Vitamin D a ledviny: Dva hráči, jedna konzole
Oct 27, 2023
1. Úvod
Označení „vitamín D“ označuje skupinu steroidních sloučenin rozpustných v tucích, které jsou klíčové pro střevní absorpci a pro regulaci metabolismu vápníku a fosfátů [1]. Nejdůležitější izoformy v lidské fyziologii jsou ergokalciferol (vitamin D2) a cholekalciferol (vitamin D3), také známý jako zubní kámen; zatímco první je syntetizován pouze v rostlinách a houbách (příjem v potravě), druhý je exogenní a vzniká endogenně fotolýzou 7-dehydrocholesterolu UVB zářením v kůži [2]. Kalcioly procházejí dvoustupňovou hydroxylací, aby se přeměnily na biologicky aktivní formu, kalcitriol. Za prvé, vitamin D 25-hydroxyláza v játrech zprostředkuje D2/D3, aby se změnil na 25(OH)D (kalcidiol), kvantifikovatelnou formu, která se většinou používá ke stanovení hladin vitaminu D v séru, a je definována jako nativní forma . Dalším krokem je hydroxylace na uhlíku 1 vproximální ledvinytubulu za vzniku kalcitriolu, také označovaného jako 1,25-dihydroxyvitamin D [1,25(OH)2D]. Sérum 1,25(OH)2D poskytuje málo informací o stavu vitaminu D a je obvykle normální nebo dokonce zvýšené, když je hyperparatyreóza spojena snedostatek vitaminu D [3].
KLIKNĚTE ZDE A ZÍSKEJTE CISTANCHE FORNEDOSTATEK VITAMINU D
1,25(OH)2D se dostává do cílových orgánů prostřednictvím proteinu vázajícího vitamín D (VDBP) v systémovém oběhu, poté se váže na místní receptor vitamínu D (VDR). Je známo, že VDR patří do široké skupiny ligandem aktivovaných jaderných transkripčních faktorů a může se pochlubit téměř všudypřítomnou a tkáňově závislou expresí v jaderných buňkách [4]. Kromě spouštění absorpce, výdeje a mobilizace vápníku a fosforu má vitamín D také několik neosteogenních a nekalcemických funkcí, čímž představuje klíčového hráče v extraskeletálním zdraví [3].
Aby se zabránilo intoxikaci, jsou kalcidiol a kalcitriol přísně regulovány 25(OH)D 24- hydroxylázou (CYP24A1), která je primárním enzymem inaktivujícím vitamín D pro obě sloučeniny [5]. Navíc parathormon (PTH) a fibroblastový růstový faktor 23 (FGF23) také regulují metabolismus vitaminu D. PTH je produkován příštítnými tělísky sekundárně při nízkých hladinách vápníku v séru; stimuluje kostní obrat a zvyšuje hladinu 1,25(OH)2D v důsledku indukce renální exprese příslušného cytochromu tochromu (CYP27B1). FGF23 je místo toho produkován osteoblasty a osteoklasty v reakci na vysoké hladiny fosfátu a kalcitriolu v séru a snižuje produkci kalcitriolu inhibicí CYP27B1 v ledvinách [6,7]. Na obrázku 1 je hlavní systémový účinek 1,25(OH)2D ar
Vitamin D v kostní homeostáze
Vitamin D má přímou a nepřímou kontrolu nad tvorbou kostní hmoty, protože jeho hlavní fyziologickou funkcí je modulace absorpce nebo reabsorpce vápníku a fosforu na různých úrovních. V tomto rámci má hlavní roli ledvina: jakmile jsou vápník a anorganický fosfor filtrovány na purin, 1,25(OH)2D spolu s PTH reguluje jejich reabsorpci různými kanály a transportéry v distálních tubulárních segmentech [8]. V podmínkách normální funkce ledvin je asi 98 % filtrovaného vápníkureabsorbován v ledvinách; v proximálních tubulech, kde thiazidová diuretika, 1,25(OH)2D a PTH nemají žádný vliv, zprostředkovávají paracelulární mechanismy závislé na sodíku vychytávání 50–60 % celkové zátěže vápníku. Sestupná smyčka a tenké, vzestupné rameno Henleovy smyčky hrají pouze malou roli v homeostáze vápníku. Na druhé straně se významná procenta zpětného vychytávání filtrovaného minerálu vyskytují v tlusté, vzestupné končetině (20 %), distálním tubulu (10–15 %),
závislé a zprostředkované epiteliálními kalciovými kanály, kalbindinem a Ca2+ ATPázou plazmatické membrány (ATP2B1) [9–11]. Další důležitou funkcí vitaminu D je zvýšení střevní reabsorpce vápníku a fosforu. To je skutečně prokázáno velkým vlivem vitaminu D na množství střevního vychytávání vápníku: při nedostatku 25(OH)D se do krevního oběhu nakonec dostane pouze 10–20 % přijatého vápníku v potravě, zatímco adekvátní hladiny prohormonu zlepšují vstřebávání. na 30–40 % [12,13]. Mnoho přímých účinků vitaminu D na kosterní tkáň není zcela známo. Existuje však velké množství důkazů, které naznačují, že vitamin D se podílí na ukládání kostní tkáně.
