Vitamin D, buněčné stárnutí a chronická onemocnění ledvin: Co v rovnici chybí? Ⅱ

3. CKD a buněčné stárnutí

Nedávný preklinický výzkum ukázal důležitou roli buněčných a molekulárních mechanismů souvisejících se stárnutím při přirozeném stárnutí,AKIa při přechodu AKI-k-CKD [2,38–41]. U myší C57BL/6 bylo přirozené stárnutí charakterizováno sníženou expresí a aktivací genu KlothoDDRv ledvinách již po 12 měsících. Navíc byla v ledvinách 18-měsíčních myší zaznamenána prodloužená DDR a trvalé zastavení buněčného cyklu spojené s infiltrací zánětlivých buněk a další Klotho downregulací. Tyto nálezy ukazují změny související s časnou senescencí v ledvinách předcházející renální dysfunkci, která byla pozorována u 18-měsíčních myší [39]. Regulace redoxní rovnováhy byla navržena jako klíčový mechanismus zapojený do časné aktivace buněčné senescence při poškození ledvin. Produkce ROS a infiltrace zánětlivých buněk ledvin jsou spouštěny akutním tubulárním poškozením vyvolaným nefrotoxickým lékem nebo ischemicko-reperfuzním poškozením (IRI). Vzhledem k tomu, že části poškozených tubulárních epiteliálních buněk nepodléhají účinné opravě DNA nebo apoptóze, stávají se senescentními v předčasném věku (3 měsíce), podobně jako u přirozeně stárnoucích myší [40,41]. Nicméně, když jsou staré myši vystaveny AKI, všechny tyto procesy a mechanismy se zvětší [41]. Navíc u přirozeně stárnoucích myší byla aktivace časného stárnutí pozorovaná po 12 měsících spojena s redoxní nerovnováhou, deregulací nukleárního faktoru (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2), zvýšenou peroxidací lipidů a zánětem ledvin [39]. Nrf2 je hlavním regulátorem indukovatelných antioxidačních reakcí, které mohou zmírnit poškození buněk oxidativním stresem [42]. Preklinické studie na různých modelech AKI popsaly aktivaci časné buněčné senescence, včetně upregulace exprese p21. Léčba inhibitorem p53 u IRI navíc prokázala význam zástavy buněčného cyklu G1 při přechodu AKI na CKD a progresi fibrózy [38–41]. Budoucí studie jsou stále potřebné k odhalení buněčných a molekulárních mechanismů zapojených do poškození a opravy ledvin, včetně selhání procesu opravy.

KLIKNĚTE ZDE A ZÍSKEJTE VYSOCE KVALITNÍ 25% ECHINACOSID CISTANCHE PROZACHOVÁNÍ FUNKCE LEDVIN 

Je zajímavé, že řízená eliminace senescentních buněk ("senoterapie") prodlužuje zdravý život a je spojena szachovaná funkce ledvin[43]. Další potenciální mechanismus, který se podílí na poškození ledvin, může být způsoben sekundárním stárnutím způsobeným indukcí SASP poškozenými tubulárními buňkami. Nedávné studie zaměřené na složky SASP prokázaly renální ochranné účinky. V tomto smyslu studie IRI na myších s odstraněnými CCN2-prokázaly, že CCN2 je součástí sekretomu SASP, který by také sám o sobě mohl spustit stárnutí. V kultivovaných myších tubulárních epiteliálních buňkách stimulace CCN2 indukovala senescentní buněčný fenotyp [38]. Kromě toho štěpy lidských ledvin vykazovaly zvýšené proteiny související s CCA spojené s upregulací proteinu CCN2, což potvrzuje klinický význam studií na myších [38]. Jsou však nutné další preklinické studie, aby bylo možné vyhodnotit, do jaké míry cílené stárnutí u CKD nebo ledvinových štěpů snižuje fibrózu a zlepšuje funkci ledvin a přežití štěpu.

