Co tvoří ochrannou imunitu po očkování proti žluté zimnici? Část 3

5. Prevence YF

Existuje bezpečná a účinná vakcína proti YF, která byla poprvé vyvinuta v roce 1937 pomocí živého atenuovaného kmene viru YF (17D), s následnou výrobou vakcíny proti YF pomocí podkmenů (17D-204, 17DD a 17D{{7 }}) z 17D [1,23].

V poslední době má mnoho lidí z nové vakcíny proti koronaviru určité obavy a dokonce se šušká, že očkování způsobí ztrátu paměti. Tato tvrzení však nemají žádný vědecký základ. Vědecké výzkumy naopak ukazují, že očkování neovlivňuje negativně paměť, ale může nás chránit před nemocemi a dokonce posílit imunitu našeho těla.

Vakcíny jsou velmi účinným způsobem, jak předcházet nemocem, protože umožňují našemu tělu vytvářet protilátky, které nemocem brání. Injekcí vakcín můžeme aktivovat imunitní systém těla a umožnit tělu produkovat protilátky proti určitým nemocem, čímž výrazně snížíme riziko onemocnění. Zejména za současné epidemické situace hraje očkování proti COVID-19 velmi důležitou roli v prevenci šíření viru, ochraně vlastního zdraví a udržování sociální stability.

Očkování přitom neškodí paměti. Pokud se nenecháme očkovat, můžeme trpět nemocí, která ovlivňuje naši paměť. Nemoc ovlivňuje naše fyzické zdraví, stejně jako naše myšlení a kognitivní schopnosti. Očkování může účinně předcházet nemocem a udržovat naše tělo a mozek zdravé.

Proto bychom se měli aktivně nechat očkovat, abychom ochránili sebe i své okolí. Zároveň bychom také měli dbát na udržování dobrých životních návyků, včetně kvalitní stravy, dostatečného spánku, mírného pohybu atd., abychom si udrželi fyzické i duševní zdraví. Díky tomuto úsilí můžeme žít zdravější a šťastnější život, aniž bychom se museli obávat, že vakcíny negativně ovlivní naši paměť. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola je tradiční čínský léčivý materiál, který má mnoho jedinečných účinků, jedním z nich je zlepšení paměti. Účinnost Cistanche deserticola pochází z mnoha aktivních složek, které obsahuje, včetně kyseliny tříslové, polysacharidů, flavonoidních glykosidů atd. Tyto složky mohou podporovat zdraví mozku různými cestami.

Klikněte na možnost poznat způsoby, jak zlepšit funkci mozku

17D byl vyvinut průchodem virulentního kmene (Asibi) u makaků rhesus, myší a kuřecích embryí způsobujících mutace v genech kódujících jak strukturální, tak nestrukturální proteiny, což vede ke ztrátě jeho virulence [24].

Protein E 17D obsahuje většinu mutací ve srovnání s jinými virovými proteiny a vzhledem k tomu, že protein E je zodpovědný za připojení a fúzi viru a je považován za hlavní cíl pro protilátky, hrají mutace v tomto proteinu významnou roli v zeslabení 17D. [8,24].

The vaccine is administered intramuscularly or subcutaneously to adults traveling to endemic areas or periodically in response to outbreaks, and to children (>devět měsíců věku) prostřednictvím rutinní dětské imunizace, přičemž 80 % a 100 % očkovaných vyvinulo nAb 10 dní a jeden měsíc po imunizaci [21,25].

Při intradermálním nebo subkutánním podání vakcíny nebyl zaznamenán žádný rozdíl v bezpečnosti a ochranné imunitě [26].

Vzhledem k důkazům, že jediná primární dávka vakcíny proti YF může poskytnout celoživotní imunitu, není posilovací dávka, která byla dříve podávána v intervalu 10 let od primární dávky, již potřeba, s výjimkou rizikových populací, jako jsou ti, kteří jsou imunokompromitovaní nebo imunosuprimovaní. 1].

