Očkování jako preventivní opatření přispívající k posílení imunity

NOVÁ ROLE PRO VAKCÍNY

Globální populace stárne. V důsledku účinné prevence infekčních chorob v kojeneckém věku a v raném dětství v zemích s bohatými zdroji je nyní největší část zátěže nemocí, kterým lze předcházet vakcínou, na starších dospělých: například počet dospělých, kteří zemřou na očkovací látku preventabilní onemocnění ve Spojených státech je nyní 350-krát vyšší než počet takových úmrtí u dětí1. Jak populace stárne, „zdravé stárnutí“, definované Světovou zdravotnickou organizací (WHO) jako „proces rozvoje a udržování funkčních schopností, které umožňují pohodu ve vyšším věku“ 2 se stává zásadní pro sociální a ekonomickou udržitelnost ve 20. - první století. V souladu s tím se dosažení „zdravého stárnutí“ stává hlavním zaměřením veřejného zdraví2.

S rozvojem společnosti a neustálým zlepšováním zdravotního stavu se průměrná délka života lidí prodlužuje a fenomén stárnutí je ve světě stále častější. S přibývajícím věkem však postupně slábne tělesná imunita lidí, což úzce souvisí s nárůstem jevů stárnutí. Měli bychom se však na vztah mezi stárnutím a imunitou podívat pozitivně, abychom objevili pozitivní účinky a pozitivní faktory.

Za prvé, jak lidé stárnou, jejich imunita vůči nemocem klesá a stávají se náchylnějšími k nemocem. Ale ve skutečnosti to také podpořilo pozornost lidí ke zdravému životnímu stylu a prevenci nemocí, věnují více pozornosti fyzickému cvičení, stravě a hygienickým návykům, aby si lépe udrželi své zdraví.

Zadruhé, zatímco imunita seniorů je oslabena, mají tendenci trávit více volného času a mohou lépe zvládat své fyzické a duševní zdraví. Starší dospělí mohou například trávit více času zkoumáním zdravé stravy a bylinných přípravků, aby zůstali zdraví a oddálili stárnutí svého těla.

A konečně, sociální okruh seniorů bude širší, což napomáhá ke zlepšení emocionální komunikace a snížení stresu a podporuje udržení fyzického a duševního zdraví. A tento druh dobré sociální interakce má také významný pozitivní dopad na imunitu seniorů.

Závěrem, i když existuje určitá souvislost mezi stárnutím a oslabenou imunitou, neměli bychom to považovat za negativní faktor. Naopak, při vyváženém pohledu na ně bychom měli hluboce prozkoumat pozitivní faktory a pozitivní vlivy, abychom podpořili udržení fyzického a duševního zdraví seniorů a rozvoj společnosti. Z tohoto pohledu musíme zlepšit imunitu. Cistanche může v první řadě výrazně zlepšit imunitu, protože polysacharidy v mase mohou regulovat imunitní odpověď lidského imunitního systému, zlepšit stresovou schopnost imunitních buněk a posílit imunitní buňky. baktericidní účinek.

Klikněte na doplněk cistanche deserticola

Očkovací programy pro kojence a děti v raném dětství zavedené od 40. let 20. století přinesly společnostem široké výhody tím, že zabránily úmrtí a invaliditě v důsledku dříve běžných dětských infekcí, se značnými dlouhodobými pozitivními ekonomickými dopady3. Ve dvacátém prvním století se role očkování vyvíjí a rozšiřuje se z primárního zaměření na prevenci předčasné smrti na zlepšení celkového zdraví a životní pohody po celý život4. Tento přístup, často nazývaný celoživotní očkování, si klade za cíl umožnit jednotlivcům profitovat z prevence nemocí a nepřímých zdravotních přínosů spojených s očkováním ve všech fázích života5.

V celosvětovém měřítku drtivá většina lidí dostala alespoň nějaké vakcíny během dětství, dětství, dospívání a/nebo v dospělosti. Vakcíny přispívají ke zdraví tím, že předcházejí jinak potenciálně invalidizujícím nebo smrtelným nemocem. Ale přispívají i jinak? Mohou další, nepřímé účinky vakcín na imunitní systém přispět k dlouhodobému zdraví? Přestože stárnutí je doprovázeno poklesem imunity (imunosenescencí), imunitní systém si zachovává určitý stupeň plasticity a rozmanitosti v reakci na vnější výzvy, a to i ve stáří. V tomto článku diskutujeme o konceptu „imunitní zdatnosti“ a o tom, jak potenciálně vybudovat odolný imunitní systém pro lepší zdraví. Dva důležité rysy imunitního systému schopného modulovat imunitní odolnost ve vyšším věku jsou vrozená trénovaná imunita jako výsledek epigenetického přeprogramování6,7 a rozšíření repertoáru odpovědí T lymfocytů a B lymfocytů, které se s přibývajícím věkem omezují. Tvrdíme, že vakcíny mohou pozitivně přispívat k imunitní zdatnosti, volně definované jako schopnost přizpůsobit se vnějším výzvám tím, že vytvoří a regulují vhodnou imunitní odpověď způsobem, který teprve začíná být chápán, a že celoživotní očkování by mohlo být základní nástroj pro dosažení zdravého stárnutí.