4. Vitamin D, stárnutí a CKD

Poruchy dráhy vitaminu D mohounarušit schopnost ledvink aktivaci tohoto hormonu [44]. Kromě toho byly nízké hladiny vitaminu D pozorovány u stavů, jako je předčasné stárnutí a CKD, což by mohlo mít důsledky pro progresi onemocnění a výsledky pacientů. Navzdory těmto důkazům mnoho nezodpovězených otázek v této oblasti stále vyžaduje další zkoumání, abychom plně porozuměli dopadu nedostatku vitaminu D a defektů v cestě vitaminu D na lidské zdraví. Zde stručně shrnujeme hlavní mechanismy působení vitaminu D a jeho vztah ke stárnutí, regulaci imunitního systému a poškození ledvin.

4.1. Syntéza vitaminu D a mechanismy účinku

Hlavní cirkulující forma vitaminu D, 25-dihydroxy vitamin D3 (25(OH)VD3), se syntetizuje v játrech z vitaminu D3 (VD3), který je výsledkem přeměny 7-dehydrocholesterolu v kůži. VD3 lze také získat ze stravy. Enzym 25-dihydroxyvitamin D3–1 -hydroxyláza katalyzuje jeho přeměnu na 1,25(OH)2VD3, nazývaný také kalcitriol nebo 1,25D, nejaktivnější nativní metabolit vitaminu D a silný steroidní hormon [45 ]. Tento enzym je ve velkém množství exprimován mitochondriemi vledvinové proximální tubulární buňky, ale lze jej nalézt i v různých tkáních včetně imunitního systému. Proto mnoho typů buněk může lokálně produkovat 1,25D a může vykazovat autokrinní nebo parakrinní funkce, což vysvětluje jeho pleiotropní vlastnosti [46]. Na druhou stranu je 1,25D inaktivován hlavně vledviny a střevaenzymem vitamin D 24-hydroxylázou [47]. Nedostatek vitaminu D souvisí s nedostatečným sluněním a je častý v zimě a u starších osob a také u řady onemocnění [14–20]. Zajímavé je, že suplementace vitaminu D by měla být zvážena vždy, když je nedostatek nebo nedostatek vitaminu D, tj. když jsou hladiny 25-OH-vitaminu D v séru nižší než 30 ng/ml [48].

Vitamin D vykonává své funkce prostřednictvím receptoru vitaminu D (VDR) [44]. VDR je členem superrodiny jaderných receptorů a po navázání 1,25D se chová jako transkripční faktor specifických genů klasifikovaných jako primární a sekundární cílové geny [49,50]. Primární cílové geny se skládají hlavně z transkripčních faktorů přímo regulovaných 1,25(OH)2VD3-aktivovanou VDR. Řídí expresi sekundárních cílových genů, které jsou převážně downregulované: některé protizánětlivé účinky vitaminu D jsou modulovány tímto způsobem [51]. Vazba 1,25D na VDR tedy reguluje transkripci genů, které kontrolují minerální homeostázu a zdraví kostry, ale také genů, které regulují imunitu, ledviny akardiovaskulární funkce[43]. VDR je exprimován v mnoha typech buněk, proto všudypřítomná exprese VDR může vysvětlit širokou škálu účinků vitaminu D kromě jeho klasických účinků na metabolismus vápníku [52], včetně produkce hematopoetických kmenových buněk, regulace imunitního systému, buněčného cyklu a různých metabolických funkce [53–55].

Vitamin D může také aktivovat další membránové receptory, jako je protein vázající steroidy 1,25D(3)-MARS, také nazývaný ERp57/GRp58 [56,57]. Tento receptor zprostředkovává negenomické akce spojené s rychlou membránou iniciovanou signalizací [57]. Ve střevních buňkách zprostředkoval 1,25D3-MARS absorpci vápníku [58,59] a fosfátu [60] rychlou stimulací jejich transportu. Úloha 1,25D3-MARS byla nejrozsáhleji studována u rakoviny [61–63], která je spojena s extracelulárními a intracelulárními redoxními aktivitami a sekvestrací STAT3 [64]. Pro ledviny jsou údaje vzácné. Zvýšené hladiny ERp57 v moči byly pozorovány v časných stádiích lidských pacientů s CKD a korelovaly se závažností renální fibrózy [65], jak bylo pozorováno u experimentální renální fibrózy [65]. Studie in vitro provedené na kultivovaných tubulárních epiteliálních buňkách však ukázaly, že protizánětlivé účinky VDR agonisty parikalcitolu, včetně aktivace NF-κB2, nebyly zprostředkovány MARRS/ERp57 [66]. Tato zjištění naznačují, že k definování role 1,25D3-MARS v působení vitaminu D v ledvinách je zapotřebí více studií.