Další důležitou funkcí vitaminu D je zvýšení střevní reabsorpce vápníku a fosforu. To je skutečně prokázáno velkým vlivem vitaminu D na množství střevního vychytávání vápníku: při nedostatku 25(OH)D se do krevního oběhu nakonec dostane pouze 10-20 % vápníku přijatého potravou, zatímco adekvátní hladiny prohormonu se zlepšují absorpce na 30-40%(12,13). Mnoho přímých účinků vitaminu D na kosterní tkáň není zcela známo. Existuje však velké množství důkazů, které naznačují, že účast vitaminu D na ukládání a remodelaci kostní tkáně je reprezentována nejen regulací sérových hladin Ca/P s úzkou koordinací PTH, ale také přímým účinkem na kostní buňky. exprimující VDR, osteoblasty a osteoklasty (14). Navzdory skutečnosti, že la-hydroxylace (OH)D na 125(OH)D v kostních buňkách byla popsána již před mnoha lety, objev její autokrinní/parakrinní aktivity pro zrání a proliferaci osteoblastů a osteoklastů je relativně nedávný [15]. Bylo prokázáno, že 1,25(OH)2D podporuje expresi RANKL, osteokalcinu a osteopontinu, spojené s dozráváním a mineralizací osteoblastů. Navíc 1,25(OH)2D také kontroluje hyperaktivní osteoklastickou resorpční aktivitu a upreguluje expresi FGF23 a sklerostinu prostřednictvím VDR [16].
3. Vitamin D u chronického onemocnění ledvin a konečného stádia onemocnění ledvin
Pacienti schronické onemocnění ledvin(CKD) a terminální onemocnění ledvin (ESRD) představují vícezávažný nedostatek vitaminu Da nedostatečnost ve srovnání szdravá populace. Různé definicenedostatek vitaminu Da nedostatečnost byla poskytnuta v posledních několika letech, což má za následek heterogenní pokyny, rozsahy a limity. Většina lékařů se však odvolává na doporučení Endokrinní společnosti, kde jsou koncentrace 25(OH)D < 20 ng/ml definovány jako nedostatek, koncentrace mezi 21 a 29 ng/ml jako nedostatečnost a sérové hladiny > 30 ng/ml jako normální/ dostatečnost [16]. Vzhledem k závažným dietním omezením u jedinců s poruchou funkce ledvin a přítomnosti komorbidit, které mohou ovlivnit hospitalizaci a mobilitu (vedoucí k nižší expozici slunci), pacienti s CKD běžně vyžadují suplementaci vitaminu D, zejména doplňky na bázi cholekalciferolu a kalcifediolu [17]. Navíc je 1 -hydroxylace 25(OH)D narušena v důsledku poškozené tkáně ledvin. Výsledná hypokalcémie a hyperfosfatémie, sekundární k selhání ledvin, vedou k sekundární hyperparatyreóze a zvýšeným sérovým hladinám hyperfosfaturického fibroblastového růstového faktoru 23 (FGF23) odvozeného z osteocytů [18]. PTH a FGF23 mají opačné účinky na regulaci 1 -hydroxylázy: zatímco PTH zesiluje svou expresi, aby zvrátil trend ztráty vápníku, FGF23, který je spouštěn retencí fosfátů, inhibuje expresi renální 1 -hydroxylázy [7]. Dlouhodobá insuficience 25(OH)D a 1,25(OH)2D a sekundární hyperparatyreóza mají za následek široké spektrum poškození kostí, které se běžně vyskytuje v populaci CKD/ESRD známé jako chronické onemocnění ledvin – porucha minerálů a kostí (CKD- MBD) [19].