POVAHA A DETERMINANTY ZDRAVÉHO STÁRNUTÍ

Imunosenescence označuje postupný globální pokles mnoha aspektů imunitního systému, který doprovází normální proces stárnutí (obr. 1). naivních imunitních buněk s věkem výrazně ubývá. Odezvy T-buněk a B-buněk jsou sníženy, s méně dostupnými prekurzory a vyšším podílem homogenních paměťových buněk. Předpokládá se, že epigenetická dysregulace v B a T buňkách, charakterizovaná methylací DNA a změnami exprese a acetylace histonů, přispívá k prozánětlivému prostředí ("zánětlivému") se zvýšenou tendencí k široce reaktivní, nespecifické stimulaci, která podporuje rozvoj chronických zánětů, autoimunitních onemocnění a rakoviny (rámeček 1) 8–11. Epigenetické přeprogramování během stárnutí může také snížit schopnost účinně reagovat na imunitní výzvy, jako je infekce nebo očkování10.

Tempo a rozsah imunosenescence nejsou fixní a imunitní systém si může ve vyšším věku zachovat vysoký stupeň plasticity. U myší byly ve starých T buňkách identifikovány specifické deficity v buněčné glykolýze a mitochondriálním metabolismu jednoho uhlíku12. Významně však přidání produktů metabolismu jednoho uhlíku zlepšilo aktivaci a fungování T-buněk ex vivo, což naznačuje, že některé buněčné změny, které doprovázejí imunitní senescenci, lze zvrátit nebo jim lze zabránit.

Zatímco chronologický věk je silně spojen s imunitním zdravím, není nutně tím nejdůležitějším faktorem. Biologický věk jedince (bio stránka) je přesnějším ukazatelem zbývající délky zdravého života a střední délky aktivního života8,13,14. Biologický věk je funkcí mnoha vnitřních a vnějších vlivů, jako je genetická výbava, předchozí a existující nemoci, expozice životního prostředí (toxiny, léky, kouření, alkohol atd.), strava, fyzická aktivita a další životní styl a expozice8. Epigenetické biomarkery stárnutí („epigenetické hodiny“) založené na úrovních metylace DNA zkonstruovali Horvath, Hannum a Levine15. Epigenetický biomarker DNAm PhenoAge společnosti Levine koreluje s mortalitou ze všech příčin, nemocností a vnějšími faktory, jako je strava, index tělesné hmotnosti, cvičení a úroveň vzdělání, a zahrnuje imunitní podpis, který je v souladu s hypotézou zánětu16. Dosud však nejsou k dispozici standardizované a ověřené metody pro spolehlivou kvantifikaci biologického věku pomocí biomarkerů nebo funkčních tělesných měření14,17,18. Nicméně odhady biologického věku jsou prediktivní pro odpovědi na očkování, přežití a kognitivní funkce ve vyšším věku 14,17–19. Zatímco genetické i environmentální faktory ovlivňují biologický věk, vliv environmentálních faktorů ovlivňuje rychlost změny biologického stáří a účinek těchto vlivů se zvyšuje s věkem18,20. To naznačuje, že biologický věk je přístupný vnější manipulaci na epigenetické úrovni s potenciálně pozitivními nebo negativními účinky.

Imunitní stav každého jedince je součtem jeho genetické výbavy a všech vnějších vlivů, které prožil, tj. jeho imunobiografie11. Imunitní systém je vysoce plastický, schopný rozpoznat a reagovat na neustálé vnitřní a vnější imunitní výzvy11. Imunobiografii lze tedy považovat za součet všech odpovědí na typ, dávku a sekvenci antigenních expozic, ke kterým dochází během života jedince. Každá infekce, očkování a expozice prostředí přispívá k výchově vrozeného a adaptivního imunitního systému, který je základem reakcí na všechny následné expozice. Tato obrovská variabilita se odráží ve vysoce heterologní kapacitě imunity pozorované u dospělých a je důkazem neustále se vyvíjejícího imunitního systému21.

Imunitní fenotypy se výrazně liší mezi jedinci stejného věku, včetně geneticky identických jednovaječných dvojčat. Studie dvojčat poskytly zásadní vodítka ohledně vlivu prostředí na imunitní fenotyp. I když začíná život s velmi podobnými epigenetickými profily, v průběhu času se úrovně methylace DNA a acetylace histonů u dvojčat výrazně liší, pravděpodobně kvůli různým vlivům prostředí a epigenetickému „driftu“, což má za následek stále více odlišných buněčných fenotypů v průběhu času22. U jednovaječných dvojčat jsou odchylky v imunitních odpovědích na očkování proti chřipce a odchylky v populacích specifických buněk, sérových hladinách interleukinů a dalších sérových proteinů z velké části výsledkem nedědičných vlivů a stávají se výraznějšími s rostoucím věkem20.

Seznam vlivů prostředí, které utvářejí imunobiografii, je prakticky neomezený23. Kromě věku a pohlaví jsou známými silnými vlivy chronické infekce způsobené cytomegalovirem (CMV), virem lidské imunodeficience (HIV) nebo tuberkulózou a mikrobiom, o kterém je známo, že je složitě spojen s homeostázou imunitního systému24. Mikrobiom se neustále vyvíjí v reakci na vnější faktory, jako je strava, požívání léků a patogenů a další environmentální expozice: například blízkost domácích zvířat, hospodářských zvířat, toxiny a fyzická aktivita16,25,26. Dysbióza (nevyvážený mikrobiom) je patogenní událost spojená s hyperimunitními reakcemi ve střevě, zvýšenou permeabilitou střeva a poruchami systémové imunitní reakce25. Rozvoj nebo exacerbace řady zánětlivých onemocnění, jako je zánětlivé onemocnění střev, roztroušená skleróza, revmatoidní artritida, diabetes, atopická dermatitida, astma, stejně jako obezita, metabolický syndrom a kolorektální rakovina, všechny byly spojeny s dysbiózou a ztrátou imunitní integrity. střevní sliznice26.