4.2. Vitamin D jako faktor proti stárnutí

Některé neklasické účinky vitaminu D mohou působit proti příznakům stárnutí [6,7] (obrázek 1). Experimenty in vitro ukázaly, že 1,25D snižuje škodlivý účinek progerinu na stabilitu genomu. Progerin je mutantní forma genu LMNA exprimovaná v syndromu progerie, která inhibuje RAD51, což vede k aktivaci kaskády cGAS/STING/IFN a nestabilitě DNA. Vitamin D zabraňuje ztrátě RAD51, čímž omezuje nepříznivé důsledky progerinu [67]. Navíc kratší očekávaná délka života spojená s nižšími hladinami vitaminu D by mohla souviset s délkou telomer. Klinické studie ukazují, že hladina nebo příjem vitaminu D je spojen s delší délkou telomer leukocytů nebo aktivitou telomerázy [68]. V této souvislosti byla navržena methylace DNA na specifických dinukleotidech CpG jako biomarker biologického stárnutí [69]. Dvě studie na lidech ukázaly, že hladiny vitaminu D nebo suplementace vitaminem D jsou spojeny s nižším epigenetickým věkem a nižším rizikem mortality [70,71].

Obrázek 1. Pleiotropní účinky vitaminu D související s buněčným stárnutím. 1,25D působí proti účinkům progerinu na stabilitu DNA, pomáhá regulovat epigenetický věk, udržuje homeostázu proteinů, zachovává délku telomer, reguluje transkripci genů a snižuje oxidační stres regulací prooxidačních a antioxidačních genů

Dalším rysem stárnutí je ztráta proteostázy [7]. Suplementace vitaminu D podporuje proteinovou homeostázu a prodlužuje životnost C. elegans indukcí genové exprese cílových genů pro xenobiotický a oxidativní stres-response faktor (SKN-1), jako je Nrf2- (72Regulace této dráhy byla také potvrzeno u savců: u 10(OH)ase-/-myši 1,25Dupregulovaný Nrf2, snížení ROS, snížení poškození DNA, p16/Rb a p53/p21 signalizace buněčného stárnutí a SASP a zvýšení buněčné proliferace a délky života (73). .

Navíc genetické defekty v genech dráhy vitaminu D jsou spojeny s předčasným stárnutím. Myši VDR knockout (KO) například vykazují starý fenotyp [74]. Myši VDR KO léčené dietou s vysokým obsahem vápníku, vysokým obsahem fosfátů a laktózy měly sníženou očekávanou délku života, menší velikost, alopecii a změny v architektuře kůže [74]. Myši VDR KO mohou také vykazovat změněnou sekreci inzulínu [75], srdeční abnormality [76], anomální motorické chování [77] a další rysy připomínající předčasné stárnutí. 1 (OH)ase KO myši vykazují zkrácenou délku života, kterou lze zvrátit exogenním 1,25D [73]. Je zajímavé, že genové defekty vitaminu D jsou spojeny se zvýšeným oxidačním stresem. U 1 (OH)ase KO myší byly hladiny ROS významně zvýšeny v několika tkáních a exprese superoxiddismutázy 2 a peroxiredoxinu I byla snížena v kůži a játrech [73.