Population YF vaccination coverage of >WHO doporučuje 80 % pro prevenci a kontrolu ohnisek, nicméně pokrytí vakcínou proti YF zůstává příliš nízké na to, aby se zabránilo propuknutí, zejména ve vysoce urbanizovaných oblastech [5].

S nedávným propuknutím nákazy vzrůstá potřeba rozšiřovat zásoby vakcín proti YF, protože současná nabídka vakcíny proti YF je nedostatečná k zajištění účinného pokrytí během epidemií [1,4,21].

Jako odpověď WHO doporučila použití dílčích dávek, které byly použity ke kontrole epidemií v Demokratické republice Kongo a Jižní Americe, a studie uvádějí ekvivalentní imunogenicitu jako standardní plná dávka [1,27,28]. Imunitní odpovědi na dílčí dávky vakcíny proti YF však dosud nebyly plně pochopeny.

6. Množství a kvalita imunitní odpovědi vyvolané vakcínou YF

Vakcína YF indukuje několik efektorových ramen vrozené a adaptivní imunitní odpovědi [29-34. Časná vrozená imunitní odpověď na vakcínu proti YF může nabídnout ochranu před virulentními viry a také určuje sílu a kvalitu adaptivní imunitní odpovědi [35]. Po vakcinaci 17D infikuje dendritické buňky (DC), kde dochází k minimální přechodné virové replikaci [35,36].

Vícenásobné Toll-like receptory (TLR2, TLR7, TLR8 a TLR9) na těchto buňkách a jejich podskupinách (myeloidní a plazmacytoidní) se aktivují, což vede k produkci prozánětlivých cytokinů (včetně interferonu-alfa), které indukují antivirovou odpověď, stimulují smíšený profil T helper 1- a 'T helper 2 buněčný profil a regulují odpovědi B-buněk [35,36]. DC také působí jako buňky prezentující antigen. Zpracovávají a prezentují internalizované 17D epitopy receptorům T buněk [35].

Nedávná studie uvedla, že YFV-specifické paměťové CD 4+ T buňky byly přítomny mezi neočkovanými jedinci, avšak po expozici viru/virovým antigenům se proti novému patogenu rekrutují vzácné a citlivější T buňky, zatímco již existující YFV-specifické Populace T buněk s nízkou klonální diverzitou podléhají omezené expanzi [14].

Jiné studie ukázaly, že vakcína proti YF vyvolává silné časné efektorové reakce CD {{0}} T lymfocytů, přičemž YFV-specifické paměťové T lymfocyty jsou snadno detekovány u subjektů vyšetřovaných roky po vakcinaci, i když v širokém rozsahu frekvencí (tj. –100 buněk na milion CD 4+ T buněk) [38,39,41–43].

Po přibližně 14 dnech po vakcinaci se celkové CD 8+ T buňky aktivují, podstoupí klonální expanzi a diferencují se na efektorové CD 8+ T buňky, které jsou distribuovány po celém těle, aby kontrolovaly infekci [38,44] .

Efektorové CD 8+ T lymfocyty se poté diferencují na centrální paměťové a efektorové paměťové T lymfocyty (tj. do čtyř týdnů po vakcinaci) a zůstávají detekovatelné po celá desetiletí [38,44], což potvrdila studie, která uvádí možnost dostatečně dlouhého termínová imunita po vakcinaci za předpokladu přítomnosti funkčně kompetentních YF-specifických paměťových T-buněk 18 let po vakcinaci [29].

Podobně paměťové T buňky zůstaly detekovatelné osm let po vakcinaci frakčními dávkami vakcíny proti YF a tyto markery buněčné imunity pozitivně korelovaly s hladinami nAbs.

Tyto buněčné imunitní odpovědi vyvolané frakční dávkou byly na srovnatelných úrovních s těmi, které vyvolala standardní plná dávka vakcíny proti YF [45]. Existují další protichůdné údaje o buněčné imunitě vůči vakcíně YF. Studie například uvádějí pokles hladiny efektorových paměťových CD4+, CD8+ T buněk a interferonových- + CD8+ T buněk po základní vakcinaci, což naznačuje potřebu pro přeočkování [30,46].

