rozsah biochemických reakcí probíhajících v játrech [24]. O důležitosti střevní mikrobioty svědčí i její množství. Výzkum ukazuje, že lidé, kteří jedí typickou západní stravu, mají 1010-1011 cfu/g, což z hlediska hmotnosti znamená, že lidské slepé a tlusté střevo je obýváno 250 až 750 g bakterií. Berou v úvahu, že bakteriální biomasa může tvořit 40 až 55 procent pevné hmoty stolice, což znamená, že průměrný člověk vyloučí přibližně 15 g bakteriální hmoty denně. Podrobná analýza ukázala, že téměř 50 procent bakterií vyloučených navzdory aerobním podmínkám (střevo je anaerobní a přítomnost kyslíku negativně ovlivňuje přežití některých druhů bakterií) je stále naživu [24-26].

2.1. Role a význam bakteriálních metabolitů a složek v lidském těle

2.1.1. Role mastných kyselin s krátkým řetězcem, které jsou produkty střevního bakteriálního metabolismu v lidském těle

Vzhledem k anaerobním podmínkám v distálním gastrointestinálním traktu je většina biochemických reakcí, které tam probíhají, založena na fermentačním procesu, který je zodpovědný za hydrolýzu živin ve stravě. Tento proces postihuje především polysacharidy, oligosacharidy a disacharidy, které se štěpí na jednoduché cukry, které jsou pro mikroorganismy snadno stravitelnými energetickými sloučeninami. Samotný proces fermentace sacharidových sloučenin vede k produkci mastných kyselin s krátkým řetězcem (SCFA), H2 a CO2, přičemž v případě aminokyselin a bílkovin vznikají rozvětvené mastné kyseliny [27]. Z chemického hlediska SCFA zahrnuje organické kyseliny složené z 1 až 6 atomů uhlíku v alifatickém řetězci, což znamená, že tato skupina zahrnuje sloučeniny jako kyselina octová, propionová, máselná, valerová nebo kapronová [28,29]. Další studie ukázaly, že molární poměry acetátu, propionátu a butyrátu jsou také variabilní. V tlustém střevě, tohle

poměr je 60:25:15 a liší se v jednotlivých částech střeva v závislosti na faktorech, jako je strava, věk a nemoc. Důležitost SCFA v lidském těle může být doložena skutečností, že 95 procent těchto sloučenin je absorbováno buňkami střevního epitelu a pouze 5 procent je z těla vyloučeno stolicí [30].

Střevní mikrobiota je pomocí řady metabolických procesů odpovědná za produkci SCFA v lidském těle, která se vyskytuje na třech místech:

• V epiteliálních buňkách tlustého střeva, kde je hlavním substrátem butyrát (který je zdrojem energie pro kolonocyty);

• V jaterních buňkách, kde je metabolizován acetát produkovaný v procesu glukoneogeneze, stejně jako butyrát a propionát; a

• Ve svalech, kde proces generování energie probíhá díky oxidaci acetátu [31-33].

SCFA hrají také velmi důležitou roli v ochraně lidského těla. To se týká dvou aspektů: prvním je inhibice aktivity histondeacetylázy (HDAC) a druhým je účast na signalizaci komplexem receptorů volných mastných kyselin spojených s G proteiny (GPR) [34,35].

Histondeacetyláza je enzym zodpovědný za odstranění acetylové skupiny z eN-acetyllysinu nacházejícího se v histonu. Tento proces umožňuje lepší obalování histonů DNA, což ovlivňuje genovou expresi (transkripčně aktivní je pouze hyperacetylovaný chromatin). Literární údaje naznačují, že inhibice HDAC pomocí SCFA závisí na mnoha faktorech, včetně typu kyseliny a typu buněk a tkání, ve kterých k tomuto procesu dochází [36]. Jedním z nejúčinnějších inhibitorů HDAC je kyselina máselná, která, i když je produkována v menším množství, hraje nejdůležitější roli v regulaci tohoto procesu. Další dvě místa jsou kyselina propionová a kyselina octová. Existují dva mechanismy inhibice aktivity HDAC: přímá (prostřednictvím vazby dvou molekul butyrátu na enzymovou kapsu) a nepřímá (prostřednictvím receptorů GPR41, GPR43 a GPR109) [37,38]. Studie ukázaly, že inhibice aktivity HDAC pomocí SCFA probíhá ve všech buňkách imunitního systému, jak vrozených, tak získaných.

Druhý ochranný aspekt se týká přenosu signálu komplexy receptorů volných mastných kyselin spřažených s G proteinem. Rozlišujeme dva typy komplexů: receptor volných mastných kyselin 2 spojený s G proteiny一FFAR2/GPR43, který je zodpovědný za vazbu acetátů, butyrátu, valerátu a kaproátu; a mastné kyseliny bez receptoru 3 spojené s G proteiny一FFAR3/GPR41, které mají afinitu k acetátu a propionátu a malou afinitu k butyrátu, valerátu a kaproátu. První typ receptoru lze nalézt téměř v celém trávicím traktu (sekreční buňky v ileu, tlustém střevě, kolonocyty a enterocyty v tenkém a tlustém střevě) a v buňkách imunitních (na eozinofilech, bazofilech, neutrofilech, monocytech, dendritických buňkách a žírné buňky) a nervový systém. Studie ukázaly, že indukcí sekrece peptidu YY (PYY) a glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) mohou SCFA ovlivnit změnu hmotnosti a snížit množství potravy konzumované lidmi [ 39-41]. Druhý typ receptoru je exprimován mimo jiné v tukové tkáni a v periferním nervovém systému. Aktivace GPR41 pomocí SCFA zlepšuje glukózovou toleranci indukcí střevní glukoneogeneze. Jejich přítomnost byla navíc prokázána ve slinivce na Langerhansových buňkách, ve slezině a na mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC), ale jejich role v těchto orgánech nebyla dosud popsána [42-44].