4.3. Vitamin D a imunitní systém

Mezi neklasickými účinky vitaminu D mohou být protizánětlivé účinky relevantní při modulaci stárnutí, protože systémový zánět je prediktorem mortality u starších osob [78,79]. 1,25D může regulovat imunitní systém, snižovat zánět a stimulovat toleranci, jak bylo nedávno přezkoumáno [10,11] Monocyty a makrofágy mohou produkovat 1,25D, což zvyšuje jejich antimikrobiální aktivitu prostřednictvím stimulace katelicidinu LL-37 [80– 83]. Na druhé straně podávání vitaminu D inhibovalo LPS-indukovanou produkci cytokinů v monocytech a makrofázích prostřednictvím mechanismu zprostředkovaného upregulací MAPK fosfatázy-1 a následnou inaktivací p38 a JNK [84]. Navíc 1,25D inhiboval signalizaci NF-KB prostřednictvím upregulace cílových genů VDR, jako je THBD [85] a LILRB4 [86]. Je pozoruhodné, že lokálně aktivovaný 1,25D může také ovlivnit změny fenotypu u různých typů imunitních buněk. 1,25D inhibuje proliferaci lymfocytů T, moduluje produkci cytokinů [87,88] a indukuje regulační T buňky modulací dráhy VDR/PLC- 1/TGF- 1 [89] (obrázek 2). Analogy VDR potlačovaly diferenciaci Th17 in vitro regulací STAT3 a RORgt, dvou klíčových transkripčních faktorů regulujících tento proces [90]. Kromě toho vitamin D moduluje zrání a funkci dendritických buněk [91]. 1,25D také stimuluje protizánětlivý cytokin interleukin-10 u křehkých, předkřehkých a fit pacientů [92].

Obrázek 2. Vitamin D a T buňky. 1,25(OH)2VD3 vede ke zvýšení exprese PLC- 1 a TGF- 1, což nakonec vede k indukci exprese FOXP3 a diferenciaci naivních T buněk na regulační T buňky (Treg

4.4. Další cíle vitaminu D související se stárnutím

Klotho je protein proti stárnutí, produkovaný hlavně v renálních tubulech [93]. Preklinická data ukázala, že 1,25D upreguloval transkripci Klotho genu v ledvinách [94]. U monocytů Klotho zabránil aktivaci Golgiho aparátu a stresové reakci endoplazmatického retikula upregulací CREB34L, TFE3, ATF6 a IRE1, čímž inhiboval genovou expresi komponent SASP [95]. V tomto ohledu má Klotho také protizánětlivé účinky prostřednictvím regulace prozánětlivých a protizánětlivých faktorů, některých z nich složek SASP, v kultivačních buňkách a in vivo [96,97]. Bylo prokázáno, že Klotho snižuje oxidační stres v kardiovaskulárním systému a vaskulárním stárnutí [98,99] a moduluje signální dráhu zánětu v beta buňkách pankreatu a při diabetické kardiomyopatii [100–103]. Všechny tyto údaje podporují, že regulace Klotho by mohla být dalším potenciálním mechanismem zapojeným do účinků vitaminu D proti stárnutí.

Sirtuiny (SIRT) jsou skupinou enzymů, u kterých bylo prokázáno, že modulují proces stárnutí [104,105]. Tyto proteiny se spoléhají na nikotinamid adenindinukleotid (NAD+), který může posttranslačně modifikovat proteiny [106]. Sirtuin-1 (SIRT1) se primárně nachází v jádře, reguluje genovou expresi a deacetyluje intracelulární signální proteiny, včetně histonů [107]. Tento protein je spojen s dlouhověkostí a má negativní regulační vliv na signalizaci NF-κB [108,109]. Aktivace SIRT1 navíc zabránila stárnutí endotelu deacetylací PGC-1, aktivací PPAR a downregulací produkce ROS zprostředkované NADPH oxidázou a inaktivace NO [110]. Kromě toho SIRT1 zpomalil vaskulární kalcifikaci modulací endoteliální biologické dostupnosti NO a stárnutí, což jsou procesy obnovené léčbou vitaminem D [111].U stárnoucích ledvin, exprese SIRT1 byla snížena a spojena se změnami v expresi jiných cílových molekul, včetně PGC-1 /receptor souvisejícího s estrogenem-1 (ERR-1), PPAR, Klotho a HIF{{ 5}} [112,113]. Budoucí studie jsou však zapotřebí k dalšímu prokázání prospěšných účinků cílení sirtuinů na stárnutí člověka.