Imunitní systém je tedy naprogramován environmentálními expozicemi, které mají dlouhodobé důsledky pro zdraví23,27. Z toho tedy vyplývá, že řízené expozice by mohly potenciálně modulovat imunitní systém, aby se maximalizovaly příznivé zdravotní výsledky, a že by mělo být možné využít adaptability imunitního systému ke zlepšení celoživotního zdraví zprostředkovaného imunitou27.

IMUNITNÍ FITNESS

Imunitní zdatnost lze definovat jako stav, ve kterém je imunitní systém jedince odolný a má vnitřní schopnost přizpůsobit se vnějším výzvám rozvojem a regulací vhodné imunitní reakce28. Odolnost je schopnost imunitního systému vrátit se do homeostázy po vnější výzvě. Jinými slovy, imunitní zdatnost je schopnost vytvořit minimum vhodných imunitních odpovědí, které jsou nutné k účinnému řešení zdroje imunitní stimulace a zajištění toho, aby jedinec zůstal v dobrém zdraví. V podstatě stejným způsobem, jako cvičení přispívá k celkovému stavu fyzické zdatnosti, lze imunitní zdatnost vnímat jako obecný stav, který nezaručuje zdraví, ale snižuje riziko onemocnění.

Budování „fit“ imunitního systému do jisté míry závisí na genetické predispozici, ale jako důležitější se jeví vnější faktory, které pozitivně ovlivňují a trénují imunitní systém směrem k dlouhodobému zdraví20. Výchova imunitního systému začíná již před narozením prostřednictvím mateřské stravy a intrauterinní expozice antibiotikům, patogenům nebo toxinům. Později způsob porodu, kojení, expozice domácím zvířatům a hospodářským zvířatům, dědičnost mikroflóry od členů domácnosti a expozice antibiotikům, lékům a toxinům, to vše ovlivňuje vyvíjející se imunitní systém a ovlivňuje reakce na budoucí antigenní expozice, včetně očkování29– 32. Důležité známé environmentální vlivy na imunitní systém v dospělosti jsou strava, cvičení, přítomnost chronické infekce a vystavení běžným znečišťujícím látkám, jako je kouření. Tři z těchto čtyř jsou do značné míry pod kontrolou jednotlivce, jsou relativně snadno přístupné změnám a jsou zahrnuty do pyramidy zdravého životního stylu navržené Philipem et al.5, kteří také zahrnuli celoživotní imunizaci jako klíčovou složku. pro budování imunitní zdatnosti (obr. 2).

Zdravá strava je zásadní pro udržení zdravého mikrobiomu, který je zase zásadní pro imunitní homeostázu, prevenci kolonizace a invaze patogenů, podporu tolerance vůči kolonizujícím bakteriím a udržení integrity střevní slizniční bariéry33.

Cvičení může mít výrazné pozitivní účinky na adaptivní a vrozený imunitní systém34. U starších lidí cvičení zvyšuje proliferaci T buněk, zvyšuje počet a funkci neutrofilů a NK buněk, zlepšuje funkci monocytů/makrofágů a zdá se, že koriguje prozánětlivý stav spojený s imunitním stárnutím prostřednictvím snížené sekrece prozánětlivých cytokinů34 ,35. Zdá se, že cvičení bezprostředně před očkováním zlepšuje imunitní odpověď a vyšší míra séroprotekce u vakcín proti chřipce byla pozorována u starších osob, které absolvovaly 10-měsíční kardiovaskulární tréninkový program36,37.

Během chronických infekcí, jako je hepatitida B, hepatitida C a HIV, je imunitnímu systému neustále předkládán antigen, což vede k nepřetržité imunitní stimulaci virově specifických CD8 plus T buněk, které se mohou funkčně vyčerpat38. Imunitní vyčerpání je charakterizováno dlouhodobou proliferací T buněk v reakci na pokračující přítomnost antigenu, se ztrátou efektorových a paměťových funkcí, odolností vůči apoptóze a zrychleným imunitním stárnutím souvisejícím s úbytkem telomer38. Jednou z nejčastějších chronických infekcí je CMV, všudypřítomný herpes virus s latentním „doutnajícím“ stádiem, který lze kontrolovat pouze neustálým imunitním dohledem39. Zdá se, že kontrolovaná infekce CMV (udržující latentní stav) přináší určité výhody pro imunitu, včetně lepších reakcí na vakcíny proti chřipce a snížení rizika některých druhů rakoviny40. Přetrvávající imunitní aktivace nízkého stupně, která doprovází reaktivaci CMV z latence, však způsobuje klonální expanzi CMV-specifických CD8 plus T paměťových buněk se zhoršenou replikační kapacitou, sníženou diverzitou receptorů a sníženou schopností reagovat na nové hrozby39. Tyto změny jsou podobné změnám pozorovaným při imunosenescenci a bylo navrženo, že CMV působí tak, že urychluje biologické stárnutí u infikovaných jedinců41. Zdá se, že mírné cvičení zlepšuje imunitní kontrolu CMV, i když dosud není známo, zda lze stávající změny imunitního systému vyvolané CMV cvičením zvrátit40.