4. Vitamin D a CKD-MBD
Protrahovaný nedostatek 25(OH)D a 1,25(OH)2D způsobuje pokles hustoty kostních minerálů a progresivní úbytek kostní hmoty, a zatěžuje tak pacienta širokou škálou kostních poruch, vyšším rizikem patologických zlomenin, významnou morbiditou a mortalitou a v konečném důsledku zvýšené náklady na zdravotní péči [20,21].
V klinické praxi se pro označení onemocnění kostí souvisejících s CKD používá více označení, která lze shrnout do tří základních patologických jednotek: osteoporóza, CKD-MBD a renální osteodystrofie [22].
Osteoporóza je definována jako systémové kosterní onemocnění, při kterém je narušena pevnost a odolnost kostí, a proto mají postižení pacienti zvýšené riziko zlomenin v důsledku snížení hustoty kostní hmoty (BMD, množství minerálů na centimetr čtvereční, vyjádřeno v g/ cm2) a kvalitu kostí (BQ, komplexní mikroarchitektura, mineralizace, obrat a akumulace mikrotrhlin) [23–28]. Podle Světové zdravotnické organizace (WHO) „osteoporóza je definována jako BMD, která leží 2,5 směrodatné odchylky nebo více pod průměrnou hodnotou pro mladé zdravé ženy (T-skóre < -2,5 SD)“. Druhý, vyšší práh, který leží mezi −1 a −2,5 SD, popisuje „nízkou kostní hmotu“ neboli osteopenii [23].
CKD-MBD je systémová porucha metabolismu minerálů, iniciovaná retencí fosforu a zvýšenými hladinami FGF23 a PTH, což má za následek škodlivý odraz na integritě skeletu. Onemocnění je charakterizováno změnami hlavních biomarkerů CKD-MBD (vápník, fosfor, vitamín D a PTH) spojenými s anomáliemi v kostním obratu, mineralizaci a objemu (TMV); extraskeletální kalcifikace; a ateroskleróza [29]. Na obrázku 2 je schématována patogeneze CKD-MBD.
Obrázek 2. Patogeneze CKD-MBD a její hlavní systémové účinky. FGF23, fibroblastový růstový faktor 23; P, fosfor; PTH, parathormon; Ca, vápník
A konečně, označení „renální osteodystrofie“ popisuje různé morfologické obrazy kostního onemocnění, které lze diagnostikovat u CKD pomocí kostní biopsie [30] podle klasifikace TMV. V tomto případě je převládající zájem o kortikální kost [22]. Osteitis fibrosa cystica je hlavní z těchto kosterních poruch a je charakterizována vysokým kostním obratem, který spouští produkci vazivové kosti místo rezistentní lamelární kosti v důsledku vysokých hladin PTH v séru [22]. Naopak u adynamického kostního onemocnění je častý nízký kostní obrat v důsledku snížené aktivity osteoblastů a osteoklastů. Schopnost kosti uvolňovat nebo ukládat vápník je následně ohrožena, což vede k široké oscilaci hladin vápníku [24,25
Fyziologická koncentrace 25(OH)D má inhibiční účinky na transkripci PTH [28]. U sekundární hyperparatyreózy má 25(OH)D synergický účinek s 1,25(OH)2D na produkci PTH [28].
Nedostatek vitaminu D (jak 25(OH)D, tak 1,25(OH)2D) je v populaci s CKD vysoce převládající. Dříve průřezová analýza 825 HD pacientů ukázala, že 78 % kohorty mělo nedostatek vitaminu D (25(OH)D) (<30 ng/mL) and 18% had severe deficiency (<10 ng/mL). Moreover, they demonstrated that 25(OH)D deficiency was associated with increased early mortality [28]. This phenomenon contributes to the development of high PTH levels and the worsening of secondary hyperparathyroidism
Některé studie uvádějí souvislost mezi volným 25(OH)D a poklesem PTH v séru [31]. Někteří jiní však k takovým závěrům nedospěli [32]. Ve skutečnosti stále není jisté, zda hladiny 25(OH)D mohou představovat celkový, biologicky aktivní vitamín D. Ve skutečnosti jsou doplňky cholekalciferolu i kalcifediolu účinné při zvyšování hladiny celkového a volného 25(OH)D a jsou spojené s poklesem hladiny PTH v séru [33]. U pacientů s CKD prokázala suplementace cholekalciferolem signifikantní zvýšení sérové koncentrace 25(OH)D a snížení hladin PTH ve srovnání s placebem [34]. Nedávno Westerberg uvedl, že vysoké dávky cholekalciferolu (8000 IU/den) u pacientů s CKD stadia 3–4 brání rozvoji sekundární hyperparatyreózy, aniž by se zvýšilo riziko hyperkalcémie a hyperfosfatémie [35].