Analýzou účinku SCFA na lidský imunitní systém bylo prokázáno, že se podílejí na procesu udržování rovnováhy protizánětlivých a prozánětlivých reakcí. Díky tomu se SCFA stávají jakýmsi komunikačním kanálem mezi přirozeně se vyskytující komenzální střevní mikrobiotou a samotným imunitním systémem. Četné studie ukázaly, že SCFA se přímo podílejí na diferenciaci T buněk sekretujících IL-17, IFN-y a IL{4}} prostřednictvím inhibice HDAC a jsou nepřímo závislé na receptorech GPR41 a GPR43. V důsledku toho mohou tyto sloučeniny stimulovat proces diferenciace T buněk na efektorové a regulační buňky a mohou se podílet na regulaci prozánětlivých a protizánětlivých odpovědí [45,46].

cistanche amazonkaumětzlepšit funkci ledvin

3.1.2. Role a význam indolu

Konzumace potravin bohatých na tryptofan má významný vliv na střevní mikroorganismy. Tato aromatická aminokyselina je štěpena bakteriální tryptofanázou (systematizovanou mnoha střevními bakteriemi, včetně E. coli) na indol. Koncentrace této sloučeniny v lidském tlustém střevě není zcela známa. Studie ukazují, že kmeny E. coli (komenzální i patogenní) produkují v laboratorních podmínkách asi 500 uM indolu [47]. Kromě toho studie provedené Karlinem et al. a Zuccato a kol. naznačili, že koncentrace indolu v lidské stolici se může lišit od 250 do 1000 uM [48,49]. Pokud jde o funkce indolu v lidském těle, jedná se o sloučeninu odpovědnou za mezibuněčnou signalizaci, podílející se na procesech, jako je zvýšení exprese genů spojení buněk střevního epitelu nebo pro a protizánětlivé faktory v buňkách střevního epitelu. Díky tomu je tato sloučenina zodpovědná za udržování homeostázy hostitele a mikrobioty na povrchu sliznice [50,51]. Je třeba zmínit, že vyrobený indol se ze střeva vstřebává do krve a v játrech se metabolizuje na indoxylsulfát; jeho zbytky jsou v případě správné funkce vylučovány močíledviny. To znamená, že produkce indolu střevní mikroflórou a jeho příjem hostitelskými buňkami naznačuje, že ve střevě může existovat gradient koncentrace indolu. Nadměrná produkce této sloučeniny bakteriemi a její přeměna na uremický toxin (k čemuž může dojít v důsledku individuální specifičnosti složení střevní mikroflóry nebo v důsledku dysbiózy) může vést k narušení správné funkceledviny[52]. V lidském těle bylo zjištěno přes 600 různých sloučenin patřících do skupiny indolů, z nichž se zdá být mimořádně důležitá kyselina indoloctová (IAA). Studie ukázaly, že tato sloučenina je hemodialýzou u pacientů s CKD odstraněna pouze částečně a že její akumulace v těle pacienta vede ke glomerulární skleróze a intersticiální fibróze, což může vést k progresi CKD [53].

3.1.3. Role a význam arylového uhlovodíkového receptoru

Bylo objeveno, že arylový uhlovodíkový receptor (AhR) zprostředkovává toxické reakce vyvolané halogenovanými aromatickými uhlovodíky a polycyklickými aromatickými uhlovodíky (např. 2,3,7,8-tetrachlordibenzo-p-dioxin (TCDD)) [54 ]. Neaktivní forma těchto receptorů se nachází v cytoplazmě jako komplex s chaperony, jako jsou HSP90, P23 a XAP2. Ligandy pro tento typ receptoru jsou četné sloučeniny endo- (lipoxin A4, bilirubin a lipopolysacharidy) i exogenního původu, včetně složek potravy, metabolismu hostitele, střevního mikrobiomu (zejména odvozeného z metabolismu tryptofanu) nebo sloučenin původu z prostředí. které odpovídají indukci AhR konformačních změn. Tyto receptory hrají v lidském těle mimořádně důležité funkce, včetně indukce exprese genů prozánětlivých faktorů, metabolismu xenobiotik (CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 a COX-2) nebo indukce selektivní degradace proteinů. Literární údaje také ukázaly, že receptory AhR také korelují s CKD. Ukazuje se, že mnoho uremických toxinů, které jsou produkty metabolismu střevní mikroflóry, bylo klasifikováno jako antagonisté AhR. Nedávná studie zjistila, že aktivace AhR u pacientů s CKD stadia 3 až 5 silně koreluje s hladinami eGFR a IS a bylo zjištěno, že exprese cílových genů AHR v krvi (CYP1A1 a AhRR) je zvýšená u pacientů s CKD ve srovnání se zdravými kontroly [55,56].

3.1.4. Role a význam polyaminů

Další skupinou sloučenin jsou polyaminy, mezi které patří spermin (podílí se na buněčném metabolismu a růstový faktor pro některé střevní bakterie), putrescin (vyplývající z rozkladu proteinů anaerobními bakteriemi), dále polyaminoxidáza a akrolein. Studie na zvířecích modelech ukázaly, že tyto sloučeniny se podílejí na rozvoji CKD. Změny v metabolismu polyaminů vyplynuly ze změn metabolismu střevních mikroorganismů, které vedly k rozvoji střevní dysbiózy a tím k zintenzivnění progrese CKD. Studie u pacientů s diagnózou CKD ukázala pokles sperminu a zvýšení plazmatického putrescinu, polyaminoxidázy a akroleinu, což může naznačovat, že tyto sloučeniny mohou působit podobně jako uremické toxiny. Dosud vědecké a klinické studie prokázaly, že hladiny kreatininu v krvi se účinně používají jako marker CKD. Kreatinin však není toxická sloučenina a řada studií o koncentraci akroleinu (což je toxin) koreluje sledvinapoškození, a přesněji se zrychlením procesuledvinafibróza. Vědci proto předpokládají použití akroleinu spolu se stanovením hladin kreatininu jako nového diagnostického markeru progrese CKD [57].

3.2. Regulace imunitní odpovědi střevní mikrobiotou

Ve střevním prostředí plní hlavní nutriční a ochranné funkce střevní epitel. Je zodpovědný za vstřebávání živin a jako ochranná bariéra, která často brání vstupu patogenů a antigenů. Střevní epitel, složený z jednotlivých vrstev cylindrických buněk, vzájemně těsně spojených, odděluje střevní lumen od lamina propria a tvoří jakousi pečeť. Konsorcia komenzálních mikroorganismů nacházejících se v gastrointestinálním traktu jsou zodpovědná za nastolení a/nebo udržení homeostázy ve střevním prostředí prostřednictvím procesu imunomodulace a rozvoje řady mechanismů odpovědných za udržení funkční integrity střeva [58]. Mezi tyto mechanismy patří účast na udržování struktury proteinů těsného spojení (klaudiny, okludiny, junkční adhezní molekuly (JAM, patřící do podrodiny imunoglobulinů) a triceluliny), indukce epiteliálních proteinů tepelného šoku, zvýšení exprese mucinových genů sekrece antimikrobiálních peptidů a kompetice s patogenními bakteriemi. To znamená, že střevní mikroflóra se podílí na mnoha funkcích v oblasti metabolické (schopnost flóry rozkládat nestrávené zbytky potravy fermentací, SCFA), trofické (kompetitivní inhibice pro biotop a živiny a prevence škodlivé kolonizace a množení patogenní bakterie) a imunologická aktivita [58,59]. Realizace posledně jmenované skupiny funkcí souvisí s procesem eliminace škodlivých antigenů molekulárními prostředky kombinací TLR receptorů a domén NOD (nukleotidová oligomerizační doména) se strukturami bakteriálních buněk, jako je lipopolysacharid nebo kyselina teichoová, což povede k indukce signální kaskády odpovědné za sekreci zánětlivých mediátorů. Kromě toho mikroorganismy podporují přežití buněk prostřednictvím fosfatidylinositol 3-kinázy nebo kinázy B prostřednictvím faktoru MyD88, který umožňuje vybudování ochranné bariéry proti poškození způsobenému stresovými faktory. Bylo také prokázáno, že signální proces střevních mikroorganismů pomocí TLR nalezených ve střevní sliznici je nutný k udržení nejen homeostázy celého epitelu, ale také k jeho opravě [60,61].

Detailní analýza vztahu mezi úlohou střevních mikroorganismů a rozvojem zánětu v rámci symbiotické a dysbiotické střevní mikrobioty ukázala řadu významných změn. V podmínkách symbiotické střevní mikrobioty můžeme pozorovat nárůst komenzálních bakterií a zachování integrity střevního epitelu. První obrannou linií je slizová vrstva, která se skládá ze dvou integrálních částí: vnější (bohatá na antibakteriální peptidy produkované Panethovými buňkami a imunoglobulin A, syntetizovaný plazmatickými buňkami) a vnitřní (zodpovědná za hydrataci, regenerační procesy a ochranu). proti působení trávicích enzymů epiteliálních buněk). To udržuje mikroorganismy mimo střevní epiteliální buňky, což vede ke zvýšené toleranci imunitního systému vůči tam sídlícím komenzálním mikroorganismům [62,63]. Když je slizniční ochranná vrstva narušena, střevní epiteliální buňky používají k detekci mikrobů signální kaskády pomocí TLR. V případě gramnegativních bakterií bude signální molekula LPS, která bude vychytávána TLR4, zatímco u grampozitivních bakterií budou teichoové kyseliny pohlceny TLR2. Po ligaci signální molekuly do příslušného TLR se rekrutuje MyD88, který aktivuje NFk.cestu a vede k produkci antimikrobiálních proteinů a prozánětlivých cytokinů. Za normálních podmínek mikrobioty jsou střevní epiteliální buňky znecitlivěny nepřetržitou expozicí stejnému LPS pocházejícímu z komenzálních bakterií nebo mohou být oslabeny [64,65]. Na tomto procesu se podílejí tři mechanismy. První se týká downregulace kinázy 1 související s IL{10}} receptorem (IRAKI), která působí jako aktivátor NF-Kp kaskády. Druhý zahrnuje indukci receptoru G, aktivovaného proliferátory peroxisomů PPAR (což jsou transkripční faktory, které regulují expresi genů souvisejících s metabolismem sacharidů, tuků a proteinů, stejně jako proliferaci buněk a záněty), které mohou odvrátit NF-Kp z jádra. Třetí mechanismus je založen na inhibici polyubikvitylace a degradace I Kp (inhibitor jaderného faktoru kappa p), který inaktivuje NF-k|3. Expozice LPS nebo kyselině teichoové indukuje epiteliální buňky k sekreci TGF-p (transformující růstový faktor beta), BAFF (faktor aktivující B-buňky rodiny TNF) a APRIL (ligand indukující proliferaci), které jsou zodpovědné za vývoj imunitního systému. buňky tolerující obývající mikrobiotu. Tento proces také zahrnuje dendritické buňky, které podporují vývoj IL-10 a TGF-|3 vylučujících Tregs a stimulují

Obrázek 3. Změny v symbiotické (A) a dysbiotické (B) střevní mikrobiotě v kontextuzánětu(na základě [64–69]).

V případě dysbiózy střevní mikroflóry dochází ke snížení počtu komenzálních mikroorganismů ve prospěch patogenních mikroorganismů, hromadění toxinů (hlavně močoviny a amoniaku) a narušení celistvosti střevního epitelu, což následně vede k rozvoj zánětu. Když je kontinuita střevního epitelu přerušena, dochází k translokaci bakterií a bakteriálních buněčných složek. To vede k situaci, kdy imunitní systém střeva řídí prozánětlivou reakci k odstranění patogenních bakterií. To je možné prostřednictvím sekrece IL-1 a IL-6 z buněk střevního epitelu, podporou Th1 a Th2 odpovědí dendritickými buňkami a makrofágy a produkcí vyšších hladin specifických IgG pomocí B buněk. Když se bakteriální faktor, jako je LPS, naváže na receptorový komplex (CD14-MD2-TLR4) v makrofázích, vede to k aktivaci signální kaskády s aktivací značky p38 (mitogenem aktivovaný protein kinázy), což vede k produkci významného množství zánětlivých cytokinů, jako jsou INF-p, INF-y, IL-1b, IL-6, TNF-a a IL-12. Přítomnost toxických sloučenin zvaných uremické toxiny je jednou z příčin zánětu ovlivňujících vývojledvinaonemocnění [68,69] (obrázek 3B).

4. Vliv střevní mikrobioty na vývojledvinyNemoci se zvláštním důrazem na roli imunitního systému

Jakékoli abnormality střevní mikroflóry vedoucí k její dysregulaci mohou vést k zánětu a tím způsobit řadu onemocnění, vč.ledvinadysfunkce. V současné době změny pozorované ve střevní mikrobiotě ovlivňujíledvinovédysfunkce zahrnují:

• Snížená diverzita a počet mikroorganismů s převahou proteolytických bakterií;

• Fenomén translokace mikroorganismů související s kolonizací oblastí trávicího traktu, které byly dosud mnohem méně osídlené, a změny v poměru aerobních a anaerobních bakterií;

• Střevní epiteliální bariéra je narušena; a

• Produkce uremických toxinů [70,71].

V mnoha případech lidí sledvinaonemocnění, včetně extrémních případů selhání ledvin, se urychluje syntéza mnoha toxických sloučenin v lidském těle, což vede ke zvýšení koncentrace uremických toxinů v plazmě a k progresi onemocnění ledvin. Normální střevní mikroflóra produkuje sloučeniny, které jsou normálně vylučovány ledvinami, ale které lze také považovat za potenciálně toxické. To je případ bakteriální fermentace tyrosinových aminokyselin, které se získávají ze stravy konzumací masa a mléčných výrobků, na sloučeninu ve formě p-kresolu. To je také případ fermentace tryptofanu na indol. Po absorpci v tlustém střevě jsou tyto sloučeniny metabolizovány v játrech a přeměněny na toxické formy p-kresylsulfátu a p-indoxylsulfátu [70–73]. Obě tyto sloučeniny mají afinitu k albuminu, což znamená, že se v lidském těle mohou vyskytovat ve dvou formách: volná frakce a frakce vázaná na sérum. Třetím typem vznikajících škodlivých sloučenin jsou aminy. Přesněji jsou to sloučeniny cholinové a fosfatidylcholinové fermentace střevními bakteriemi na trimethylamin, které se v játrech přeměňují na trimethylamin N-oxid (TMAO) (tab. 2). Všechny tyto toxiny jsou z těla vylučovány především ledvinami, konkrétně ledvinovými tubuly a nadměrné množství těchto toxinů vede k poškození funkce ledvin. V důsledku porušení kontinuity střevní bariéry mohou tyto sloučeniny také vstupovat do systémové cirkulace a ovlivňovat rozvoj kardiovaskulárních onemocnění i symptomů centrálního nervového systému [74-77].

4.1. Chronické onemocnění ledvin

Význam střevní mikroflóry v progresi chronického onemocnění ledvin vyžaduje pochopení mnoha vzájemně souvisejících aspektů, včetně složení, dynamiky, stability a interakcí mezi bakteriemi a lidským tělem. Rozvoj CKD do značné míry souvisí s akumulací uremických toxinů, jako je indoxylsulfát, p-kresolsulfát a trimethylamin-N-oxid.

Prvním toxinem je p-indoxylsulfát, což je derivát indolu produkovaný metabolismem v játrech. Tato sloučenina je ligandem pro akrylový uhlovodíkový receptor a působí jako regulátor transkripce. U pacientů s CKD se tato sloučenina nevylučuje močí a hromadí se v těle. Literární údaje naznačují, že eliminace tohoto toxinu z těla je extrémně obtížná a jeho redukční poměr při pravidelné hemodialýze je pouze 31,8 procenta [78]. Vědecké studie na zvířecích modelech také ukázaly, že p-indoxylsulfát může poškoditledvinovétubulárních buněk a zprostředkovávají změny v expresi genu TGF-pl a inhibitoru tkáňové metaloproteinázy spojené s tubulointersticiální fibrózou. Studie provedené Ichiiho týmem na myších modelech navíc prokázaly vliv tohoto uremického toxinu na změněný prozánětlivý fenotyp podocytů, který byl doprovázen sníženou expresí genů specifických pro tyto buňky, a také jejich sníženou životaschopností [79] . Navíc se také ukázalo, že nadměrné množství indoxylsulfátu ovlivňuje aktivaci systému renin-angiotenzin-aldosteron v ledvinách myší [79,80].

Dalším uremickým toxinem, který je produktem rozkladu aminokyselin tyrosinu a fenylalaninu, je p-kresolsulfát produkovaný v játrech. V případě plně funkčních ledvin je tato sloučenina vylučována močí, což závisí na tubulární sekreci specifickými transportéry. U pacientů s CKD jsou tyto transportéry narušeny a toxin se hromadí v těle [81,82]. Literární údaje odhadují, že tento toxin nelze účinně odstranit dialýzou a při pravidelné hemodialýze je redukční faktor pouze 29,1 procenta [78]. Na zvířecích modelech se ukázalo, že tato sloučenina vede ke zvýšené expresi mnoha transkripčních faktorů, jako je fibronektin a L-aktin v hladkém svalstvu v buňkách proximálních tubulů. Kromě toho experimenty na myších s parciální nefrektomií ukázaly, že p-kresol sulfát byl zodpovědný za aktivaci intrarenálního renin-angiotenzin-aldosteronového systému a také vedl k intersticiální fibróze a glomeruloskleróze [80]. Výzkumná data sestavená týmem Meijers, která zahrnovala téměř 500 pacientů, ukázala, že existuje korelace mezi hladinou p-kresolsulfátu a rozvojem CKD. Týká se to především rychlosti glomerulární filtrace, jejíž hodnoty klesaly s nárůstem koncentrace testovaného uremického toxinu. Podobný vztah byl nalezen u pacientů v konečném stádiuledvinovéselhání léčeného hemodialýzou, kde souviselo se zvýšeným rizikem úmrtí u pacientů se zvýšenou hladinou p-kresolsulfátu [81]. Výzkumný tým vedený Linem ukázal, že existuje negativní korelace mezi hladinami p-indoxylsulfátu a p-kresolu v séru.ledvinovéfunkce u pacientů s CKD. Na základě získaných studií bylo zjištěno, že oba tyto uremické toxiny mají řadu negativních účinků na četné buněčné procesy, jako je stimulace oxidačního stresu, fibróza a zánětlivé reakce. Navíc bylo zjištěno, že vysoké plazmatické hladiny obou těchto toxinů korelují s progresí do konečného stadialedvinovéonemocnění a zvýšenou mortalitu u pacientů s CKD [83].

TMAO, produkt rozkladu cholinu, fosfatidylcholinu a dietního L-karnitinu, je také považován za extrémně důležitý uremický toxin. Studie ukázaly, že existuje pozitivní korelace mezi koncentrací této sloučeniny v krvi a přítomností bakterií z čeledí Clostridiaceae a Peptostreptococcacea [84]. Experimenty na zvířecích modelech ukázaly, že zvýšená koncentrace této sloučeniny významně korelovala se zvýšením tubulární intersticiální fibrózy, ukládáním kolagenu a změnami ve stupni fosforylace Smad3, který je důležitým regulátorem tohoto procesu. Studie provedené týmem Tang ukázaly korelaci mezi koncentrací TMAO a rozvojem a progresí CKD také u lidí [85]. Jejich studie ukázaly, že zvýšené hladiny tohoto uremického toxinu byly spojeny s téměř o 70 procent vyšším rizikem úmrtí u pacientů s CKD (i po úpravě o tradiční rizikové faktory a protein CRP). Vzhledem ke všem výše uvedeným změnám způsobeným TMAO a zvýšené úmrtnosti pacientů s CKD, kteří mají nadměrné hladiny tohoto uremického toxinu, je nesmírně důležité a oprávněné pokračovat v dalším výzkumu, který může umožnit podrobné stanovení role tohoto sloučenina v progresi CKD [86]. Navíc se ukázalo, že TMAO se podílí na změnách buněčného metabolismu, to znamená, že ovlivňuje metabolismus cholesterolu a žlučových kyselin, je zodpovědný za stimulaci exprese vychytávacích receptorů na makrofázích a modifikuje přenašeč sterolů v játra a střeva [84-88].

