Co je Alzheimerova choroba

Patogeneze Alzheimerovy choroby

Přesná patogeneze AD je nejasná, ale má se za to, že je výsledkem mnoha faktorů včetně stárnutí, genetiky a životního prostředí. V současnosti existuje mnoho teorií, z nichž rozšířenější je hypotéza amyloidní kaskády (hypotéza amyloidní kaskády).

1. Hypotéza amyloidní kaskády Tato hypotéza tvrdí, že ukládání A v mozku je centrálním článkem patologických změn AD, které mohou spustit řadu patologických procesů, které dále podporují ukládání A, čímž se tvoří kaskádová amplifikační reakce. A je normální produkt v mozku, který vzniká hydrolýzou amyloidního prekurzorového proteinu (APP) pomocí -sekretázy a -sekretázy. A se dělí hlavně na tři typy: A 1-40, A 1-42 a A 1-43. A 42/43 je struktura listu se silnou hydrofobností, snadnou depozicí a neurotoxicitou. Za normálních okolností je 90 procent A 40, pouze malé množství A 42/43. V důsledku působení genetických faktorů (jako je gen APP, gen presenilin 1, mutace genu presenilin 2 atd.) je poměr A 42/A 40 v mozku pacientů s AD nevyvážený a A 42/43 je zvýšené. Zvýšené usazeniny A 42/43 v mozku tvoří jádro senilních plaků, které mohou aktivovat mikroglie a vyvolat zánětlivou reakci; může poškodit mitochondrie, způsobit poruchy energetického metabolismu, nadměrné množství volných kyslíkových radikálů a vést k poškození oxidativním stresem; může aktivovat buňky Dráha apoptózy, zprostředkovává apoptózu; může také podporovat abnormální fosforylaci tau proteinu aktivací proteinkinázy; A může také poškodit cholinergní neurony a způsobit léze acetylcholinového systému. Tyto patologické změny mohou podporovat zvýšení produkce A a abnormální ukládání, což má za následek pozitivní kaskádový efekt zpětné vazby, který nakonec vede k redukci neuronů, abnormálním přenašečům a klinickým kognitivním a behaviorálním symptomům. Stále je však sporné, zda je ukládání A počátečním článkem patogeneze AD. Některé studie zjistily, že amyloidní plaky se objevují dříve než neurofibrilární klubka a ztráta neuronů, ale jiné studie zjistily, že patologické změny AD se nejprve objevují v entorinální oblasti. , kde se v nepřítomnosti depozice A objevují neurofibrilární spleti.

Klikněte pro cistanche v Indii a bylina Cistanche prospívá Alzheimerově chorobě

2. Hypotéza abnormální fosforylace tau proteinu je protein asociovaný s mikrotubuly, který udržuje stabilitu cytoskeletu vazbou na mikrotubuly. Abnormální hyperfosforylace proteinu tau v mozku pacientů s AD, hyperfosforylované agregáty proteinu tau za vzniku dvouřetězcových helikálních filamentů, které tvoří hlavní složku neurofibrilárních klubek, což vede k neurotoxicitě. Na druhé straně, v důsledku snížení normálního proteinu tau, mikrotubuly kolabují a axoplazmatický transport je zastaven nebo narušen, což má za následek axonální degeneraci a smrt neuronů. Stále však není jisté, zda je fosforylace tau proteinu počáteční spojkou patologických změn AD nebo sekundární k abnormálnímu A.

3. Další faktory a hypotézy Pokud jde o patogenezi AD, existují další hypotézy, jako je genetická hypotéza, hypotéza oxidativního stresu, hypotéza poruchy mikrocirkulace, cholinergní hypotéza atd., ale všechny tyto faktory souvisejí s A , nebo způsobují zvýšení A nebo se účastnit kaskádové reakce, čímž podporuje hypotézu amyloidní kaskády z různých stran.