Doporučení KDIGO CKD-MBD z roku 2017 navrhuje, že nedostatek vitaminu D by měl být napraven, pokud mají pacienti s CKD stadia 3 až 5a, dosud nedialyzovaní, progresivní nebo trvale vysokou hladinu PTH [19]. Podávání vitaminu D lze považovat za adjuvantní terapii sekundární prevence hyperparatyreózy vzhledem k vysoké prevalenci deficitu vitaminu D v běžné populaci au pacientů s CKD. Kromě toho má vitamin D četné pleiotropní a systémové účinky, jak je popsáno výše. Ačkoli více důkazů podporuje přínos zahájení suplementace vitaminem D ke snížení rozvoje sekundární hyperparatyreózy, účinnost podávání vitaminu D pro tento účel stále vyžaduje více randomizovaných, kontrolovaných studií, které by prokázaly.
5. Účinek terapie vitaminem D
Vzhledem k dlouhé životnosti komplexu 25(OH)D a proteinu vázajícího vitamín D (15 dní) mohou být denní, týdenní nebo měsíční režimy podávání účinné pro obnovení hladin 25(OH)D [18,36,37] .
V současné době neexistují žádné důkazy o tom, že by u CKD upřednostňovala jedna formulace nutričního vitaminu D před jinou, a nebyly nalezeny žádné důkazy analyzující přínos, který vyplývá z kombinace nutričního (ergokalciferol, cholekalciferol a kalcifediol) a aktivovaného vitaminu D (VDRAs, kalcitriol a parikalcitol) [14]. Nejnovější zprávy naznačují, že u pacientů s CKD mají nutriční formy vitaminu D nízkou účinnost snižující PTH a suplementace vitaminu D je pro léčbu hyperparatyreózy horší než VDRA, zejména u dialyzovaných pacientů [14,27]. Suplementace cholekalciferolu u dialyzovaných pacientů však způsobuje zvýšení hladin 25(OH)D i 1,25(OH)2D, což naznačuje, že extrarenální aktivita může být u těchto pacientů významná [14]. Tyto účinky závisí na dávce vitaminu D, typu sloučenin vitaminu D, délce studie a zkoumané populaci
Kandula a kol. uvádí, že nutriční vitamin D vede ke zvýšení hladin 25(OH)D bez ovlivnění hladin vápníku a fosforu, ale způsobuje snížení hladiny PTH v séru (snížení o 41 %), většinou u dialyzovaných pacientů [38–40]. Jean a kol. popsali pozitivní efekt systematické suplementace 25(OH)D v období před dialýzou k prevenci sekundární hyperparatyreózy (SHPT) [41].
Pokud jde o metabolismus minerálů, vitamín D prokázal četné účinky, které zahrnují progresi selhání ledvin a kardiovaskulární onemocnění. Zdá se, že podávání vysokých dávek cholekalciferolu zlepšuje kardiovaskulární a endoteliální parametry u dětí s CKD, měřeno průtokem zprostředkovanou dilatací, arteriální tuhostí a plazmatickou dávkou homocysteinu a von Willebranda [42]. Nicméně Karakas a kol. potvrdili, že podávání cholekalciferolu zlepšilo procento průtokem zprostředkované dilatace u pacientů v chronické dialyzační léčbě [43].
U diabetických pacientů s CKD užívajících inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu bylo popsáno snížení proteinurie přidáním nativního vitaminu D [44]. RCT od Meireless et al. odhalili, že cholekalciferol podporoval upregulaci exprese CYP27B1 a VDR v monocytech a snižoval hladiny IL-6 a C-reaktivního proteinu v séru [45]. V nedávné metaanalýze Mann et al. nepodařilo nalézt významné účinky suplementace vitaminem D na mortalitu [46].
V roce 2014 Cochranova analýza ukázala určité důkazy, že vitamin D může snížit úmrtnost ze všech příčin a úmrtnost na rakovinu u starších účastníků. Zvýšené vylučování vápníku močí, renální insuficience, rakovina a kardiovaskulární, gastrointestinální, psychiatrické nebo kožní poruchy nebyly statisticky významně ovlivněny suplementací vitaminu D [47].
Supporting Service Of Wecistanche-Největší vývozce cistanche v Číně:
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Nakupujte pro další specifikace Podrobnosti:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