4.5. Vitamin D a CKD

Endokrinní 1,25(OH)2VD3 je produkován hlavně v mitochondriích proximálních tubulárních buněk. U CKD omezuje poškození proximálních tubulárních buněk biologickou dostupnost 1,25D v důsledku postupného poklesuschopnost ledvinprodukovat 1 -hydroxylázu, jak je uvedeno výše, a tím přispívat ke klinickým projevům tohoto onemocnění (obrázek 3). Ztráta produkce 1,25D je klíčovým přispěvatelem k CKD minerální a kostní poruše (CKD MBD), která řídí sekundární hyperparatyreózu. Doplňování vitaminu D, kalcitriol a aktivátory VDR, jako je parikalcitol, se již dlouho používají k prevenci nebo léčbě sekundární hyperparatyreózy. Navíc novější data odhalila funkci aktivace VDRzdraví ledvin a kardiovaskulárního systému[44,45]. Hladiny 25-hydroxy-vitamínu D [25(OH) D] v séru mezi 20 a 30 ng/ml jsou považovány za nedostatečné a<20 ng/mL deficient [114]. Recent guidelines recommend measuring and treating vitamin D insufficiency in patients with CKD categories G3–G5 [115]. However, the active molecule and the dose to be used are still debated. 

Obrázek 3. Vitamin D a ledviny. V reakci na poranění se mitochondriální dysfunkce v buňkách tubulárního epitelu zmenšuje 1 25D kvůli nižší aktivaci. Nedostatek vitaminu D navíc přispívá k progresi poškození ledvin.

4.5.1. Aktivace receptoru vitamínu D a experimentální ledvina

Poškození V preklinických studiích vykazovala léčba agonisty receptoru vitaminu D (VDRA) renoprotektivní účinky, včetně protizánětlivých účinků (116,117). Jedním z nejvíce studovaných VDRA je syntetický analog vitaminu D parikalcitol (19-ani-1,25-hydroxyvitamin D(2)). U nefropatie vyvolané cyklosporinem A parikalcitol zlepšil renální dysfunkci a snížil infiltraci monocytů/makrofágů, nadměrnou expresi zánětlivých cytokinů v ledvinách prostřednictvím inhibice mitogenem aktivovaných proteinkinázových signálních drah (118,119). snížená infiltrace zánětlivých buněk a produkce cytokinů prostřednictvím upregulace COX-2 a PGE2 (120). V tomto modelu se inhibice aktivace Toll-like receptoru 4 (TLR4) také podílela na protizánětlivých účincích parikalcitolu [121 V modelu unilaterální ureterální obstrukce (UUO) u myší parikalcitol snižoval infiltraci T buněk a makrofágů a expresi RANTES a TNF-alfa v ucpaných ledvinách [122]. u potkanů ​​léčba kalcitriolem nebo parikalcitolem snížila celkovou expresi mRNA ledviny IL-6, monocytárního chemoatraktantního proteinu (MCP)-1 a IL-18 bez významného snížení renálních funkcí nebo albuminurie [123] . V myším modelu fokální segmentální glomerulosklerózy indukované adriamycinem snížily VDRA poškození podocytů a proteinurii prostřednictvím blokády Wnt/-catenin signalizace [124]. 22-oxa-kalcitriol snížil poškození podocytů, omezil vymazání výběžků nohou a zvýšil expresi nefrinu, CD2AP a podocinu [125]. Kalcitriol snižoval expresi kationtového kanálu C6 s potenciálem přechodného receptoru podocytů (TRPC6) [126]. Navíc kombinace VDRA plus blokáda renin-angiotensinového systému snížila albuminurii a poškození podocytů [127]. U streptozotocinem indukované diabetické nefropatie u myší bylo současné podávání vitaminového analogu doxerkalciferolu a antagonisty AT1 losartanu nejúčinnější intervencí ke snížení albuminurie, zachování struktury glomerulární filtrační bariéry a snížení glomerulosklerózy [128]. Podobné výsledky byly pozorovány u diabetických myší Lprdb/db léčených losartanem a parikalcitolem [129]. Všechny tyto preklinické údaje jasně prokazují protizánětlivé působení VDRA při poškození ledvin.