Vakcíny ovlivňují imunitní systém přímo i nepřímo. Jejich nejvíce prozkoumanými přímými účinky je indukce antigenně specifických imunitních odpovědí schopných chránit před cílovými nemocemi. Je také známo, že vakcíny mohou mít nepřímé účinky na jiná onemocnění, ačkoli kvantifikace těchto účinků a vědomá manipulace s nimi ve prospěch jednotlivce zatím není běžnou praxí42.

„Pozitivní vedlejší účinky“ očkování jsou již dlouho známy. Četné empirické studie z 19. století uvádějí, že očkování proti neštovicím způsobilo zlepšení vyrážky a chronických infekcí a učinilo jednotlivce méně náchylnými ke spalničkám, spále, černému kašli a syfilis43. Tento fenomén, původně nazývaný „paraimunita“, zkoumali u virů neštovic Mayr et al. v Německu, kteří identifikovali zvýšení některých cytokinů a mediátorů specifických a následných imunitních odpovědí po očkování vysoce oslabenými viry zvířecích neštovic43. Bylo navrženo, že vakcíny, které indukují para imunitu, by mohly být použity k optimalizaci imunitní odpovědi, buď prostřednictvím aktivace, regulace nebo suprese, pro profylaktické nebo terapeutické účely43.

VYŠKOLOVANÁ IMUNITA

Vrozený imunitní systém byl dříve považován za neschopný vyvinout nebo udržet dlouhodobou imunitní paměť. Nyní víme, že vrozené buňky (např. monocyty, makrofágy, přirozené zabíječe [NK] buňky atd.) mohou být přeprogramovány specifickými imunitními stimuly, což může způsobit, že budou reagovat na pozdější expozice odlišně (obr. 3) 6, 44.

Na rozdíl od paměti indukované v adaptivní imunitní reakci není trénovaná imunita založena na klonální expanzi, ale na relativně stabilním funkčním přeprogramování vrozených buněk, které je připraví tak, aby byly více či méně reaktivní na určité stimuly. Expozice imunogenním stimulům může způsobit, že energetický metabolismus ve vrozených buňkách přejde z oxidativní fosforylace na aerobní glykolýzu s dalšími změnami v syntéze cholesterolu, metabolismu glutaminu a potenciálně dalších, dosud neidentifikovaných drah7. Metabolické změny mohou vést k epigenetickému přeprogramování prostřednictvím modifikací histonů, metylace DNA, rekonfigurace chromatinu a změn exprese receptorů rozpoznávání vzorů (PRR) na buněčném povrchu7,45. Histony spojené s promotory genů odpovědných za produkci prozánětlivých cytokinů a reaktivních oxidačních druhů jsou modifikovány acetylací, což vede ke zvýšené transkripci, zatímco metylace obvykle transkripci inhibuje44. Povaha a velikost imunitního stimulu tedy určují, zda trénovaná imunitní reakce bude imunitní tolerance nebo imunitní paralýza pro snížení poškození tkáně nebo hyper-zánět pro zlepšení reakcí na hrozby, včetně infekcí a rakoviny6. Například Bacillus Calmette–Guérin (BCG) a -glukan mohou trénovat vrozenou imunitní odpověď tak, aby zesílila odpověď na nesouvisející stimuly, zatímco v závislosti na dávce může opakovaná expozice lipopolysacharidu vyvolat imunitní toleranci se sníženou schopností reagovat na budoucí simulaci45 . Ve srovnání s adaptivními imunitními reakcemi je trénovaná imunita relativně krátkodobá a předpokládá se, že trvá měsíce spíše než roky46, ale trvá mnohem déle než klasická vrozená imunita, jejíž trvání je obvykle otázkou hodin. Zdá se, že trénovaná imunita je udržována přímým přeprogramováním hematopoetických kmenových a progenitorových buněk v kostní dřeni, což umožňuje přenos jejich fenotypu po jejich linii46.

Je tedy rozumné předpokládat, že modulace trénované imunity by mohla být využita jako terapeutický nástroj: například ke zvrácení imunotolerantních stavů, které mohou vést k onemocněním, jako je sepse nebo malignita, nebo ke zvýšení prozánětlivých reakcí při expozici infekčním agens47 .

Trénovaná imunita je jedním z mechanismů, který byl navržen k vysvětlení dopadu některých infekcí a vakcín mimo cílené onemocnění. V této souvislosti byly nejvíce studovány dopady BCG očkování nebo očkování proti spalničkám na celkové zdraví.

BCG vakcinace má pozitivní heterologní účinky na mortalitu, kognitivní vývoj a výskyt rakoviny. Úmrtnost ze všech příčin u dětí mladších 5 let se po BCG vakcinaci v klinických studiích snížila o 30 procent a v observačních studiích o 53 procent, což je účinek, který daleko přesahuje účinek, který lze vysvětlit samotnou prevencí tuberkulózy48. Nedávno 60-roční sledování účastníků placebem kontrolované studie BCG vakcíny, která byla zahájena v roce 1935 ve Spojených státech amerických, oznámilo, že výskyt rakoviny plic u příjemců BCG byl 2.{10}}krát nižší než příjemci placeba a nebyl spojen s předchozí tuberkulózní infekcí49.

