Poranění ledvin vyvolané ventilátorem: jsou nové biomarkery klíčem k prevenci?

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com

Mark L. Hepokoski a kol

Abstraktní

Mechanická ventilace je spojena s výrazným zvýšením rizika akutníchledvina zranění(AKI). MíraAKIv důsledku mechanické ventilace a související mortalita zůstává nepřijatelně vysoká. Preventivní a terapeutické strategie zjevně chybí. Ventilátorem indukovanéledvinaPředpokládá se, že k poranění dochází v důsledku změn hemodynamiky, které narušujíledvinovéperfuze, neurohumorálně zprostředkované změny v intrarenálním průtoku krve a systémové zánětlivé mediátory generované ventilátorem indukovaným poškozením plic. Riziko poškození ledviny těmito mechanismy může být upraveno otevřenou plicní ochrannou ventilací s nízkými dechovými objemy a vysokým pozitivním koncovým exspiračním tlakem. Tyto strategie však mohou v některých situacích také zvýšit riziko poranění a lékaři mají omezené prostředky k identifikaci optimální strategie ventilátoru pro každého konkrétního pacienta. Nové močové biomarkery prokázaly schopnost předpovídat AKI před klasickými klinickými příznaky, jako je snížená tvorba moči a zvýšený kreatinin. Tyto biomarkery mohou intenzivistům sloužit jako časná indikace strategie poškozujícího ventilátoru a selhání tradiční léčby.

Klíčová slovaVentilátorem indukovanéledvinazranění· Biomarkery moči

Cistanche tubulosa zabraňuje onemocnění ledvin, kliknutím sem získáte vzorek

Úvod

Mechanická ventilace je často vyžadována jako život zachraňující zásah u kriticky nemocných pacientů. Mechanická ventilace však také zvyšuje riziko akutníchledvinazranění (AKI) trojnásobně [1]. Důsledky AKI u mechanicky ventilovaných pacientů jsou důležité, neboť nezávislá mortalita AKI na jednotce intenzivní péče (JIP) je 30–50 procent [2] a pacienti s kombinovaným respiračním selháním a AKI mají mortalitu 60–80 procent. [3]. Rozsáhlý výzkum systémových účinků mechanické ventilace poskytl důležité poznatky o potenciálních mechanismech poškození ledvin vyvolaného ventilátorem (VIKI). Bohužel míra AKI u mechanicky ventilovaných pacientů zůstává nepřijatelně vysoká a preventivní a terapeutické strategie jsou velmi omezené. V tomto přehledu popisujeme naše současné znalosti týkající se mechanismů VIKI a diskutujeme o potenciální roli nových urinárních biomarkerů jako prostředku k vedení intenzivistů při výběru strategie renální ochranné mechanické ventilace.

Mechanismy a současný přístup k poškození ledvin způsobeným mechanickou ventilací

Nepříznivé renální účinky mechanické ventilace jsou známy již více než 70 let. V roce 1947 Drury a spol. [4] jako první zkoumali tento pojem měřením clearance močoviny u lidských subjektů vystavených různým úrovním kontinuálního pozitivního tlaku v dýchacích cestách. Pozorovali jasný, inverzní vztah mezi úrovní kontinuálního aplikovaného pozitivního tlaku v dýchacích cestách a funkcí ledvin a autoři dospěli k závěru, že mechanická ventilace vyvolává „oběhový stres“, který lze identifikovat sníženou funkcí ledvin. Následné studie u psů pomohly objasnit příslušné mechanismy tím, že ukázaly, že ventilace pozitivním tlakem způsobuje snížení srdečního výdeje tím, že brání venóznímu návratu [5]. Později bylo zjištěno, že neurohumorální mediátory uvolněné během mechanické ventilace také nepříznivě mění průtok krve ledvinami z kůry do dřeně, což vede k reabsorpci sodíku a snížení rychlosti glomerulární filtrace. Reabsorpce sodíku v ledvinách vyžaduje vysoké využití kyslíku [6]; proto může mechanická ventilace snížit dodávku kyslíku prostřednictvím systémových hemodynamických účinků a následně zvýšit využití kyslíku prostřednictvím neurohumorálních mediátorů.