Důsledkem akumulace uremických toxinů u CKD je i samotný výskyt onemocnění, konkrétně jeho dopad na střevní mikrobiotu. Pacienti s diagnózou CKD mají horší diety, zejména pokud jde o konzumaci vlákniny, často užívají antibiotika a perorální suplementaci železa a jsou ohroženi laktátovou acidózou. Takoví pacienti se navíc vyznačují pomalejším průchodem buněk tlustého střeva nebo změnami ve střevech spojenými s objemovým přetížením s překrvením střevních stěn a také střevními edémy. Tyto změny se odrážejí ve složení střevní mikrobioty. Mezi pacienty s CKD byl zaznamenán pokles počtu Lactobacillus spp. a Prevotella ssp. bakterií, které patří k normální mikrobiotě tlustého střeva, a téměř 100krát více bakterií z čeledí Enterobacteriaceae a Enterococcaceae, jejichž počet v normální mikrobiotě je výrazně nižší [5,89]. Pozorovaná dysbióza trávicího traktu má důsledky i pro samotné lidské tělo. Uvolní se totiž těsná spojení mezi střevní epiteliální bariérou a translokací bakterií a složek bakteriálního původu, což spustí imunitní reakci vyvolávající zánět. Proces střevní dysbiózy může být ovlivněn i dalšími mechanismy souvisejícími se zvýšenou sekrecí močoviny z gastrointestinálního traktu. To znamená, že mikroorganismy hydrolyzovatelné močovinou produkují velké množství amoniaku, na který jsou komenzálové gastrointestinálních bakterií citliví. Mezi nejčastější příčiny rozvoje chronického onemocnění ledvin patří přítomnost a progrese primární a sekundární glomerulopatie, diabetické nefropatie a hypertenzní nefropatie [90,91].

4.2. Idiopatický nefrotický syndrom

Idiopatický nefrotický syndrom (INS) je jednou z glomerulárních poruch charakterizovaných edémem, proteinurií a hypoalbuminémií. Toto onemocnění způsobuje glomerulopatii u dětí od jednoho do 30 procent případů u dospělých a samotné patogeny jsou stále předmětem výzkumu mnoha vědců. Výzkum ukázal, že imunitní systém se silně podílí na patomechanismu tvorby INS. Základním mechanismem je narušení bariéry glomerulární permeability, které je způsobeno stimulací buněk prezentujících antigen a B lymfocytů v reakci na vznik alergenů nebo infekcí. V důsledku takové stimulace jsou také aktivovány T lymfocyty prostřednictvím prezentace antigenu a produkce cytokinů. Literární údaje ukazují četné změny v populaci T buněk u pacientů s INS. Mezi nejčastěji pozorované změny patří pokles počtu CD4 plus T pomocných lymfocytů (Th), který je spojen s přítomností cytotoxických CD8 plus T lymfocytů, nerovnováha mezi Th2 a Th1 lymfocyty a snížená frekvence a funkce regulačních T lymfocyty (Tregs), na rozdíl od zvýšené aktivity Th17 buněk [92].

Kromě toho má tato jednotka různé histopatologické typy, včetně onemocnění s minimální změnou (MCN), membranózní nefropatie (MN), fokální segmentální glomerulosklerózy (FSGS) a membránové proliferativní glomerulonefritidy (MPGN) [93]. Vzhledem k tak široké škále onemocnění vědci zkoumali, zda střevní dysbióza může vést k rozvoji (INS) a jaké potenciální faktory mohou predisponovat k rozvoji nebo progresi tohoto onemocnění. Detailní analýza střevní mikrobioty na úrovni kvantitativní a kvalitativní diferenciace taxonů provedená He týmem v roce 2021 [94] ukázala, že existují rozdíly mezi mikrobiotou zdravých a INS pacientů. U pacientů s INS bylo ve srovnání detekováno méně bakterií náležejících k následujícím typům: Acidobacteria, Firmicutes: zejména třída Negativicutes, třída Selenomonadales, čeleď Veillonellaceae, Clostridiaceae a rody: Dialister, Rombousia, Ruminiclostridium, Lachnospira, Alloprevotella, Megamon Closstridium zdravým jedincům. Došlo také ke změnám v typech bakterií, jako jsou Parabacteroides spp., Bilophila spp., Enterococcus spp., Eubacterium spp., které byly vyšší u pacientů s INS než u kontrol. Tato pozorování vedla k vytvoření jasného specifického typu bakteriálního vzoru, který snížil množství bakterií schopných produkovat SCFA u pacientů s INS. Kromě toho byly prokázány významné vztahy mezi vybranými klinickými parametry a přítomností jednotlivých bakterií. Byla zjištěna negativní korelace mezi koncentrací kreatininu v séru a výskytem Burkholderiales, Barnesiella spp. nebo Alcaligenaceae, stejně jako pozitivní korelaci mezi proteinurií a výskytem Coriobacteria, Nitrosomonadales, Verrucomicrobia a Blautia spp. Úzký vzájemný vztah mezi klinickými parametry a množstvím a diverzitou střevní mikroflóry však vyžaduje mnoho výzkumu, abychom plně porozuměli [95,96].

maca ginseng cistancheumětzlepšit funkci ledvin

Membránová nefropatie a mezangiální proliferativní glomerulonefritida

Membránová nefropatie (MN) je také jedním z typů primární glomerulonefritidy. Je jednou z nejčastějších příčin rozvoje nefrotického syndromu u dospělých na celém světě. Onemocnění je způsobeno imunologickými poruchami souvisejícími s produkcí autoprotilátek proti antigenům PLA2R (receptor fosfolipázy A2) a HSD7A (trombospondin typu 1 doména obsahující 7A), které patří do podtřídy imunoglobulinů IgG4. Druhým onemocněním je mesangiální proliferativní glomerulonefritida (MPGN), která se může projevit i jako nefrotický syndrom. Nejčastějšími příznaky jsou proteinurie, nízké hladiny bílkovin v krvi, vysoký cholesterol, vysoké triglyceridy a edém. Charakteristickým znakem MPGN je zvýšený počet mezangiálních buněk v ledvinových glomerulech, což vede k jejich poškození. Vzhledem k rozmanitosti těchto onemocnění a jejich klasifikaci jako histopatologických podtypů INS někteří výzkumníci zkoumali, zda vývoj těchto chorobných jednotek může být ovlivněn střevními mikroorganismy [97,98]. Studie ukázaly, že existují rozdíly mezi kvantitativními a kvalitativními stupnicemi střevní mikrobioty obou studovaných chorobných jednotek. U pacientů s diagnózou MN bylo prokázáno vyšší množství bakterií patřících mezi Proteobacteria a Gammaproteobacteria než s MPGN. Týkalo se to i změn v rámci řádů Enterobacteriales, Erysipelotrichales, Enterobacteriaceae, Rikenellaceae, Ruminococcaceae, třídy Coriobacteriia nebo rodů Tyzzerella, Alistipes, Lachnospira, Odoribacter, které byly dominantní u pacientů s MN. V případě MPGN dominovaly bakterie z řádu Rhodobacterales, čeledi Phyllobacteriaceae a rodů Terrimonas a Mesorhizobium. Prezentované rozdíly v taxonech mohou být v budoucnu použity jako biologické diagnostické markery, které pomohou odlišit MPGN od MN [94,97].