BCG vakcinace při narození má heterologní vliv na velikost odpovědí na následné rutinní vakcíny podávané v dětství. Jedna studie v Austrálii prokázala vyšší hladiny protilátek u kojenců, kteří při narození dostali BCG s následně podaným tetanovým toxoidem a pneumokokovými polysacharidy a polysacharidy Haemophilus influenzae typu b v konjugovaných vakcínách, ale nižší odpovědi na hepatitidu B50. Naproti tomu dřívější studie v Gambii zjistila, že podávání BCG při narození nebo v době základního očkování zvýšilo protilátkové a buňkami zprostředkované reakce na vakcínu proti hepatitidě B, ale mělo omezený nebo žádný dopad na reakce na tetanové nebo difterické toxoidy51. Tyto nesouhlasné výsledky by mohly být výsledkem základních rozdílů v etnické příslušnosti, schématu primárního očkování (acelulární vakcíny proti černému kašli v Austrálii versus celobuněčné vakcíny proti černému kašli v Gambii) nebo jiných faktorů a zdůrazňují problémy při odstraňování mnoha potenciálních ovlivňovatelů imunitních odpovědí. .

Dvě metaanalýzy provedené na žádost WHO dospěly k závěru, že očkování BCG bude mít velmi pravděpodobně příznivé následné účinky. Nicméně kvalita některých studií byla zpochybněna a bylo zdůrazněno, že je zapotřebí více výzkumu, aby se přesvědčivě prokázala souvislost48.

Na základě prvních pozorování, že nemocnost a úmrtnost na Covid{0}} se zdá být nižší v zemích se současnou nebo nedávnou politikou univerzálního očkování BCG52,53, v současné době probíhají studie, které mají ověřit hypotézu, že trénovaná imunita navozená BCG by mohla poskytnout ochranu proti Covidu-19.

Mechanismus BCG-indukované trénované imunity se zdá být prostřednictvím modifikace H3K4me3 promotorů genů, které kódují IL-6, TLR4 a TNFɑ v NK buňkách a makrofázích (rámeček 2) 45. BCG zvyšuje expresi specifických PRR na monocyty a exprese prozánětlivých cytokinových odpovědí na patogenní bakterie, houby a viry je u jedinců očkovaných BCG zesílena a přetrvává alespoň 3 měsíce po vakcinaci54,55. Navíc mezi zdravými jedinci, kteří dostali vakcínu proti žluté zimnici jako model lidské virové infekce, ti, kteří dostali BCG vakcínu před 1 měsícem, měli významně nižší virémii a zlepšené antivirové reakce ve srovnání s dobrovolníky, kteří dostali placebo očkování56.

BCG byla také první schválenou biologickou terapií a nadále se používá jako úspěšná léčba rakoviny močového měchýře prostřednictvím imunomodulačních účinků, které vedou k přímému cytotoxickému zabíjení rakovinných buněk57.

Vakcíny proti spalničkám se také zdají být zvláště účinné při trénování vrozené imunitní reakce (tabulka 1). Metaanalýza zjistila, že úmrtnost ze všech příčin u dětí po podání vakcíny obsahující spalničky byla významně nižší (snížení o 49 procent) v 18 observačních studiích (ačkoli v klinických studiích byly pozorovány pouze menší, nevýznamné účinky, které obvykle nejsou poháněné s ohledem na účinky nespecifické pro onemocnění)48. Naproti tomu akutní infekce spalniček byla dlouho spojena se zvýšením mortality ze všech příčin v letech po infekci, pravděpodobně v důsledku spalniček indukované imunosuprese prostřednictvím lymfocytární represe a deplece, která může trvat několik let po infekci divokého typu58. Protichůdné účinky vakcinace proti přirozené infekci na imunitní systém pravděpodobně odrážejí rozdíly v typu nebo velikosti indukované imunitní reakce, včetně výrazné buněčné smrti mezi lymfocyty během infekce spalničkami, která není po očkování pozorována59, pravděpodobně proto, že vakcinační a divoké kmeny spalniček jsou uznávány různými PRR; TLR2 pro divoký typ spalniček versus TLR3 pro vakcinační kmeny60. Zdá se tedy, že jasný přínos pro přežití spojený s očkováním proti spalničkám je způsoben kombinovaným účinkem prevence akutního onemocnění spalniček a následné prodloužené doby imunosuprese a náchylnosti k infekci a nepřímým účinkem trénované imunity, která spíše zvyšuje než tlumí reakce na jiné patogeny.

Tyto následné přínosy očkování nejsou omezeny ani na očkování proti spalničkám, ani na očkování v dětství. Studie kohorty dospělých v Guineji-Bissau očkovaných proti pravým neštovicím ve věku 16 až 18 let zjistila o 40 procent nižší riziko úmrtnosti ze všech příčin ve srovnání s jedinci, kteří neměli jizvu po neštovicích, a proto se předpokládalo, že jsou neočkované. V tomto případě nelze účinek vysvětlit prevencí pravých neštovic, protože onemocnění bylo vymýceno dlouho před provedením studie61.

Ne všechny následné efekty jsou pozitivní. Například imunitní reakce vyvolaná formalínem inaktivovanou vakcínou proti respiračnímu syncyciálnímu viru testovanou u dětí během 60. let 20. století vedla k mnohem závažnějšímu respiračnímu onemocnění při opětovné expozici RSV62.

O následných účincích jiných vakcín je známo mnohem méně a zjištění nejsou vždy jednoznačná, částečně kvůli obtížnosti kontroly zkreslení v observačních studiích48,63 a toto zůstává oblastí probíhajících studií.