Nedávno bylo jako další mechanismus AKI navrženo poškození plic vyvolané ventilátorem (VILI) prostřednictvím zánětlivého přeslechu z plic do ledvin [7]. Ačkoli mechanická ventilace hraje hlavní roli v podpoře života, důkazy naznačují, že určitá nastavení ventilátoru mohou v některých případech vyvolat poškození plic nebo mohou zhoršit poškození plic, jakmile je zavedeno [8]. Pozitivní tlaková ventilace s použitím vysokých dechových objemů s přidruženými vysokými transpulmonálními tlaky může natáhnout plíce a vést k poškození alveolárně-kapilární membrány (tj. volutrauma a barotrauma). Některé plicní jednotky, zejména ty s vysokým povrchovým napětím, mohou být navíc vystaveny riziku poškození plic v důsledku opakovaného alveolárního kolapsu a znovuotevření (tj. ateletrauma) [8]. VILI vede k poškození plicních epiteliálních a endoteliálních buněk, které aktivují vrozené imunitní kaskády, což vede k uvolnění prozánětlivých cytokinů, jako jsou IL-6 a TNF- [8]. Tyto cytokiny se pak mohou dostat do systémové cirkulace a šířit zánětlivé kaskády v ledvině v procesu zvaném biotrauma [8]. Imai a kol. [9] prokázali, že biotrauma je pravděpodobným mechanismem VIKI tím, že prokázali, že sérum králíků vystavených poškozující ventilaci s vysokým dechovým objemem vedlo k renální apoptóze in vitro.

Otevřená plicní ochranná ventilace se týká ventilační strategie zaměřené na prevenci VILI a systémového biotraumatu s nízkými dechovými objemy, aby se zabránilo alveolární nadměrné distenzi a vysokým pozitivním end-exspiračním tlakem (PEEP), aby se zabránilo ateletraumatu. V roce 2000 vyšetřovatelé Acute Respiratory Distress Syndrome Network publikovali přelomovou studii ARMA, která prokázala, že tato otevřená plicní ochranná ventilační strategie zlepšila renální výsledky měřené podle dnů bez renálního selhání a snížila mortalitu u pacientů se syndromem akutní respirační tísně [10]. . Nedávný systematický přehled a metaanalýza odhalily, že mechanická ventilace zůstává nezávislým rizikovým faktorem pro AKI navzdory ventilačnímu protokolu ARMA [1] a v současnosti neexistují žádné jiné terapie. Jednou z překážek vývoje nových terapií je skutečnost, že z epidemiologických studií zůstává nejasné, zda moderní mechanická ventilace je ve skutečnosti „příčinou“ AKI spíše než asociací. Například je možné, že vyšší četnost AKI u mechanicky ventilovaných pacientů je jednoduše způsobena běžnými komorbidními chorobnými procesy nebo terapiemi, jako je sedace a antibiotika, nebo jednoduše markerem závažnosti onemocnění. Kauzalita je silně naznačena skutečností, že i malé množství pozitivního tlaku aplikované na dříve zdravé psy nebo lidi způsobuje pokles produkce moči [4, 5], ale přesné mechanismy, které se na tom podílejí, nebyly zcela objasněny. Další výzkum v této oblasti je jednoznačně potřebný k prokázání kauzality a k identifikaci potenciálně modifikovatelných terapeutických cílů.

Biomarkery moči při časné detekci VIKI a „pacientově specifické“ mechanické ventilaci V současné době je protokol ARMA aplikován na téměř všechny pacienty na JIP jako „jedna velikost pro všechny“ přístup k mechanické ventilaci. Nedávná data však naznačují, že dechové objemy používané v tomto protokolu (6–8 ml/kg ideální tělesné hmotnosti) mohou u některých pacientů stále vést k VILI, zatímco jiní mohou ve skutečnosti fungovat lépe s mírně vyššími dechovými objemy kvůli vyšším hladinám sedace potřebné k udržení nízkých dechových objemů [11]. „Nejlepší PEEP“ k prevenci elektraumatu při zachování adekvátní perfuze ledvin je také nejasný. Mnoho intenzivistů se proto domnívá, že lepší přístup může být více specifický pro pacienta, a existuje rozsáhlá práce zaměřená na nová měření, která by mohla klinické lékaře vést při výběru nejvhodnějšího nastavení ventilátoru pro každého konkrétního pacienta [11]. Pokud by si lékaři například byli vědomi toho, že aktuální nastavení ventilátoru, které používají u konkrétního pacienta, nepříznivě ovlivňují ledviny, téměř jistě by zvážili změnu. Nedávno několik nových močových biomarkerů prokázalo schopnost předpovídat AKI před klinickou detekcí. Užitečnost těchto biomarkerů v prevenci VIKI je třeba ještě ověřit, ale poskytnuté informace by mohly být pro intenzivisty mimořádně cenné jako výstup v reálném čase po zahájení mechanické ventilace.