(1) Genetická hypotéza Podle věku vzniku lze AD rozdělit na AD s časným začátkem (<65 years="" old)="" (early-onset="" alzheimer's="" disease,="" eoad)="" and="" late-onset="" ad="" (≥65="" years="" old)="" (late-onset="" alzheimer's="" disease,="" load)="" there="" are="" two="" types;="" according="" to="" the="" presence="" or="" absence="" of="" family="" history,="" it="" can="" be="" divided="" into="" familial="" ad="" (familial="" alzheimer's="" disease,="" fad)="" and="" sporadic="" ad="" (sporadic="" alzheimer's="" disease,="" sad).="" fad="" is="" mostly="" early-onset,="" accounting="" for="" about="" 10%="" of="" the="" total="" ad,="" and="" it="" is="" inherited="" in="" an="" autosomal="" dominant="" manner.="" three="" gene="" mutations="" that="" can="" cause="" fad="" have="" been="" found:="" the="" app="" gene="" on="" chromosome="" 21,="" the="" presenilin="" 1="" (ps1)="" gene="" on="" chromosome="" 14,="" and="" the="" presenilin="" 2="" (ps2)="" gene="" on="" chromosome="" 1="" mutation.="" apolipoprotein="" e="" (apoe)="" ε4="" genotype="" (apoeε4)="" is="" a="" predisposing="" gene="" for="" late-onset="" familial="" ad="" and="" sporadic="" ad.="" app="" is="" hydrolyzed="" by="" β-secretase="" and="" γ-secretase="" to="" produce="" aβ.="" ps="" protein="" may="" be="" the="" active="" center="" of="" the="" γ-secretase="" complex.="" app,="" ps1,="" and="" ps2="" gene="" mutations="" can="" selectively="" cause="" excessive="" aβ42/43="" production="" in="" brain="" tissue.="" apoe="" protein="" is="" an="" important="" apolipoprotein="" component="" in="" plasma="" lipoproteins,="" and="" apoe4="" can="" inhibit="" the="" clearance="" of="" aβ="" by="" astrocytes="" and="" neurons.="" it="" can="" be="" seen="" that="" genetic="" factors="" promote="" the="" pathogenesis="" of="" ad="" by="" affecting="" the="" production="" or="" clearance="" of="">

(2) Hypotéza neurotransmiterů V mozku pacientů s AD existují různé abnormality neurotransmiterů, jako jsou excitační aminokyseliny, norepinefrin, serotonin, dopamin atd., ale nejzávažnější je porucha cholinergního systému, která úzce souvisí s pacienty. Kognitivní poruchy a poruchy chování spolu nejvíce souvisí. Cholinergní neurony v mozku se nacházejí hlavně v Meynertově jádru a v jádře mediálního septa v bazálním předním mozku, vybíhající do hipokampu a mozkové kůry. Studie potvrdily, že cholinergní neurony v bazálním předním mozku pacientů s AD významně chybí, cholinacetyltransferáza je snížena, syntéza a uvolňování acetylcholinu jsou významně sníženy a míra redukce souvisí s kognitivními testy. Léky, které se v současnosti používají k léčbě AD, se také zaměřují hlavně na acetylcholinový systém, aby zlepšily symptomy pacientů. Proto může být nízká aktivita cholinergního systému důležitým článkem v patogenezi AD.

(3) Mezi další hypotézy patří oxidativní stres, imunitně-zánětlivé mechanismy, poruchy mikrocirkulace, abnormality neurotransmiterů atd., ale jejich role v patofyziologickém procesu AD je stále nejasná a většina z nich souvisí s abnormálním ukládáním A , které může být Obě patří do kategorie hypotézy amyloidní kaskády.

Patologické změny Alzheimerovy choroby

Obecnou patologií pacientů s AD je hlavně atrofie mozku; hlavní patologické změny, jako jsou neuritické plaky, neurofibrilární klubka, redukce neuronů a cerebrální amyloidní angiopatie, lze vidět pod mikroskopem.

1. Hrubou patologií je hlavně atrofie mozku se zúženými gyry, rozšířenými sulci a zvětšenými komorami. Atrofie mozku začíná v entorhinálním kortexu a postupně se rozšiřuje do hipokampu, intertemporálního laloku a frontoparietálních oblastí s progresí onemocnění, zatímco primární senzorická a motorická kůra (okcipitální zraková kůra, precentrální gyrus a postcentrální gyrus) jsou relativně zachovány.