NF-κB dráha je jednou z nejdůležitějších signálních drah zapojených do regulace zánětu a imunitních funkcí [130]. Některé studie navrhovaly, že parikalcitol může blokovat aktivaci NF-κB (obrázek 4) [123]. Je zajímavé, že v modelu UUO parikalcitol inhibuje renální zánětlivou infiltraci a expresi RANTES tím, že podporuje VDR zprostředkovanou sekvestraci NF-κB signalizace [122]. Aktivace kanonické dráhy NF-κB1 je spojena s regulací prozánětlivých genů [122]. Bylo prokázáno, že zejména fosforylace p65 na Ser536, následná translokace aktivního komplexu p65–NF-κB do jádra a poté vazba na specifické promotory reguluje genovou transkripci prozánětlivých genů, včetně MCP-1 a RANTES [121]. Aktivace nekanonické dráhy NF-κB2 také nedávno souvisí s poškozením ledvin [66]. Tato dráha je regulována faktory spojenými s receptorem TNF (TRAF) a kinázou indukující NF-κB (NIK). U pacientů s CKD léčba parikalcitolem obnovila hladiny cirkulujícího TRAF3 inhibující nekanonickou dráhu NF-κB2 a zmírňující zánět ledvin [66]. U AKI indukované IRI parikalcitol snižoval zánětlivou odpověď potlačením signální dráhy TLR4- NF-κB a snížením exprese prozánětlivých cytokinů, jako jsou IL-6 a MCP-1 [ 131]. Jak bylo uvedeno dříve, v CKD je Klotho snížena regulace. V kombinovaném potkaním modelu CKD s deficitem vitaminu D léčba parikalcitolem nezměnila sérové ​​-Klotho, ale zlepšila renální a vaskulární poškození [132]. V experimentálních modelech CKD diety s deficitem vitaminu D indukují renální fibrózu spojenou s EMT zprostředkovanou TGF/Smad2/3- [133]. Byly provedeny studie na myších s deficitem genu VDR za účelem posouzení role VDR v účincích VDRA [66,134–136]. U UUO jsou renální léze exacerbovány u myší s deficitem VDR [137]. V tomto modelu parikalcitol suprimoval renální fibrotické markery, jako je TGF-beta1 [138]. Navíc podávání alfa-1-kyselého glykoproteinu (AGP), downstream molekuly kalcitriolu, zmírnilo fibrózu a zánět v modelu UUO [139]. Nrf2 je důležitý transkripční faktor zapojený do antioxidační obrany regulací downstream genové exprese antioxidačních enzymů, jako je hemoxygenáza-1 (HO-1). V modelu AKI indukované cisplatinou vykazuje parikalcitol renoprotektivní účinek snížením renálního oxidačního poškození a zánětu prostřednictvím signalizace Nrf2/HO-1 [140]. V tomto smyslu se ukázalo, že SIRT1 zmírňuje IR-indukované poškození ledvin aktivací antioxidačních drah, jako je signalizace Nrf2/HO-1 [141]. SIRT1 může také poskytovat ochranné účinky proti tubulointersticiálnímu poškození prostřednictvím deacetylace HIF-1 [113]. Kromě toho snížení SIRT1 v podocytech urychluje poškození ledvin [142]. Je zajímavé, že jen málo studií hodnotí, zda by VDRA mohly modulovat poškození ledvin související se stárnutím. V tomto smyslu parikalcitol v modelu kontrastem indukované AKI u potkanů ​​zlepšil poškození ledvin prostřednictvím snížení apoptotické buněčné smrti, mitofagie a downregulace markerů stárnutí p16 a -galaktosidázy [143]. Absence VDR v podocytech zvyšuje expresi p53, což vede ke zvýšené transkripci Agt a AT1R, což aktivuje dráhu RAS downregulací SIRT1 [144]. Jak již bylo uvedeno výše, mnoho složek SASP je regulováno transkripčním faktorem NF-κB [33–35]. Inhibiční účinky na aktivaci dráhy NF-κB popsané v některých studiích v reakci na parikalcitol proto naznačují, že parikalcitol by mohl inhibovat sekundární stárnutí, i když jsou zapotřebí budoucí studie.