4.3. IgA nefropatie

IgA nefropatie je jedním z nejčastějších stavů spojených s primární glomerulonefritidou. Charakteristickým znakem tohoto onemocnění je glomerulonefritida doprovázená ukládáním podtřídy IgA1 v těchto strukturách. Hlavním IgA receptorem je CD89, který je exprimován na povrchu monocytů a hraje důležitou roli v patogenezi onemocnění. Jak ukazují výsledky studií dostupných v literatuře, lze ji považovat za prognostický marker rozvoje onemocnění. IgA jsou produkovány Peyerovými pláty v lymfoidní tkáni gastrointestinální sliznice. Tato oblast je složena z lymfatických uzlin bohatých na velké množství B lymfocytů a mezi nimi (v oblastech mezi shluky) najdeme T lymfocyty. Celá struktura je pokryta vrstvou specializovaných M buněk, které jsou zodpovědné za příjem antigenů (např. bakteriálních antigenů) ze střevního lumen, které jsou následně přeneseny do makrofágů nebo dendritických buněk zapojených do prezentace antigenů T lymfocytům. . Vzhledem k této skutečnosti je nadbytečné množství pod vlivem bakteriálních antigenů patogenního původu nebo komenzálních Peyerových plátů schopných produkovat IgA1 prvním krokem k rozvoji nefropatie [13,96,99,100]. Není pochyb o tom, že střevní mikrobiota může ovlivnit progresi této chorobné entity. Proto mnoho badatelů tyto vztahy zdokumentovalo. Nejpodrobněji se tématu věnoval tým De Angelis, ve kterém byla mikrobiota pacientů s IgAN srovnávána nejen s kontrolní skupinou, ale také s pacienty s progresivními a neprogresivními IgAN. Tato studie zahrnovala velmi komplexní přístup s vývojem kulturně závislých a nezávislých metod, jakož i zahrnutím metabolomické analýzy. Ve všech studovaných skupinách pacientů bylo identifikováno osm typů bakterií, z nichž dominantní byli zástupci Firmicutes, Bacteroidetes a Proteobacteria, kteří tvoří přes 98 procent všech 16S rDNA a 16S rRNA. Rozdíly byly také mezi analýzou 16S rDNA a 16S rRNA, které indikovaly typy metabolicky aktivních bakterií. V případě bakterií Firmicutes se jejich metabolická aktivita zvýšila u pacientů s diagnózou IgAN (oba subtypy) ve srovnání s kontrolami. Na druhou stranu, inverzní vztah byl zaznamenán u bakterií Bacteroidetes, které byly četnější u pacientů z kontrolní skupiny. Kromě toho bylo pozorováno, že počet zcela i metabolicky aktivních proteobakterií byl u zdravých jedinců nižší než u pacientů s IgAN, zatímco opačný vztah byl nalezen u aktinobakterií, které byly četnější u zdravých jedinců než u jedinců s diagnózou IgAN [96]. .

Jiné studie ukázaly, že u pacientů s diagnózou IgAN dochází ke zvýšení počtu bakterií z čeledí, jako jsou Enterobacteriaceae, Ruminococcaceae, Streptoccaceae, Eubacteriaceae a Lachnospiraceae. Došlo také k úbytku takových rodů bakterií jako Clostridium, Lactobacillus, Enterococcus a Bifidobacterium. Ačkoli je druhý typ bakterií běžně považován za mikroorganismus s pro-zdravotním potenciálem zapojeným do řady imunomodulačních mechanismů, inhibujících vývoj patogenů nebo produkujících SCFA, je třeba mít na paměti, že při střevní dysbióze může zvýšit svůj invazivní potenciál. . Bylo potvrzeno, že jejich množství je vyšší než u zdravých lidí v případě ulcerózní kolitidy, což může naznačovat, že některé druhy bakterií jsou specifické pro toto onemocnění, a jsou nezbytné další studie jejich vlivu na udržení normální střevní homeostázy [13,{ {3}}]. Někteří vědci, podobně jako MN a MGPN, prokázali významné vztahy mezi klinickými parametry a přítomností specifických mikroorganismů v průběhu IgAN. To se týká korelace mezi vysokými hladinami albuminu a prevalencí Prevotella spp. bakterií, což je také spojováno se zlepšeným metabolismem glukózy a citlivostí na inzulín. Vědci pozorovali negativní korelaci mezi albuminem a bakteriemi rodů Klebsiella, Citobacter a Fusobacterium. Navíc korelace mezi výskytem Kleb siella spp. byla také prokázána zvýšená dezintegrace buněk střevního epitelu na IgAN [97].

4.4. Diabetická nefropatie

Diabetická nefropatie je celosvětově jednou z nejvýznamnějších komplikací diabetu a jak ukazují četné vědecké studie, na jejím vzniku se může podílet abnormální střevní mikroflóra. Mnoho klinických studií zjistilo zvýšenou hladinu zánětlivých markerů u pacientů s diabetickou nefropatií. Příčina zánětu sama o sobě není plně objasněna, ale odhaduje se, že může souviset s poškozením tkáně, traumatem a náchylností pacientů k infekcím. Poté jsou aktivovány imunitní buňky T lymfocytů, makrofágů a dendritických buněk jak vrozeného, ​​tak adaptivního systému, stejně jako další metabolické signály, které přispívají k progresi onemocnění. Poruchy střevní mikroflóry byly pozorovány a zdokumentovány u diabetu 1. i 2. typu. Proto pouze podrobné studie, které mohou přinést důkazy o lepším pochopení interakce mezi střevní mikrobiotou a diabetem, mohou pomoci při vývoji účinné léčby nejen diabetu samotného, ​​ale i jeho komplikací, jako je diabetická nefropatie. U obou podtypů diabetu existuje několik vzájemných vztahů mezi mikroorganismy a progresí onemocnění. Týká se to především narušení bariéry střevní sliznice, která je spojena se zvýšenou translokací bakterií a bakteriálních složek ovlivňujících rozvoj zánětu a inzulínové rezistence. Studie fekálních transplantací provedené vědci navíc ukázaly, že změny střevní mikroflóry přímo ovlivňují průběh diabetu 1. i 2. typu [101]. Počet a složení střevních mikroorganismů se během rozvoje diabetu také drasticky mění. Dochází k poklesu počtu bakterií, včetně Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. a Roseburia spp., které se podílejí na procesu imunomodulace, produkci SCFA a procesu podpory integrity střevního epitelu vytvářením těsného spojení. proteiny. Místo komenzálních mikroorganismů mohou být použity bakterie s vysokým patogenním potenciálem, jako jsou Clostridium spp., Bacteroides spp., Betaproteoovibacter spp., Prevotella spp. nebo Desulfovibrio spp., množí a zvyšují propustnost bariéry střevní sliznice produkcí toxinů. V případě diabetu I. typu byl také pozorován růst Leptotrichia googfelowii, který má na svém povrchu antigen, který stimuluje CD8 plus T buňky k napadení pankreatických ostrůvků, a to díky fenoménu molekulární mimikry, který umožňuje rozvoj diabetu . Kromě toho se na procesu diferenciace Treg buněk může podílet některá střevní mikroflóra (Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Bacteroides spp. nebo bakterie produkující butyrát), jejichž počet je u 1. typu snížen a 2 diabetes [98,105].

Kromě toho může být vývoj a progrese diabetu ovlivněn změnami endokrinní funkce střev a složením metabolitů produkovaných střevní mikroflórou. Bakterie produkující butyrát, jako jeden příklad SCFA (Lactobacillus spp., Bifidocacterium spp.), chrání před rozvojem diabetu indukcí apoptózy v makrofázích pankreatických ostrůvků. Kromě toho má SCFA funkci indukovat sekreci GLP-1 (glukagonu podobný peptid-1), který zlepšuje hladinu glukózy v krvi a snižuje inzulínovou rezistenci u diabetu I. typu a zároveň stimuluje sekreci inzulínu u typu 2 diabetes. Mezi střevní mikrobiotou, střevním metabolismem, patogenezí diabetu a diabetickou nefropatií existuje komplexní vztah [98,105,106].

5. Význam diety v progresi CKD

U pacientů s CKD jsou velmi časté poruchy tělesné stavby, které jsou důsledkem nadměrného tělesného tuku (vedoucí k obezitě) doprovázeného úbytkem svalů. Oba tyto faktory ovlivňují nejen problémy pacientů v každodenním životě, ale také významně snižují jejich prognózu. Je to z velké části způsobeno metabolickými změnami probíhajícími v průběhu onemocnění, tj., jak je uvedeno v literatuře, nerovnováhou v metabolické rovnováze tkání závislých na inzulínu. To znamená, že ve svalech pacientů s CKD dochází ke zvýšení katabolických procesů (regulovaných glukagonem, glukokortikosteroidy, katecholaminy nebo prozánětlivými cytokiny), doprovázených zvýšením anabolických procesů v tukové tkáni. Tyto změny jsou způsobeny sníženou fyzickou aktivitou pacientů (se sníženou svalovou silou), rozvojem metabolické acidózy a inzulinové rezistence [107-109]. Proces progrese onemocnění je ovlivněn nutričním stavem těla pacienta, tj. rovnováhou mezi spotřebou, vstřebáváním a využitím živin tělem. Literární údaje odhadují, že podvýživa je přítomna přibližně u 20 procent všech pacientů s diagnózou CKD, což silně koreluje se závažností onemocnění [110,111]. Proto se v mnoha regionech světa formují týmy nebo výbory výzkumníků, lékařů a odborníků na výživu, kteří připravují podrobná doporučení týkající se stravy používané při léčbě chronického onemocnění ledvin, např. National Kidney Foundation (NKF) [112], American Dietetic Association. , Academy of Nutrition and Dietetics (ADA) [113], International Society of Renal Nutrition and Metabolism (ISRNM) [114] a European Dialysis and Transplant Nurses Association/European Renal Care Association (EDTNA/ERCA) [115]. Doporučení těchto týmů se týkají řady faktorů, od doporučení ohledně energetických hodnot stravy, přes doporučení ohledně množství přijímaných makroživin (bílkoviny, fosfor, draslík či sodík), vitamínů (vitamíny C, B12, D, listová kyseliny), ke spotřebě minerálů. Volba vhodných poměrů diety velmi často závisí na hodnotě glomerulární filtrace (eGFR) a také na závažnosti komorbidit. Ne všechny země na celém světě však fungují stejným způsobem a zahrnují vytvoření týmů specialistů na vypracování takových pokynů. Navíc je třeba vzít v úvahu, že zprávy vypracované expertními týmy z jednotlivých zemí se od sebe liší. Souvisí to s rozmanitostí konzumovaných potravin v daném regionu světa a také s jejich profilem, např. dominance rostlinných produktů ve stravě, ale také dostupnost specializovaných potravin pro pacienty a rozsah financování zdravotních služeb, které umožňují úpravu složení stravy pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Mnoho literárních údajů podpořených výzkumem ukazuje, že dietní regulace u pacientů s CKD spojená mimo jiné se snížením spotřeby bílkovin, tuků, sacharidů nebo antioxidantů ovlivňuje terapeutický úspěch. Změny živin a v nich obsažených makro- a mikroprvků či minerálů však mohou významně ovlivnit složení a správné fungování mikrobiomů těchto pacientů a mohou docházet k doprovodným změnám v imunomodulačních procesech. Je proto nesmírně důležité zajistit správnou homeostázu výživy pacientů a fungování jejich mikrobiomů, aby se zvýšila prognóza a terapeutický úspěch [111,116].

6. Jak obnovit symbiózu střevní mikrobioty?

Mnoho vědců diskutuje o metodách účinného obnovení symbiózy střevní mikroflóry u pacientů s renální dysfunkcí jako o jednom z protiopatření v procesu progrese onemocnění. Dosud provedené studie však poskytují pouze omezené důkazy a protichůdné informace týkající se účinnosti opatření přijatých výzkumníky. První zřejmou strategií je změna stravy takových pacientů. U chronického onemocnění ledvin je tato strava spíše chudá na vlákninu, fosfor a draslík. To se samozřejmě promítá do nedostatku prebiotických sloučenin, včetně konzumace správného množství mléčných výrobků bohatých na bakterie mléčného kvašení nebo ovoce a zeleniny bohaté na vlákninu. Několik studií dospělo k závěru, že zahrnutí potravin s vysokým obsahem vlákniny do stravy snížilo hladiny uremických toxinů v těle pacientů s onemocněním ledvin [117-120]. Dalším přístupem je zařazení probiotik, prebiotik a dokonce i symbiotik do stravy (tabulka 3). Za probiotika jsou považovány živé mikroorganismy, které ve vhodně zvoleném množství působí pozitivně na lidské zdraví, to se týká především bakterií mléčného kvašení, ale i některých kmenů kvasinek či plísní. Tyto mikroorganismy se vyznačují schopností kolonizovat různá prostředí v lidském těle, zejména střeva, kde hrají klíčovou roli při stimulaci průchodu střevních epiteliálních buněk a zajišťují správný vývoj komenzálních mikroorganismů. Prebiotika jsou složky potravy, které selektivně ovlivňují vývoj specifické skupiny nebo typu mikroorganismu s probiotickými vlastnostmi v gastrointestinálním traktu [121-123].