Adjuvans jsou stimulanty používané ve vakcínách ke zvýšení imunitní odpovědi. Jejich úlohou bylo historicky zvýšit velikost protilátkové odpovědi na vakcíny obsahující antigeny s omezenou inherentní imunogenicitou64. Tradičně byl adjuvantní vývoj empirický. Nyní se však mechanismy účinku adjuvans odhalují a vývoj nových adjuvans a adjuvantních systémů (kombinací stimulantů imunity) otevřel dveře k širší roli adjuvans při řízení a posilování protilátkových a buněčných imunitních odpovědí. Adjuvantní systémy, jako je AS01 používaný v rekombinantní vakcíně Zoster Vaccine (RZV: Shingrix, GSK) a AS04 používaný v rekombinantní vakcíně proti hepatitidě B (Fendrix, GSK) a rekombinantní vakcíně proti lidskému papilomaviru (Cervarix, GSK), využívají PRR signalizaci prostřednictvím TLR4 a uplatňují své účinky optimalizací vrozeného imunitního systému65,66. MF59 a AS03 jsou emulze typu olej ve vodě obsahující skvalen (AS03 také obsahuje vitamín E), které se používají ve vakcínách proti sezónní a/nebo pandemické chřipce. Adjuvovaná vakcína proti sezónní chřipce MF{11}} je licencována pro dospělé starší 60 let. MF59 a AS03 aktivují imunitní dráhy a dendritické buňky prostřednictvím mechanismů nezávislých na TLR67–69.

AS01-obsahující RZV indikovaný k prevenci herpes zoster u dospělých ve věku 50 let a starších je první vakcínou, která navozuje ochranu nezávislou na věku, a ukazuje, že pokles imunity související s věkem u velmi starých dospělých může být překonat 70. Vakcína proti hepatitidě B obsahující CpG, agonistu Toll-like receptoru (TLR9), byla následně licencována v USA (Heplisav-B, Dynavax). Tato vakcína s adjuvans také vykázala zlepšenou imunogenicitu u starších osob, přičemž 91,6 procenta 60–70letých dosáhlo séroprotekce ve srovnání se 72,6 procenty očkovaných vakcínou proti hepatitidě B s adjuvans kamencem71. Zda AS01, CpG nebo emulzní adjuvancia indukují trénovanou imunitu vyžaduje další zkoumání. Zajímavou nápovědou je pozorování, že vrozené imunitní reakce, jako jsou ty spojené s interferonem gama, jsou silnější po druhé dávce vakcíny s adjuvans ve srovnání s první dávkou 72. Jako jedno potenciální vysvětlení byla navržena trénovaná imunita72. Je zajímavé, že vakcíny proti sezónní chřipce s adjuvans poskytovaly větší účinnost než vakcíny bez adjuvans v prevenci hospitalizace kvůli pneumonii/chřipce73 nebo celkové úmrtnosti a zápalu plic74. Probíhající klinická studie fáze I zkoumá (i) účinky očkování proti RZV na trénovanou imunitu a (ii) zda by to mohlo vést k menšímu počtu onemocnění spojených s chřipkou, zápalem plic a Covid-19 (NCT04523246).

U vakcín proti chřipce byla prokázána role adjuvans při utváření imunitní paměti. Tváří v tvář antigenní diverzitě je proces generování adaptability B buněk řízen zkříženě reaktivními CD4 plus paměťovými buňkami, jako jsou antigenně specifické T folikulární pomocné buňky odvozené z předchozích infekcí nebo vakcinací. Adaptabilita B buněk na heterologní kmeny je podstatně zvýšena, když je primární vakcinace proti původnímu kmeni vakcínou proti chřipce s adjuvans75. AS03 a MF59- adjuvované chřipkové vakcíny stimulují CD4 plus T buňky a naivní B buňky zacílené na širokou škálu epitopů s produkcí protilátek s různými vazebnými místy a zvyšují aviditu ve srovnání s vakcínou bez adjuvans, se zvýšenou adaptabilitou paměťové B buňky pro větší specificitu k novým kmenům (šíření epitopu)76–78. V praxi tato zjištění silně naznačují, že změna mikroprostředí, ve kterém dochází k rozpoznávání antigenu, má hluboké důsledky pro následné imunitní reakce a že „správná“ vakcinace může vyvolat reakce CD4 plus T buněk, které připraví imunitní systém na účinnější reakci, a to i na antigeny z heterologních kmenů onemocnění.

V souladu s těmito zjištěními se tvrdilo, že v důsledku věkem souvisejícího poklesu počtu naivních T buněk, funkce a rozmanitosti repertoáru slouží zkříženě reaktivní paměťové T buňky jako stále důležitější mediátory ochrany proti novým infekcím u starších dospělých79. . Méně přísné požadavky na aktivaci paměťových T lymfocytů znamenají, že imunitní reakce zprostředkované buňkami s nižší aviditou rekrutovanými z paměťového fondu mohou být opožděné, slabé a potenciálně vysoce omezené kvůli účinkům expanze klonálních buněk v reakci na chronické infekce (např. ) a hranice individuální imunobiografie79. Různorodost repertoáru B buněk se časem podobně vyčerpává s klonální expanzí buněk se zkušeností s antigenem80. U některých vakcín, jako je živá atenuovaná vakcína proti pásovému oparu, bylo prokázáno, že rozšiřují repertoár T buněk u starších dospělých81 a jednou z funkcí adjuvans ve vakcínách je zvýšení šíře imunitní odpovědi76,77. Strategie, jako je výběr adjuvans schopných zvýšit adaptabilitu paměťových T buněk, by proto mohly být zvláště přínosné pro starší dospělé, kteří mají omezenou zásobu naivních T buněk a u kterých by bylo možné využít již existující paměťové B buňky k vytvoření vysoce afinitních protilátek s pomocí již existujících T buněk.