6.2. Humorální imunita

IgM zprostředkovává časnou odpověď paměťových B buněk, která se objevuje ~7–14 dní po primární vakcinaci a může být detekována až 1–4 roky po vakcinaci [47]. Přetrvávání IgM bylo spojeno s dřívějším nástupem virémie nebo vyššími titry nAb [35,47]. Na druhé straně se IgG vyvíjí pomalu (tj. během prvního měsíce po očkování) a může trvat až 40–60 let po vakcinaci [15,35] (obrázek 5).
A recently published review has summarised humoral immunity in adults and children who have received full-dose vaccination [1]. Seropositivity rates among adults were>90 % a pohybovala se mezi 67 % a 97 % během pěti let a více než nebo rovna 10 letům po vakcinaci, v daném pořadí, zatímco u dětí se míra séropozitivity pohybovala mezi 87 % a 100 % a mezi 28 % a 76 % během prvního rok a Větší nebo rovno 1–10 let po vakcinaci [29,32–34,48–53]. Ve srovnání s dospělými děti sérokonverze konvertují nižší rychlostí a mají větší pokles titrů nAb v průběhu let, což naznačuje potřebu posilovací dávky vakcíny proti YF v této věkové skupině. Dostupné údaje jsou však vzácné a tato zjištění nelze zobecnit, protože studie byly omezené a heterogenní, pokud jde o to, jak bylo nakládáno se vzorky a vakcínami, typ použitého očkovacího kmene a různé hraniční hodnoty séropozitivity [1,31].

Pokud jde o imunogenicitu po očkování dílčími dávkami vakcíny proti YF, účastníci, kteří dostali 1/100, 1/50, 1/10, 1/5 a 1/3 dávky vakcíny proti YF, měli míru sérokonverze vyšší nebo rovnou 87 % , Větší nebo rovné 92 %, Větší než nebo rovné 97 %, Větší než nebo rovné 95 % a Větší než nebo rovné 98 %, v daném pořadí, které trvalo osm až 10 let po vakcinaci. Tyto míry sérokonverze byly relativně podobné těm u účastníků, kteří dostávali standardní plnou dávku, která byla vyšší nebo rovna 95 % [54]. nAbs jsou považovány za primární korelát ochrany po očkování proti YF.

Publikované údaje o imunitních odpovědích po očkování proti YF kvantifikovaly pouze nAbs specifické pro virus YF pomocí buď mikroneutralizačního testu pro detekci protilátek nebo PRNT, přičemž uvádějí buď titry 90 % PRNT, 80 % PRNT nebo 50 % PRNT, přičemž titry 1 z 10 nebo vyšší jsou považovány za náhradní. ochrany [1,31]. Zatímco anmikroneutralizační testy PRNT jsou zásadní pro hodnocení anneutralizace protilátek po vakcinaci, hodnotí pouze omezené humorální charakteristiky [55]. Dále se ukázalo, že u některých očkovaných jedinců, u kterých se nevyvinou nAb, se může vyvinout p sekundární imunitní odpověď po přeočkování nebo vystavení infekci [56,57].

Současné navázání fragmentů antigen-vazebných (Fab) oblastí protilátek na cizí antigeny exprimované na površích patogenů nebo infikovaných buněk a fragmentem krystalizovatelné (Fc) části protilátky na Fc gama receptory (Fc Rs), které jsou exprimovány imunitním systémem. buňky, spouštějí protilátkové efektorové funkce, které eliminují patogeny, jako je buněčná cytotoxicita závislá na protilátkách (ADCC), buněčná fagocytóza závislá na protilátkách (ADCP), depozice komplementu závislá na protilátce (ADCD) [58] (tabulka 1).

Protilátky s těmito funkcemi mohou, ale nemusí mít neutralizační aktivitu a mohou rozpoznat jiné patogenní proteiny, které se nepodílejí na vstupu hostitelské buňky [55]. Studie hodnotící imunitní odpověď u myší očkovaných chimérickou vakcínou proti japonské encefalitidě (JE-CVax) a vystavených letálnímu YFV ukázala, že JE-Cvax může indukovat protilátky specifické pro YFV zprostředkovávající ADCC způsobem závislým na dávce [59]. Nicméně neexistují žádné studie, které by charakterizovaly funkci protilátkového efektoru vyvolaného vakcínou YF u lidí.