Obrázek 4. Vitamin D a buněčné stárnutí v ledvinách. Navrhované mechanismy v reakci na zranění; mitochondriální dysfunkce v buňkách tubulárního epitelu se zmenšuje 1 25D kvůli nižší aktivaci. Nedostatek vitaminu D navíc přispívá k progresi poškození ledvin.

4.5.2. Aktivace receptoru vitamínu D a onemocnění lidských ledvin

Mnoho observačních studií zdůrazňuje souvislost mezi hladinami 25(OH) D a kardiovaskulárním onemocněním, aterosklerózou, hypertenzí a srdečním onemocněním u pacientů s CKD a starších osob (145). Deficit vitaminu D byl nezávislým prediktorem mortality u pacientů se srdečním selháním nebo bez něj ([146-149]. Bylo navrženo, že sezónní výkyvy v úmrtnosti (tj. snížení počtu úmrtí souvisejících s KVO v létě a zvýšení počtu úmrtí v zimě) mohou souviset s nižšími hladinami vitaminu D v krvi během zimy [ 150].V observačních a klinických studiích byly VDRA spojeny s nižší kardiovaskulární úmrtností a mortalitou ze všech příčin, nezávisle na hladině PTH (20 151 152).

Klinický dopad suplementace vitaminu D na onemocnění ledvin nebo kardiovaskulární onemocnění mimo CKD-MBD je předmětem debat mezi výzkumníky. Přehled provedený Chun Hu et al.(153) zjistil, že důkazy nebyly dostatečné k podpoře myšlenky, že vitamín D zlepšuje vaskulární funkci a snižuje zánět u takových pacientů. Na druhou stranu Ding Dou et al. [154] věřili, že přínosy doplňků vitaminu D se mohou lišit v závislosti na dávce a progresi onemocnění. Mezitím et al. (155] uvedli pozitivní výsledky krátkodobých intervencí vitaminu D ve smyslu zlepšení endoteliální funkce. Nicméně dva přehledy ( 156,157] souhlasili s tím, že suplementace vitaminem D neovlivňuje pozitivně srdeční funkci a strukturu. Nedávná metaanalýza také odhalila, že parikalcitol snižuje riziko kardiovaskulárních příhod, ale nechrání funkci ledvin (157.

Různé charakteristiky pacientů, včetně proměnných, jako je předchozí existence nedostatku vitaminu D, příjem soli v potravě nebo jiné vlastnosti, mohou vysvětlit nekonzistenci některých údajů [158-160]. Kromě dopadu na ledviny nebo kardiovaskulární onemocnění samotné může suplementace vitaminu D zlepšit některé patologické stavy spojené s CKD. Například systematický přehled z roku 2019 ukázal, že normální nebo vysoké hladiny 25(OH)D a používání doplňků byly spojeny s nižším rizikem kompozitní infekce u pacientů podstupujících dlouhodobou dialýzu [161]. Další studie publikovaná ve stejném roce ukázala, že léčba vitaminem D zlepšila hladinu glukózy nalačno, HOMA-IR, triglyceridů a cholesterolu u pacientů s CKD [162]. Tato zjištění by mohla ovlivnit možnou souvislost mezi hladinami vitaminu D a mortalitou u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. V tomto ohledu existují důkazy, že vysoké hladiny vitaminu D jsou spojeny s nižším rizikem úmrtnosti ze všech příčin u pacientů s chronickým onemocněním ledvin [163], ačkoli jiní autoři tvrdí, že důkazy pro to nepotvrzují [164].

Supporting Service Of Wecistanche-Největší vývozce cistanche v Číně:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Prodejna:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop