Nemoc ledvincelosvětově způsobuje značné utrpení a předčasnou smrt. Protože neexistuje lék na selhání ledvin a možnosti léčby jsou omezené, je naléhavá potřeba vyvinout účinné farmakologické intervence ke zpomalení nebo prevenci progrese onemocnění ledvin.

Kirsty M. Rooney, Adrian S. Woolf a Susan J. Kimber v recenzi zvažují proveditelnost použití lidskýchledvinová tkáň odvozená z pluripotentních kmenových buněknebo organoidy k modelovánídědičná onemocnění ledvin. Významných úspěchů bylo dosaženo v modelingudědičná renální tubulární onemocnění(např. cystinóza),polycystické onemocnění ledvin, amedulární cystické onemocnění ledvin. Organoidní modely byly také použity k testování nových terapií, které zlepšují abnormální buněčnou biologii. Navzdory nezralosti vývoje glomerulů u organoidů bylo dosaženo určitého pokroku v modelování vrozených glomerulárních onemocnění. Menšího pokroku bylo dosaženo v modelování strukturálních renálních malformací, pravděpodobně proto, že plně zralé zadní renální mezenchymální jednotky odvozené od ledvin, větvené sběrné kanálky odvozené z ureterálních pupenů a významné populace stromálních buněk nelze generovat současně v jediném scénáři. Klíčové sdělení: předpovídají významný pokrok v této oblasti, pokud organoidy dokážou vytvořit kompletní buněčné linie a pokud renální komponenty vykazují klíčové fyziologické funkce (např. glomerulární filtraci). Budoucí eskalace replikovatelné generace organoidů v ekonomickém měřítku usnadní širší výzkumné aplikace, včetně potenciálních terapeutických aplikací těchto technologií založených na kmenových buňkách.

Pro získání klikněte semvýhody Cistancheaco je Cistanche tubulosa

Onemocnění ledvin v konečném stádiu(ESRD) postihuje miliony lidí po celém světě. Vzhledem k tomu, že dialýza a transplantace jsou drahé, život zachraňující léčby, které nejsou dostupné ve všech zemích, existuje naléhavá potřeba najít nové způsoby léčby primárního onemocnění ledvin. Ještě před několika lety se výzkumníci omezovali na studium následujících: buněčné linie (mezangiální, tubulární a podocyty) vyrostlé z nativních lidských ledvin; mutantní myši; a experimentální zvířata vystavená zraněním, jako jsou nefrotoxiny, změněná strava, renální ischemie nebo obstrukce průtoku moči. Zatímco tyto studie poskytly značný náhled, další strategií je vytvořit nemocné lidské ledviny v laboratoři. Tyto modely pak mohou být použity ke studiu patobiologie a jako testovací lůžko pro identifikaci nových terapií.

Lidská pluripotentní kmenová buňkaTechnologie (hPSC) nabízí možnost, jak tohoto ideálu dosáhnout, a my zde přezkoumáme, do jaké míry mohou takzvané „orgány ledvin“, tj. vyvíjející se tkáně podobné ledvinám odvozené z hPSC, napodobovat určitá dědičná onemocnění ledvin. hPSC mají schopnost neomezeně se samy replikovat a mohou se také diferencovat do 3 hlavních tkáňových vrstev nacházejících se v embryu (mezoderm, endoderm a ektoderm) a poté se diferencovat na specifické typy buněk nacházející se ve zralém organismu. Objevily se dva hlavní zdroje hematopoetických kmenových buněk:embryonální kmenové buňky(ESC) a v poslední doběindukované pluripotentní kmenové buňky(iPSC). Lidské ESC se získávají z časných lidských embryí produkovaných oplodněním in vitro: tato embrya jsou obvykle nadbytečná a nepoužívají se k zahájení těhotenství. hiPSC se vyrábějí přeprogramováním dospělých buněk, například buněk získaných z krevních vzorků nebo kožních biopsií.

