Uremické toxiny a terapie vázané na proteiny v AKI a CKD: Aktuální důkazy Ⅱ

4. Škodlivý účinek akumulace PBUT

4.1. Potenciální mechanismus retence uremického toxinu zapojený do AKI do progrese CKD

Potenciální mechanismus zhoršení AKI vyvolaného IS k progresi CKD je dobře znám, zahrnuje zvýšenou signalizaci TGF, oxidativní stres, zánětlivou odpověď, ER stres a senescenci [43–47]. IS indukuje tvorbu ROS a poškození DNA tubulárních buněk vedoucí k zastavení tubulárního buněčného cyklu ve fázi G2M. Prodloužení zastavené fáze G2M v tubulárních buňkách je také uznáváno jako rys maladaptivního opravného procesu, který vede k přechodu AKI na CKD [48].

BIO BYLINKY PRO ONEMOCNĚNÍ LEDVIN

Myofibroblasty hrají klíčovou roli při produkci nadměrné extracelulární matrix a mohou být odvozeny z aktivace renálních intersticiálních fibroblastů, perivaskulárních fibroblastů a pericytů, fibroblastů značených myelinovým proteinem zero-Cre (P0-Cre) linie, které přispívají k renální fibróze zvířecí modely [49–51]. Během expozice PBUT jsou fibroblasty přímo aktivovány stimulací IS nebo PCS nebo nepřímo tubulárním sekretovaným TGF-, což vede k aktivaci myofibroblastů a ukládání extracelulární matrix [52–54]. Chen a kol. naznačili, že orální sondou do žaludeční sondy IS prekurzor-indol akceleroval AKI do CKD způsobem závislým na stresu ER [32]. Kromě toho několik studií podporuje koncept, že urážky AKI podporují předčasný vývoj stárnutí [55,56]. Stojí za zmínku, že bylo zjištěno, že gen proti stárnutí Klotho má nízkou hladinu exprese v tkáni s CKD [57–59]. Základní mechanismus odhalili Sun et al. v tom, že akumulace IS a PCS zvýšila expresi DNA metyltransferázy, která přispívá k hypermetylaci klotho genu a potlačuje expresi klotho proteinu [57,60]. Proto se navrhuje, že PBUT by byly potenciálním rizikovým faktorem pro zrychlené stárnutí po AKI.

4.2. Retence PBUT zvýšila riziko progrese onemocnění při multiorgánové dysfunkci

Kromě předchozích studií, které ukazují, že AKI koreluje s vyšším rizikem nepříznivých výsledků [61,62], současný výzkum ukázal, že PBUT nahromaděné v oběhu u pacientů s AKI vedou k systémovému dopadu na více orgánů, včetně kardiovaskulárních onemocnění a poranění plic [63,64]. Wu a kol. prokázali, že hladiny IS v séru byly zvýšené u pacientů s AKI a Shen et al. také nalezený v modelu myší UIRI [65,66].

Akumulovaný IS narušil funkci endoteliálních progenitorových buněk (EPC) oxidativním stresem vedoucím k EPC senescenci, inhibici proliferace a apoptóze [65]. Kromě dysfunkce endoteliálních buněk během expozice PBUT jsou zvýšené hladiny IS a PCS spojeny s kardiovaskulární kalcifikací u pacientů s CKD [67]. Proto se předpokládá, že AKI je také možným rizikovým faktorem pro vznik kardiovaskulární kalcifikace. O souvislosti mezi PBUT a poškozením plic po AKI Yabuuchi et al. provedli bilaterální akumulaci IS indukovanou bilaterální nefrektomií u potkanů, což vedlo k akutnímu poškození plic prostřednictvím snížení exprese aquaporinu-5, základního transportéru při udržování plicní homeostázy [68,69].

5. Diagnostická hodnota PBUT u AKI až progrese CKD

Hladiny sCr a BUN jsou zástupnými markery, které se v současnosti používají k diagnostice AKI [17]. Jak je však definováno akumulací sérového kreatininu, AKI nemusí skutečně odrážet tubulární poškození kvůli rozdílům v cestě clearance uremických toxinů a absence změn v sCr nezaručuje nepřítomnost tubulárního poškození. Kromě toho může být nízká specificita sCr zvýšena v důsledku dietního příjmu nebo vedlejších účinků vyvolaných léky, které vedou k tubulární sekreci kreatininu [70]. Proto bylo široce uznáváno, že tyto markery nejsou v naší klinické praxi ani specifické, ani citlivé [71]. Objevení dalšího spolehlivého biomarkeru pro hodnocení renálních funkcí je proto nově vznikajícím problémem pro lepší klinickou prognózu.