2. Mikroskopická patologie Mikroskopické patologické změny jsou především neuritické plaky, neurofibrilární spleti, redukce neuronů, amyloidní vaskulární degenerace, navíc lze vidět hipokampální neuronální granulární vakuolární degeneraci, gliózu, neuropilová vlákna Počkejte.

(1) Neuritické plaky, také známé jako senilní plaky (SP), jsou jednou z hlavních lézí AD. Nachází se mimo buňku a její hlavní složkou je A obsahující 40-43 aminokyseliny, obklopené korunou složenou z degenerovaných axonů, dendritů, amyloidních vláken, výběžků gliových buněk a mikroglií. SP lze rozdělit do tří stádií: primitivní nebo rané plaky, klasické nebo zralé plaky a vyhoření nebo husté plaky, které mohou souviset s rozvojem AD od časných do pozdních stádií. Distribuce SP v mozku není rovnoměrná a mezi jednotlivci jsou velké rozdíly, ale obecně jsou hipokampus, temporální lalok a frontální lalok koncentrované oblasti.

Mapa vzorů proteinových plaků a neurofibrilárních klubek Mapa vzorů proteinových plaků a neurofibrilárních klubek obrázek přeložena z webové stránky United States Health Aid Foundation (2) Neurofibrilární spleti (neurofibrilární klubka, NFT) jsou další významnou patologickou změnou u AD, která se nachází v cytoplazmě neurony, jeho hlavní složkou je aberantně fosforylovaný tau protein asociovaný s mikrotubuly. Za normálních okolností se tau protein váže na mikrotubuly a udržuje stabilitu cytoskeletu. V mozku AD je tau protein abnormálně fosforylován a vazebný bod k mikrotubulům je snížen. Abnormálně fosforylovaný protein tau se na sebe váže za vzniku dvoušroubovicových vláken. , což nakonec vede ke vzniku NFT. Distribuce NFT v mozku má určitý vzorec, nejvíce je hipokampus, následuje amygdala a temporální lalok, v pozdní fázi může být rozšířen na frontální lalok a temporoparietální junkci. Jeho distribuce a hustota korelují se stupněm demence.

(3) Různé patologické procesy nakonec vedou ke ztrátě neuronů v mozku AD, zejména ztrátě cholinergních neuronů v hippocampu a bazálním předním mozku, a ztráta neuronů může dosáhnout 47 procent. Jak onemocnění postupuje, dochází také k těžké ztrátě neuronů v temporálním a frontálním kortexu, s menším postižením primární senzorické a motorické kůry.

(4) Amyloidní cerebrovaskulární onemocnění je běžné u pacientů s AD a incidence se blíží 90 procentům. Amyloid v krevních cévách ve stejném proteinu jako A v neuritických placích a jiných usazeninách. Nemocné cévy se nacházejí hlavně v pia mater a mozkové kůře. . Amyloidní angiopatie u pacientů s AD se liší od čistého amyloidotického cerebrovaskulárního onemocnění, což je nezávislé onemocnění bez patologických změn AD.

Cistanche Echinacoside, nejvyšší obsahcistanchefenylethanoidglykosidy(PhG), může výrazně zvýšit celkový obsah bílkovin a celkantioxidantkapacita mozkové tkáně, snížení aktivity acetylcholinesterázy a sérového interleukinu-2 (IL- 2) Obsah:Verbascoside, hlavní součást Cistanchefenylethanoidglykosidy, má ochranný účinek na cytotoxicitu SH-SY5Y způsobenou A 25-35, což může významně zlepšit přežití buněk, snížitapoptózaa produkci reaktivních forem kyslíku a inhibují buňky. Uvolňování pigmentu c, snížení potenciálu mitochondriální membrány a clearance kaspázy -3; účinky tubulinu B a echinakosidu na tumor nekrotizující faktor-alfa (TNF) - ) Apoptóza nervových buněk SH-SY5Y indukovaná SH-SY5Y má cytoprotektivní účinek. Výše uvedené studie naznačují, že tyto monomerní sloučeniny se mohou stát dobrým lékem pro léčbu Alzheimerovy choroby.

Další informace:{0}}