Výhody Cistanche tubulosa

Etiologie vrozených onemocnění ledvin

Malformace ledvinového traktu (tj. ledvin a/nebo močové trubice) tvoří přibližně jednu třetinu všech vrozených vrozených vad. Kromě toho se asi polovina dětí a čtvrtina mladých dospělých s ESRD rodí s abnormální strukturou ledvin. Nejzávažnější malformací je renální ageneze, kdy se ledvina netvoří během embryonálního období. Další nejzávažnější je hypoplazie ledvin, při které se ledvina začíná tvořit, ale obsahuje nezralou a metaplastickou tkáň. Nejmírnější anatomickou vadou je renální hypoplazie, kdy orgán obsahuje méně glomerulů než normálně, což jedince predisponuje k hypertenzi a zhoršení renálních funkcí v pozdějším věku.

U jiných malých dětí s ESRD se ledviny zdají anatomicky neporušené, ale terminální diferenciace specifických typů buněk selhává. Příklady zahrnují kongenitální nefrotický syndrom, při kterém podocyty nedozrávají, a tubulopatii s časným nástupem, při které je terminální diferenciace renálních tubulů nebo sběrných kanálků neúplná.

Je známo, že některé z těchto poruch jsou způsobeny mutacemi ve specifických genech exprimovaných během normálního vývoje a diferenciace ledvin. Ačkoli je možné, že všichni jedinci narození s abnormálními ledvinami budou mít mutace, studie populací pacientů odhalily přesvědčivé patogenní genové varianty pouze u menšiny jedinců. Experimentální studie v epidemiologii lidí a hlodavců ukázaly, že řada poruch životního prostředí může interferovat s vývojem ledvin, včetně změn ve stravě matek, placentární insuficience vedoucí k hypoxii a teratogenních látek, jako jsou retinoidy a inhibitory angiotensinu. Zbývá určit, zda jsou tyto škodlivé účinky zprostředkovány přímou toxicitou nebo jemnějšími mechanismy (např. ovlivněním epigenetické regulace).

až dosud nebyla technologie organoidů lidských ledvin používána k modelování environmentálních poruch, což by byl zajímavý směr pro budoucí výzkum.

Cisatnche extrakt

Léčba vrozeného onemocnění ledvin

V některých případech není nutná žádná léčba. Malý problém s pomočováním přes močovodu a močovou trubici zmizí, když dítě vyroste. I když jedna z ledvin chybí nebo je poškozená, léčba není nutná. I s pouze částečnou funkcí ledvin nebo s jednou ledvinou můžete žít zdravě.Extrakt z Cistanche tubulosase používá v každodenním životě ke zlepšení funkce ledvin.Fenylethanoidové glykosidy, verbascoside,aEchinakosidvCistanche tubulosamůže zvýšit míru přidané hodnoty ledvinových buněk až 8-10krát a inhibovat apoptózu a také zlepšit opravu poškozených ledvinových buněk.

V jiných případech může být k udržení zdraví zapotřebí léčba od léků až po chirurgický zákrok.

1. Když je zjištěn vezikoureterální reflux, léčba může zahrnovat:

Antibiotika k prevenci infekcí močových cest, kdy tlak moči proudí, který by se jinak mohl rozšířit do ledvin a krve, aby se močovod znovu spojil s močovým měchýřem, operace k vytvoření otvoru, který se uzavře, když je močový měchýř plný, nebo jiné postupy, které pomáhají předcházet refluxu

2. V případech těžké ureterální nebo uretrální blokády může léčba zahrnovat:

Chirurgický zákrok k odstranění ucpání, když nejsou vrozené anomálie ledvin a močových cest odhaleny dostatečně včas, nebo v případech, kdy léčba nemůže zabránit vážnému poškození ledvin

3. Selhání ledvin může vyžadovat následující léčbu: Dialýzu a transplantaci ledvin

REFERENCE

1. Liyanage T, Ninomiya T, Jha V, Neal B, Patrice HM, Okpechi I, et al. Celosvětový přístup

k léčbě konečného onemocnění ledvin: systematický přehled. Lanceta. květen 2015; 385(9981):1975–82.