Ukázalo se, že koncentrace tkáňového inhibitoru metaloproteinázy 2 v moči vynásobená koncentrací inzulinového růstového faktoru vázajícího protein 7 přesně předpovídá vývoj středně těžké až těžké AKI u pacientů na JIP s respiračním nebo kardiovaskulárním poškozením [12, 13 ]. Tato kombinace biomarkerů se začíná široce využívat na JIP po celém světě a jejich schopnost vést k prevenci AKI vypadá slibně. Další urinární biomarkery, které jsou slibné, jsou ty, které jsou založeny na renálním mitochondriálním poškození objevené Whitakerem et al. [14, 15]. Tito výzkumníci použili zvířecí modely, aby ukázali, že mitochondriální vedlejší produkty, mitochondriální DNA [15] a podjednotka syntázy ATP[14], se uvolňují do moči po pouhých 10 minutách renální ischemie a reperfuze. Později ukázali, že hladiny těchto mitochondriálních fragmentů v moči předpovídají vývoj AKI u lidských subjektů po kardiotorakální operaci. Biomarkery založené na mitochondriích mohou mít zvláštní využití při předpovídání VIKI, protože dává mechanický smysl, že VIKI by podporovalo mitochondriální poškození. Jak již bylo uvedeno, mechanická ventilace způsobuje změny v průtoku krve ledvinami, které mohou současně snížit dodávku kyslíku a zvýšit spotřebu kyslíku. Očekává se, že tato nerovnováha ve využití dodávky kyslíku způsobí hluboké renální mitochondriální poškození, ke kterému pravděpodobně dojde před sníženým výdejem moči a zvýšením kreatininu.

Nadšení pro tyto biomarkery je zmírněno skutečností, že chybí intervenční studie prokazující lepší výsledky. Prevence VIKI nabízí jedinečnou příležitost pro intervenční studii, protože nestává se často, aby lékaři přesně věděli, kdy dojde k renálnímu stresu (např. zahájení přetlakové ventilace). Hladiny biomarkerů v moči lze vyhodnotit před a po zahájení mechanické ventilace a lékaři mohou na základě výsledků změnit nebo zachovat nastavení ventilátoru nebo zvážit další hemodynamickou podporu. Tyto biomarkery lze také použít v kombinaci se skóre poškození plic a hodnocením mechaniky plic k identifikaci pacientů, kteří nereagují na tradiční otevřenou plicní ochrannou ventilaci a mohou vyžadovat časnou neuromuskulární blokádu, polohování na břiše nebo mimotělní membránovou oxygenaci.

Závěr

AKI se běžně vyskytuje u mechanicky ventilovaných pacientů a související mortalita je výjimečně vysoká. Navzdory významnému pokroku v našich znalostech o interakcích plic a ledvin zůstává řada otázek týkajících se přesných mechanismů zapojených do VIKI. Vzhledem k velkému klinickému dopadu, nespočtu otevřených otázek pro klinické lékaře a vědce a jedinečné příležitosti pro preventivní terapie se přimlouváme za další zaměření na toto téma. Nové terapeutické strategie by byly vítaným doplňkem naší výzbroje a pravděpodobně budou vyžadovat multidisciplinární přístup se zapojením nefrologů, pneumologů, vědců a intenzivistů.

Poděkování

Dr. Mark L. Hepokoski je podporován NIH T32 DK104717. Dr. Atul Malhotra je PI na NIH RO1 HL085188, K24 HL132105 a T32 HL134632 a spoluřešitel na R21 HL121794, RO1 HL119201 a RO1 HL081823. Jako ředitel Americké hrudní společnosti se Dr. Atul Malhotra od roku 2012 vzdal všech externích osobních příjmů. Společnost ResMed, Inc. poskytla filantropický dar UC San Diego na podporu spánkového centra. Dr. Prabhleen Singh je PI on Veterans Affairs (VA) Merit Award BX002175 a NIH R03 DK101841. Dr. Crotty Alexander je vedoucím grantu American Heart Association Beginning Grant-in-Aid 16BGIA27790079, UAB-UCSD O'Brien Center Scholar Award Daniel O'Connor NIH P30-DK079337, VA BLR&D Career Development Award 1IK2BX00131 Cena nadace. Za obsah zodpovídají výhradně autoři a nemusí nutně představovat oficiální názory na zdroje financování.

Prohlášení o zveřejnění

Autoři prohlašují, že neexistují žádné konkurenční finanční zájmy.

Reference

1 van den Akker JP, Egal M, Groeneveld AB: Invazivní mechanická ventilace jako rizikový faktor pro akutní poškození ledvin u kriticky nemocných: systematický přehled a metaanalýza. Crit Care 2013;17:R98.

2 Chawla LS, Amdur RL, Shaw AD, Faselis C, Palant CE, Kimmel PL: Asociace mezi AKI a dlouhodobými renálními a kardiovaskulárními výsledky u veteránů ze Spojených států. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9:448–456.