Schopnost protilátek indukovat efektorové funkce je také závislá na protilátkovém izotypu, podtřídě a glykosylaci [55]. Některé z vakcínou indukovaných polyklonálních protilátek by mohly buď spolupracovat, což by vedlo k funkčnějšímu profilu Fc efektoru, nebo by mohly vzájemně soutěžit, čímž by bránily funkcím Fc efektoru. To bylo popsáno ve studiích vakcíny HIV, kde vakcinace VAX003 vedla ke zvýšeným hladinám protilátek podtřídy IgG4, které mají slabé imunitní reakce, soutěží o obsazení antigenem a tím blokují funkce Fc efektoru, zatímco vakcinace RV144 vedla ke zvýšeným hladinám protilátek podtřídy IgG3, které vyvolaly silné imunitní reakce a také by mohly indukovat ADCC, ADCP a protilátkami zprostředkovanou aktivaci NK buněk [55].

Glykosylace protilátek určuje specifické efektorové funkce protilátky změnou struktury Fc oblasti protilátky (prostřednictvím přidání N-glykanu na specifické asparaginové zbytky na Fc sekci) [60,61]Většina imunitního profilu spojeného s infekcí se zaměřila na IgG Fc glykosylaci a tam je důkazem, že glykosylace IgG Fc může být po vakcinaci proti chřipce a tetanu narušena, a hraje tak klíčovou roli při utváření ochranné imunity [61].

While the YF vaccine is considered highly successful with high seroconversion rates, other factors have been associated with lower seroconversion rates or vaccine failures. These include age (i.e., the premature waning of protection among vaccinated infants between the ages of nine and 12 months and the elderly >60 let), expozice dalším dětským vakcínám, jako jsou spalničky, příušnice a zarděnky (MMR), a geografické oblasti, zejména endemické země YF [1,66,67]. Studie ukázala, že po vakcinaci YF17D měli jedinci žijící v endemických oblastech oslabené imunitní reakce se sníženou perzistencí ve srovnání s těmi, kteří žili v neendemických oblastech [67].

7. Mezery ve výzkumu

Neexistují žádné studie, které by poskytly podrobnou charakteristiku ochranné imunity vyvolané vakcínou YF v nepřítomnosti nebo přítomnosti nAb. Jak prokázaly studie hodnotící kandidáty na vakcíny proti malárii, HIV a SARS-CoV-2 nebo imunitní reakce po infekci, kromě neutralizace mohou protilátky také zapojit Fc R nebo systém komplementu, aby vyvolaly řadu funkcí Fc-efektoru, které mají robustní předpovídaná ochrana před infekcí [55,68,69]. Systémová sérologie pro hodnocení imunitních odpovědí vyvolaných vakcínou není prováděna rutinně navzdory své schopnosti poskytnout komplexní přístup k posouzení rozmanitosti humorálních imunitních odpovědí, což může pomoci informovat o vývoji vakcíny, její aplikaci a dávkování.

Posouzení charakteristik biofyzikálních protilátek po očkování proti YF a souvisejících rizikových faktorů, včetně věku, genetiky hostitele, geografického prostředí (tj. endemických vs. neendemických oblastí) a koinfekcí, by mohlo pomoci poskytnout ucelený obraz humorální imunitní odpovědi a lepší porozumění. korelátů ochranné imunity. Navíc se současným nedostatkem vakcíny proti YF a snahou o používání frakčního dávkování – jehož důkazy byly založeny pouze na kvantifikovaných titrech neutralizačních protilátek specifických pro virus YF [54] – údaje hodnotící buněčnou imunitu vyvolanou vakcínou YF pomocí tento dávkovací režim je nutný. Reakce T-buněk a paměťových B-buněk předpovídají kvalitu a kvantitu humorální imunitní odpovědi.

Zůstává však nejasné, zda a jak buněčná imunogenicita chrání před infekcí virem YF. Jsou zapotřebí údaje popisující velikost a trvání buněčné imunitní odpovědi, zejména u dílčích dávek vakcíny, jakož i korelace mezi buněčnou a humorální imunitní odpovědí po tomto vakcinačním režimu. Lepší pochopení jak humorální, tak buněčné imunity po vakcinaci by navíc mohlo pomoci předpovídat dlouhodobé imunitní reakce, aniž by bylo nutné získávat data v průběhu dlouhého sledování.

Autorské příspěvky: JM, psaní-příprava původního návrhu; JM, DK, TL a GMW, psaní-recenze a editace. Všichni autoři si přečetli publikovanou verzi rukopisu a souhlasí s ní.

Financování: JM, TL a GMW jsou podporovány grantem Wellcome Trust [číslo grantu 220991/Z/20/Z]. DK a GMW jsou také podporovány stipendiem Oak Foundation a grantem Wellcome Trust[číslo grantu {{2} }Z_16_Z]. TL je vyšetřovatel Jenner.

Prohlášení institucionální revizní komise: Neuplatňuje se.

Prohlášení o informovaném souhlasu: Neuplatňuje se.

Prohlášení o dostupnosti dat: V této studii nebyla vytvořena ani analyzována žádná nová data. Sdílení dat se na tento článek nevztahuje.

Střet zájmů: Autoři neprohlašují žádný střet zájmů. Investoři nehráli při psaní recenze žádnou roli.

Reference

1. Staples, JE; Barrett, ADTT; Wilder-Smith, A.; Hombach, J. Přehled údajů a mezer ve znalostech týkajících se imunity vyvolané vakcínou proti žluté zimnici a trvání ochrany. NPJ Vaccines 2020, 5, 54. [CrossRef] [PubMed]

2. Gardner, CL; Ryman, KD Žlutá zimnice: Znovu se objevující hrozba. Clin. Laboratoř. Med. 2010, 30, 237–260. [CrossRef] [PubMed]

3. Světová zdravotnická organizace. Vakcíny a očkování proti žluté zimnici: Poziční dokument WHO, červen 2013-Recommendations. Vaccine 2015, 33, 76–77. [CrossRef]

4. Chen, LH; Wilson, ME Kontrola žluté zimnice: Současná epidemiologie a vakcinační strategie. Trop. Dis. Travel Med. Vakcíny2020, 6, 1. [CrossRef]

5. Světová zdravotnická organizace. Strategie eliminace epidemií žluté zimnice (EYE) 2017–2026. Wkly. Epidemiol. Rec. 2017, 92, 193–204. Dostupné online: https://www.who.int/initiatives/eye-strategy (přístup 2. února 2021).

6. Gould, E.; Solomon, T. Patogenní flaviviry. Lancet 2008, 371, 500–509. [CrossRef]

7. Rýže, CM; Lenches, EM; Eddy, SR; Shin, SJ; Listy, RL; Strauss, JH Nukleotidová sekvence viru žluté zimnice: Důsledky pro genovou expresi a evoluci flaviviru. Science 1985, 229, 726–733. [CrossRef]

8. Davis, EH; Barrett, ADT Struktura-funkce obálkového proteinu viru žluté zimnice: Analýza epitopů protilátek. ViralImmunol. 2020, 33, 12–21. [CrossRef]

9. Fernandez-Garcia, MD; Mazzon, M.; Jacobs, M.; Amara, A. Patogeneze flavivirových infekcí: Použití a zneužívání hostitelské buňky. Cell Host Microbe 2009, 5, 318–328. [CrossRef]

10. Bressanelli, S.; Stiasný, K.; Allison, SL; Štúra, EA; Duquerroy, S.; Lescar, J.; Heinz, FX; Rey, FA Struktura flavivirového obalového glykoproteinu v jeho membránové fúzní konformaci indukované nízkým pH. EMBO J. 2004, 23, 728–738. [CrossRef]

For more information:19504776478nn@gmail.com