2. Hollywood JA, Przepiorski A, D'Souza RF, Sreebhavan S, Wolvetang EJ, Harrison PT a kol. Použití lidských indukovaných pluripotentních kmenových buněk a ledvinových organoidů k ​​vývoji cysteaminové/mTOR inhibiční kombinované terapie pro cystinózu. J Am Soc Nephrol. květen 2020;31(5):962–82.

3. Przepiorski A, Sander V, Tran T, Hollywood JA, Sorrenson B, Shih JH a kol. Jednoduchá metoda založená na bioreaktoru pro generování ledvinových organoidů z pluripotentních kmenových buněk. Zprávy o kmenových buňkách. Srpen 2018;11(2):470–84.

4. Mae SI, Ryosaka M, Sakamoto S, Matsuse K, Nozaki A, Igami M a kol. Expanze organoidů ureterických pupenů pocházejících z lidského iPSC s potenciálem opakovaného větvení. Cell Rep. 2020 Jul;32(4):107963.

5. Forbes TA, Howden SE, Lawlor K, Phipson B, Maksimovic J, Hale L a kol. Organoidy ledvin odvozené od pacienta iPSC vykazují funkční validaci ciliopatického renálního fenotypu a odhalují základní patogenetické mechanismy. Am J Hum Genet. květen 2018;102(5): 816–31.

6. Dvela-Levitt M, Kost-Alimova M, Emani M, Kohnert E, Thompson R, Sidhom EH, et al. Malá molekula se zaměřuje na TMED9 a podporuje lysozomální degradaci k reverzní proteinopatii. Cell.2019 Jul;178(3):521–e23.

7. Tanigawa S, Islam M, Sharmin S, Naganuma H, Yoshimura Y, Haque F, et al. Organoidy z iPSC pocházejících z nefrotického onemocnění identifikují narušenou lokalizaci NEPHRIN a tvorbu štěrbinové diafragmy v podocytech ledvin. Zprávy o kmenových buňkách. 2018 září;11(3):727–40.

8. Hale LJ, Howden SE, Phipson B, Lonsdale A, Er PX, Ghobrial I a kol. 3D lidské glomeruly odvozené z organoidů pro personalizované modelování onemocnění podocytů a screening léků. Nat Commun. Prosinec 2018;9(1):5167.

9. Taguchi A, Nishinakamura R. Organogeneze ledvin vyššího řádu z pluripotentních kmenových buněk. Cell Stem Cell. Prosinec 2017;21:730–46.e6.

10. Cruz NM, Song X, Czerniecki SM, Gulieva RE, Churchill AJ, Kim YK a kol. Organoidní cystogeneze odhaluje kritickou roli mikroprostředí u lidských polycystických ledvin. Nat Mater. 2017 List;16(11):1112–9.

11. Freedman BS, Brooks ČR, Lam AQ, Fu H, Morizane R, Agrawal V, et al. Modelování onemocnění ledvin pomocí CRISPR-mutantních ledvinových organoidů odvozených z lidských pluripotentních epiblastových sféroidů. Nat Commun. 6. října 2015: 8715.

12. Kuraoka S, Tanigawa S, Taguchi A, Hotta A, Nakazato H, Osafune K, et al. PKD1-závislá cystogeneze ledvin u lidských organoidů z ureterických pupenů/sběrných kanálků indukovaných pluripotentními kmenovými buňkami. J Am Soc Nephrol. říjen 2020;31(10):2355–71.

13. Shimizu T, Mae SI, Araoka T, Okita K, Hotta A, Yamagata K, et al. Nový model ADPKD využívající ledvinové organoidy odvozené z lidských iPSC specifických pro onemocnění. Biochem Biophys Res Commun.2020 Sep;529(4):1186–94.

14. Low JH, Li P, Chew EGY, Zhou B, Suzuki K, Zhang T, et al. Generování lidských PSC derivovaných ledvinových organoidů se vzorovanými nefronovými segmenty a de novo vaskulární sítí. Cell Stem Cell. 2019 září;25(3):373– e9.