3 Chertow GM, Christiansen CL, Cleary PD, Munro C, Lazarus JM: Prognostická stratifikace u kriticky nemocných pacientů s akutním selháním ledvin vyžadujících dialýzu. Arch Intern Med 1995;155:1505–1511.

4 Drury DR, Henry JP, Goodman J: Účinky nepřetržitého přetlakového dýchání na funkci ledvin. J Clin Invest 1947;26:945–951.

5 Priebe HJ, Heimann JC, Hedley-Whyte J: Mechanismy renální dysfunkce při pozitivní end-exspirační tlakové ventilaci. J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol 1981;50:643–649.

6 Bullen A, Liu ZZ, Hepokoski M, Li Y, Singh P: Renální oxygenace a hemodynamika při poškození ledvin. Nephron 2017;137:260–263.

7 Hepokoski M, Englert JA, Baron RM, Crotty-Alexander LE, Fuster MM, Beitler JR, Malhotra A, Singh P: Ventilátorem indukované poškození plic zvyšuje expresi a uráží jejich zánětlivé mediátory v ledvinách. Am J Physiol Renal Physiol 2017;312:F654– F660.

8 Slutsky AS, Ranieri VM: Ventilátorem indukované poškození plic. N Engl J Med 2014;370:980.

9 Imai Y, Parodo J, Kajikawa O, de Perrot M, Fischer S, Edwards V, Cutz E, Liu M, Keshave S, Martin TR, Marshall JC, Ranieri VM, Slutsky AS: Poškozující mechanická ventilace a koncové orgány apoptóza epiteliálních buněk a orgánová dysfunkce v experimentálním modelu syndromu akutní respirační tísně. JAMA 2003;289:2104–2112.

10 Acute Respiratory Distress Syndrome Network, Brower RG, Matthay MA, Morris A, Schoenfeld D, Thompson BT, Wheeler A: Ventilace s nižšími dechovými objemy ve srovnání s tradičními dechovými objemy pro akutní poškození plic a syndrom akutní respirační tísně. N Engl J Med 2000;342:1301–1308.

11 Hepokoski M, Owens RL, Malhotra A, Beitler JR: Mechanická ventilace u syndromu akutní respirační tísně na ATS 2016: hledání strategie specifické pro pacienta. J Thorac Dis 2016;8(suppl 7): S550–S552.

12 Kashani K, Al-Khafaji A, Ardiles T, Artigas A, Bagshaw SM, Bell M, Bihorac A, Birkhahn R, Cely CM, Chawla LS, Davison DL, Feld-Kamp T, Forni LG, Gong MN, Gunnerson KJ, Haase M, Hackett J, Honore PM, Hoste EA, Joannes-Boyau O, Joannidis M, Kim P, Joyner JL, Laskowitz DT, Lissauer ME, Marx G, McCullough PA, Mullaney S, Ostermann M, Rimmele T, Shapiro NI, Shaw AD, Shi J, Sprague AM, Vincent JL, Vinsonneau C, Wagner L, Walker MG, Wilkerson RG, Zacharowski K, Kellum JA: Objev a validace biomarkerů zástavy buněčného cyklu při akutním poškození ledvin u lidí. Crit Care 2013;

17:R25.

13 Bihorac A, Chawla LS, Shaw AD, Al-Khafaji A, Davison DL, Demuth GE, Fitzgerald R, Gong MN, Graham DD, Gunnerson K, Heung M, Jordan S, Kleerup E, Joyner JL, Krell K, Letourneau J , Lissauer M, Miner J, Nguyen HB, Ortega LM, Self WH, Sellman R, Shi J, Straseski J, Szalados JE, Wilber ST, Walker MG, Wilson J, Wunderink R, Zimmerman J, Kellum JA: Validation of biomarkery zastavení buněčného cyklu pro akutní poškození ledvin pomocí klinického posouzení. Am J Respir Crit Care Med 2014;189:932–939.

14 Whitaker RM, Korrapati MC, Stallons LJ, Jesinkey SR, Arthur JM, Beeson CC, Zhong Z, Schnellmann RG: Podjednotka ATPsyntázy v moči je novým biomarkerem renální mitochondriální dysfunkce při akutním poškození ledvin. Toxicol Sci 2015;145:108–117.

15 Whitaker RM, Stallons LJ, Knaff JE, Alge JL, Harmon JL, Rahn JJ, Arthur JM, Beeson CC, Chan SL, Schnellmann RG: Urinarymitochondriální DNA je biomarker mitochondriálního narušení a renální dysfunkce při akutním poškození ledvin. Kidney Int 2015;88: 1336–1344.