Infekce jsou často následovány komplikacemi, které nemusí být rozpoznány jako související, ale jsou způsobeny imunitními modifikacemi vyvolanými infekcí nebo které jsou výsledkem dalšího stresu infekce na tělesné systémy, které již mohou být ohroženy. U nemocí, kterým lze předcházet vakcínou, prevence těchto následných účinků významně přispívá k hodnotě očkování a je stále více uznávána jako důležitá pro analýzy efektivnosti nákladů a ekonomické modelování dopadů očkování82.

Například jedinci s pásovým oparem mají významně vyšší riziko mrtvice, zejména v prvních 4 týdnech po infekci, a srdečních příhod déle než rok po infekci83–85.

Respirační onemocnění a úmrtí v důsledku onemocnění krevního oběhu během chřipkových sezón narůstají86–88 a očkování proti chřipce, zejména u starších dospělých, pozitivně ovlivňuje počet hospitalizací pro respirační a kardiovaskulární onemocnění a snižuje úmrtnost ze všech příčin89,90.

Očkování v dětství vyvolává pozitivní zdravotní přínosy, které se projevují jako významně zlepšené kognitivní schopnosti u teenagerů ve srovnání s neočkovanými kontrolami, pravděpodobně kvůli menšímu počtu infekcí v dětství91. Očkování tak lze považovat za zásah, který působí na udržení homeostázy tím, že brání primárnímu onemocnění (cílená infekce) a sekundárnímu onemocnění (jiným onemocněním vznikajícím v důsledku primární infekce). Bez očkování mohou mít infekce nemocemi, kterým lze předcházet vakcínou, závažné dlouhodobé účinky, které mohou ovlivnit kognitivní vývoj dětí, snížit jejich celoživotní produktivitu a zvýšit riziko řady dalších onemocnění, zejména respirační, kardiovaskulární a cerebrovaskulární, s průvodní morbiditou, mortalitou a souvisejícími zdravotními a ekonomickými náklady.

DOŽIVOTNÍ OČKOVÁNÍ PRO IMUNITNÍ KONDICI A ZDRAVÉ STÁRNUTÍ

Vnější vlivy stravy a cvičení v kombinaci s dobrou hygienou a vyhýbáním se toxinům, jako je kouření, mají dalekosáhlé účinky na zdraví, včetně imunitního zdraví. Nyní chápeme, že očkování je imunitní událost podobného významu, která může vzdělávat a modulovat imunitní systém, modifikovat reakce na následné a možná nesouvisející expozice21. Vakcíny mohou mnohostranně přispět ke zdravému stárnutí, které mohou působit pozitivně a/nebo negativně v závislosti na věku, pohlaví, imunobiografii a charakteristikách vakcíny samotné, včetně přítomnosti adjuvans a sekvence vakcíny.

Očkování kojenců je časným modulátorem imunobiografie a podávání vakcín k trénování vrozené imunity v klíčových bodech života má potenciál zabránit stárnutí imunity a pozitivně ovlivnit zdravé stárnutí. Očekává se, že pozitivní vliv vakcín na epigenetické hodiny bude nepřímý, zprostředkovaný především prevencí chronických virových infekcí, o kterých bylo popsáno, že urychlují biologický věk měřený epigenetickými hodinami41,92–94. Plánované použití specifických očkování k posílení imunitního systému směrem k optimálnímu celkovému zdraví však zatím zůstává teoretické (obr. 4). Stejně tak prevence infekčních nemocí v průběhu života, ať už přímými účinky nebo následnými účinky očkování, se zdá, že přispívá k prevenci negativních důsledků zánětu spojených s těmito nemocemi, ale dosud nebyla pro tento účel záměrně aplikována. I když byl popsán dopad chronického zánětu nízkého stupně spojeného s vyšším věkem na reakce na vakcínu11, je málo známo, zda očkování může přímo ovlivnit zánět prevencí nebo modulací maladaptivních imunitních reakcí. Předběžné důkazy naznačují, že léky působící přímo na mechanismy zapojené do procesu stárnutí mohou zlepšit kondici, jak dokazují dvě studie zvýšenými reakcemi na vakcínu proti chřipce, zvýšenou regulací exprese antivirových genů a nižším výskytem infekcí u starších dospělých léčených inhibitorem mTOR95, 96. Inhibice sestrinů (proteinů citlivých na stres) vedoucí k široce zvýšené aktivitě T buněk je další intervencí, která ukazuje brzký slib97.

ZÁVĚR

Současné očkovací programy se primárně zaměřují na vakcinaci dětí, ale zde diskutované důkazy naznačují, že se musí vyvíjet tak, aby přínosy z patogen-specifických a následných účinků vakcín byly dostupné všem jedincům po celý jejich život. Spíše než tradiční objektiv cílených požadavků na očkování na základě věku se celoživotní očkování dívá na očkování jako na celoživotní, nepřetržitou činnost podobnou cvičení, jejímž cílem je vybudovat a udržet si lepší celkové zdraví98. Vakcíny mohou potenciálně pozitivně ovlivnit imunitní zdatnost prostřednictvím vrozených a adaptivních reakcí, které zlepšují a udržují odolnost imunitního systému, buď epigenetickým přeprogramováním vrozených buněk, nebo využitím již existující paměti vytvořené předchozími imunizacemi. Vakcíny udržují imunitní homeostázu tím, že zabraňují cílenému onemocnění a související nemocnosti a smrti vyvolané infekcí s dlouhodobými dopady na zdraví.