15. Kim YK, Refaeli I, Brooks ČR, Jing P, Gulieva RE, Hughes MR a kol. Genově upravené organoidy lidských ledvin odhalují mechanismy onemocnění ve vývoji podocytů. Kmenové buňky. 2017 září;35(12):2366–78.

16. Taguchi A, Kaku Y, Ohmori T, Sharmin S, Ogawa M, Sasaki H, et al. Předefinování in vivo původu metanefrických progenitorů nefronů umožňuje generování komplexních struktur ledvin z pluripotentních kmenových buněk. Cell Stem Cell. leden 2014;14(1):53–67.

17. Takasato M, Er PX, Chiu HS, Maier B, Baillie GJ, Ferguson C, et al. Organoidy ledvin z lidských iPS buněk obsahují více linií a modelují lidskou nefrogenezi. Příroda. říjen 2015;526(7574):564–8.

18. Morizane R, Lam AQ, Freedman BS, Kishi S, Valerius MT, Bonventre JV. Nefronní organoidy odvozené z lidských pluripotentních kmenových buněk modelují vývoj a poškození ledvin. Nat Biotechnol. 2015 Nov;33(11):1193–200.

19. Woolf AS. Pěstování nové lidské ledviny. Kidney Int. říjen 2019;96(4):871–82.

20. Davies JA, Murray P, Wilm B. Terapie regenerativní medicíny: lekce z ledvin. Curr Opin Physiol. dubna 2020;14:41–7.

21 Geuens T, van Blitterswijk CA, LaPointe VLS. Překonání problémů s ledvinovými organoidy pro regenerativní medicínu. NPJ Regen Med. 5:8 dubna 2020.

22. Queißer-Luft A, Stolz G, Wiesel A, Schlaefer K, Spranger J. Malformace u novorozenců: výsledky založené na 30 940 kojencích a plodech ze systému monitorování vrozených vrozených vad v Mainzu (1990–1998). Arch Gynecol Obstet. červenec 2002;266(3):163–7.

23. Hamilton AJ, Braddon F, Casula A, Lewis M, Mallett T, Marks SD a kol. Renální registr Spojeného království 19. výroční zpráva: kapitola 4 demografie populace dětské renální substituční terapie Spojeného království v roce 2015. Nefron. září 2017; 137 (Suppl 1): 103–16.

24. Neild GH. Co víme o chronickém selhání ledvin u mladých dospělých? Pediatr Nephrol.2009 Oct;24(10):1913–9.

25. Hrnčíř EL. Normální a abnormální vývoj ledvin. Year Book Medical Publishers;1972. p. 1–305.

26. Brenner BM, Garcia DL, Anderson S. Glomeruli a krevní tlak. Méně jednoho, více druhého? Am J Hypertens. 1988 Oct;1(4 Pt 1):335–47.

27. Keller G, Zimmer G, Mall G, Ritz E, Amann K. Nefronové číslo u pacientů s primární hypertenzí. N Engl J Med. leden 2003;348(2): 101–8.

28. Hildebrandt F. Genetická onemocnění ledvin. Lanceta. 2010 duben;375(9722):1287–95.

29. Groopman EE, Marasa M, Cameron-Christie S, Petrovski S, Aggarwal VS, Milo-Rasouly H, et al. Diagnostická užitečnost sekvenování exomu pro onemocnění ledvin. N Engl J Med. květen 2019; 380(2):142–51.

30. Verbitsky M, Westland R, Perez A, Kiryluk K, Liu Q, Krithivasan P, et al. Krajina variací počtu kopií vrozených anomálií ledvin a močových cest. Nat Genet. 2019 led;51(1):117–27.

31. Luyckx VA, Brenner BM. Porodní hmotnost, podvýživa a výsledky související s ledvinami: globální problém. Nat Rev Nephrol. březen 2015; 11(3):135–49.

32. Nicolaou N, Renkema KY, Bongers EM, Giles RH, Knoers NV. Genetické, environmentální a epigenetické faktory zapojené do CAKUT. Nat Rev Nephrol. Prosinec 2015;11(12):720–31.