Prebiotika se mohou vyskytovat přirozeně v mnoha rostlinách nebo uměle jako potravinářské přísady nebo farmaceutické přípravky. Jedním z rysů prebiotik je skutečnost, že nejsou trávena enzymy v lidském těle a mohou být využita pouze specifickými mikroorganismy vybavenými enzymatickým aparátem pro jejich rozklad. Poslední skupinou jsou symbiotická, tedy kombinace pro a prebiotik, které společně vykazují synergický efekt ovlivňující vývoj normální střevní mikrobioty. Navíc bylo prokázáno, že se mohou podílet na snižování koncentrace nežádoucích toxinů či metabolitů v lidském těle a podílejí se také na procesech prevence hnilobných reakcí ve střevech a vzniku zácpy či průjmu [{{0 }}].

Výzkum s využitím probiotik, prebiotik nebo jejich kombinace v symbiotikách pro progresi onemocnění ledvin je poměrně inovativní. Několik studií uvádí, že užívání probiotik snížilo koncentraci uremických toxinů, zejména p-kresolsulfátu a p-indoxylsulfátu u pacientů s chronickým onemocněním ledvin au pacientů podstupujících hemodialýzu [124]. Výzkum provedený týmem Ranganathan [125] a týmem Alatriste [126] ukázal, že použití probiotik u nedialyzovaných pacientů s CKD snížilo hladinu močoviny v séru. Analýza jednotlivých složek imunitního systému provedená týmem Wang [127] navíc ukázala, že užívání probiotik po dobu 6 měsíců umožnilo snížit TNFa, IL-5 a IL{{9 }} úrovně. V případě použití prebiotik mnoho výzkumných týmů prokázalo pokles sérových a plazmatických hladin p-kresylsulfátu o téměř 20 procent [128-130] a pokles sérového TMAO u pacientů s diagnózou CKD [131] . Užívání prebiotik navíc ovlivňuje imunitní systém snížením hladiny TNFa a IL-6, jako tomu bylo v případě podávání probiotik [132].

Několik studií také zmiňuje použití adsorbentů, včetně AST-120, což je orálně podávaný uhlíkový adsorbent, který se podílí na odstraňování uremických toxinů [133,134]. Bylo prokázáno, že tato sloučenina adsorbuje p-indoxylsulfát a umožňuje mu snížit rychlost poklesu renálních funkcí nebo oddálit začátek dialyzační léčby. Nicméně, i přes pokročilou práci na zvířecích modelech, použití této sloučeniny

u lidí byl schválen pouze v několika asijských zemích, jako je Japonsko, Korea a Filipíny [135]. Moderní medicína také stále více hledá nové, extrémně inovativní metody obnovení střevní symbiózy. To se týká použití tzv. in telligent bakterií, jejichž genetická modifikace umožňuje dodávání terapeutických látek do těla nebo vychytávání uremických toxinů [24,136,137]. Používá se také transplantační terapie střevní mikroflóry, která se používala k léčbě chronického průjmu vyvolaného klostridiemi, a její modifikace na zvířecích modelech umožňují dobré výsledky při obnově rovnováhy střevní mikroflóry u jiných onemocnění [138,139].

Kromě dietních úvah je třeba věnovat významnou pozornost také úrovni fyzické aktivity u pacientů s CKD. Jak již bylo zmíněno výše, u této skupiny pacientů je výrazně narušen svalový metabolismus a dochází k nadměrnému hromadění tuku v těle obvykle způsobenému omezením pohybu nebo sedavým způsobem života. Díky této skutečnosti dochází k rozvoji mnoha komorbidit, jako jsou kardiovaskulární onemocnění, hypertenze a diabetes. Nedávné studie ukázaly, že aktivace lidí s CKD jim umožňuje udržet si pohodu a zlepšit funkční kapacitu (zejména v kontextu zlepšení aerobní kapacity, funkce ledvin a snížení rizika dalších komorbidit) [140].

Vzhledem k narůstajícímu počtu případů rozvoje CKD mezi lidmi se začalo také zkoumat, zda progresi tohoto onemocnění významně ovlivňují i ​​další aspekty lidského života, včetně nejen životního stylu, ale i závislostí. Jedním takovým příkladem je studie vlivu kouření na rozvoj CKD. Získané výsledky však nejsou jednoznačné. Ve studiích Yacouba a Habiba bylo prokázáno, že kouření významně zvyšuje riziko CKD ve srovnání s kontrolní skupinou, zejména u pacientů s diagnózou hypertenzní nefropatie. Výzkum provedený týmem Xia na základě metaanalýzy dostupných literárních údajů však ukázal, že kouření cigaret je nezávislým rizikovým faktorem pro CKD. Je zapotřebí další komplexní výzkum, aby se zjistilo, zda odvykání kouření může snížit výskyt CKD v běžné dospělé populaci [141,142].

cistanche wirkungprovylepšení ledvin

7. Závěry

Patogeneze chronických onemocnění ledvin zahrnuje nejen imunitní dysregulaci, ale také genetickou náchylnost lidí trpících tímto typem onemocnění. Kromě toho se na procesu progrese mnoha onemocnění ledvin podílí řada faktorů životního prostředí, které mohou přímo i nepřímo ovlivnit střevní mikroflóru a její interakce s lidským tělem. Proto je tak důležitý výzkum kombinující komplexní přístup k roli střevní mikrobioty v různých fázích výskytu onemocnění ledvin. To však vyžaduje zapojení genetických, imunologických a dietních přístupů při určování interakcí v ose střevo-ledviny. Pouze porovnáním velkého počtu vhodně vybraných pacientů se specifickými onemocněními ledvin, aktivními a neaktivními mikroorganismy obývajícími střeva a jejich účastí na imunomodulačním procesu bude možné nejen pochopit prevalenci a progresi onemocnění, ale také vyvinout efektivní metody diagnostiky a léčby. Výzkum by měl brát v úvahu i dietní faktory, které, jak prokázaly mnohé studie, mají velmi významný vliv na diferenciaci mikroorganismů a vznik střevní dysbiózy. Udržení střevní mikroflóry v podmínkách symbiózy je pro zdravého člověka výzvou a zároveň nezbytným aspektem v boji proti jakémukoli typu onemocnění, výskyt konkrétních druhů, rodů nebo početní poměry jednotlivých bakteriálních čeledí mohou se v budoucnu stanou potenciálními diagnostickými biomarkery a nepochybně terapeutickými cíli, kterým v současnosti moderní medicína čelí.

Autorské příspěvky: Konceptualizace, PM, SM, JW, EG a IK-G.; psaní – příprava původního návrhu, PM., SM, JW, EG a AB; psaní, recenze a úpravy, IK-G. a WZ Všichni autoři si přečetli a souhlasí s publikovanou verzí rukopisu.

Financování: Tato práce byla podpořena výzkumným grantem č. UMO-2016/23/B/NZ6/02844 Polského národního vědeckého centra (NCN) a výzkumným grantem č. DS460 Lékařské univerzity v Lublinu.

Střet zájmů: Autoři neprohlašují žádný střet zájmů.