Současná pandemie Covid{0}} odhalila extrémní zranitelnost starších lidí vůči závažným infekčním chorobám. Pochopení specifických prvků imunitního systému, které zvyšují zranitelnost starších osob ve srovnání s mladšími lidmi, je zásadní pro identifikaci účinné léčby nebo vakcín proti Covid-19 a je stejně použitelné pro prevenci a léčbu dalších infekčních onemocnění99. Zajímavé pozorování, že předchozí očkování proti chřipce nebo pneumokokům bylo spojeno se statisticky významně nižší pravděpodobností pozitivního testu na SARS-CoV-2 u starších dospělých, potvrzuje názor, že očkování může přinést širší výhody než imunita specifická pro patogeny100 . Nacházíme se uprostřed revoluce v imunologii, kterou umožňuje analýza imunitních odpovědí na úrovni jednotlivých buněk pomocí pokročilých technologií, jako je sekvenční analýza receptorů T buněk (test na chromatin přístupný transpozáze se sekvenováním nebo ATAC-seq) a epigenetické profilování modifikací histonů pomocí cytometrie pomocí Time-Of-Flight (EpiTOF)101. Rostoucí pochopení složitých mechanismů, které jsou základem lidského zdraví a nemocí, otevírá dveře intervencím, které by se mohly zaměřit na imunitní zdatnost.

Závěrem lze říci, že existuje stále větší potřeba změny paradigmatu v tom, jak je očkování vnímáno a podporováno. Mimo svou tradiční roli by vakcíny mohly pozitivně přispívat k imunitní zdatnosti způsoby, které se teprve začínají chápat, i když to, jak by tento příspěvek mohl být uskutečněn, vyžaduje další studium.

Potvrzení následných účinků vakcín by silně podpořilo úlohu očkování při podpoře zdraví a potřebu přidat očkování do souboru nástrojů pro zdravý život; spolu se zdravou stravou, cvičením a odvykáním kouření102–104.

REFERENCE

Polsko, GA, Jacobson, RM & Ovsyannikova, IG Trendy ovlivňující budoucnost vývoje a dodávání vakcín: role demografie, regulační vědy, hnutí proti očkování a vakcinomie. Vaccine 27, 3240-3244 (2009).

2. Světová zdravotnická organizace. Globální strategie a akční plán pro stárnutí a zdraví.

3. Ozawa, S. a kol. Odhadovaný ekonomický dopad očkování v 73 zemích s nízkými a středními příjmy, 2001-2020. Býk. Světový zdravotnický orgán 95, 629–638 (2017).

4. Tate, J. a kol. Celoživotní přístup k očkování: využití výhod očkování po celý život. Vaccine 37, 6581–6583 (2019).

5. Philip, RK, Attwell, K., Breuer, T., Di Pasquale, A. & Lopalco, PL Životní imunizace jako brána ke zdraví. Expert Rev. Vaccines 17, 851–864 (2018).

6. Mourits, VP, Wijkmans, JC, Joosten, LA & Netea, MG Trénovaná imunita jako nová terapeutická strategie. Curr. Opin. Pharm. 41, 52–58 (2018).

7. Sohrabi, Y., Godfrey, R. & Findeisen, HM Změněný buněčný metabolismus pohání trénovanou imunitu. Trendy Endocrinol. Metab. 29, 602–605 (2018).

8. Del Giudice, G. a kol. Boj proti proteinovému nepříteli: imunosenescence, vakcíny a zdravé stárnutí. NPJ Aging Mech. Dis. 4, 1 (2018).

9. Grolleau-Julius, A., Ray, D. & Yung, RL Role epigenetiky ve stárnutí a autoimunitě. Clin. Rev. Allergy Immunol. 39, 42–50 (2010).

10. Goronzy, JJ, Hu, B., Kim, C., Jadhav, RR & Weyand, CM Epigenetika stárnutí T buněk. J. Leukoc. Biol. 104, 691–699 (2018).

11. Franceschi, C. a kol. Imunobiografie a heterogenita imunitních odpovědí u starších osob: zaměření na zánět a trénovanou imunitu. Front Immunol. 8, 982 (2017).

12. Ron-Harel, N. a kol. Defektní dýchání a metabolismus jednoho uhlíku přispívají ke zhoršené aktivaci naivních T buněk u starých myší. Proč. Natl Acad. Sci. USA 115, 13347–13352 (2018).

13. Fourati, S. a kol. Zánět před vakcinací a signalizace B-buněk předpovídají věkem podmíněnou hyporeakci na očkování proti hepatitidě B. Nat. Commun. 7, 10369 (2016). 14. Yoo, J., Kim, Y., Cho, ER & Jee, SH Biologický věk jako užitečný index k predikci sedmnáctiletého přežití a úmrtnosti u Korejců. BMC Geriatr. 17, 7 (2017).

15. Horvath, S. & Raj, K. Biomarkery založené na methylaci DNA a teorie epigenetických hodin stárnutí. Nat. Genet 19, 371–384 (2018).

 For more information:1950477648nn@gmail.com