Volba léčby u nemocí z hromadění glykogenu (GSD): transplantace jater

Další informace:{0}}

Část Ⅰ: Modifikovatelné faktory ovlivňující uchování ledvin u onemocnění se střádáním glykogenu I. typu po transplantaci jater: kohortová studie se shodou sklonu v jediném centru

Yi‑Chia Chan1, Kai‑Min Liu & et al.

Úvod

Onemocnění z ukládání glykogenu(GSD) jsou vrozené poruchy metabolismu s abnormálním ukládáním nebo využitím glykogenu způsobené nedostatkem enzymu, ovlivňující syntézu nebo rozklad glykogenu nebo mutacemi v proteinech regulujících metabolismus glykogenu[1]. GSD (Onemocnění z ukládání glykogenu) typ I (GSD-1)(Nemoci z ukládání glykogenu-1) se skládá ze dvou hlavních podtypů, GSD (Onemocnění z ukládání glykogenu)typ la (GSD-Ia) (Nemoci z ukládání glykogenu-1a), a typ Ib (GSD-Ib) (Nemoci z ukládání glykogenu-1b), způsobené mutacemi v genech G6PC a SLC37A4, v daném pořadí. Při glykogenolýze je glukóza 6-fosfát (G6P) transportován z cytosolu do lumen endoplazmatického retikula (ER) prostřednictvím enzymu, glukózo 6-fosfát translokázy (G6PT, kódovaný genem SLC37A4). G6P je hydrolyzován na volnou glukózu enzymem glukózo-6-fosfatázou (G6Pase, kódovaný genem G6PC) v ER. Nedostatek obou funkcí enzymů výrazně snižuje produkci volné glukózy a vede k hromadění glykogenu a nadměrného tuku v játrech,ledvinya střevní sliznice, což následně vede k hypoglykémii, laktátové acidóze, hyperurikémii a hyperlipidémii. Klinické projevy se obvykle objevují během prvního roku života s rysy, které často zahrnují zpomalení růstu, hepatomegalii, ztučnění jater, neutropenii (GSD-Ib) a renální dysfunkci, sekundární k nefrokalcinóze a/nebo glomeruloskleróze [2-4].

Rozvoj renální dysfunkce u GSD-I (Nemoci z ukládání glykogenu-1)případy byly poprvé hlášeny Chen et al. v roce 1988 [2]. GSD (Onemocnění z ukládání glykogenu)nefropatie je často uváděná komplikace, pravděpodobně primárně způsobená nedostatkem enzymů vledvinynebo sekundární k abnormálnímu metabolickému prostředí vyplývajícímu z nedostatku enzymu v játrech[5]. Pokud je však metabolická porucha pod kontrolou, výskytledvinapoškození může být nižší |6]. Kromě toho studie ukázala, že GSD-I (Nemoci z ukládání glykogenu-1)pacienti s časnou dietní léčbou měli menší proteinurii než pacienti s pozdní léčbou, což naznačuje, že korekce metabolické poruchy v raném věku může zabránit nebo zpomalit progresi renálního onemocnění [7].

Klikněte na Cistanche v Urdu pro nadledvinky

Princip léčby GSD (Onemocnění z ukládání glykogenu)je udržovat normoglykémii nepřetržitou nebo častou nutriční terapií glukózou, jídlem nebo kukuřičným škrobem ve dne i v noci, což ovlivňuje kvalitu života pacientů a jejich rodičů [4,8]. Pozoruhodné je, že ačkoli optimalizace hladin laktátu, lipidů a kyseliny v séru s kontinuální terapií glukózou může oddálit nebo zabránit výskytu přidružených komplikací [9, 10], není vývoj jaterního adenomu u dobře kontrolovaného GSD-I neobvyklý. (Nemoci z ukládání glykogenu-1)pacientů s možností ruptury tumoru, krvácení a maligní transformace na hepatocelulární karcinom [11]. Z těchto důvodů,transplantaci jater(LT) je také známo, že je u některých pacientů indikován [4,12-14].

Na rozdíl od glukózové terapie, LT (transplantaci jater) poskytuje zdravý jaterní štěp, který nejen koriguje geneticky získanou chybu metabolismu, ale také zmírňuje riziko rozvoje růstu adenomu nebo jaterní cirhózy [12,14]. Přestože LT (transplantaci jater)koriguje homeostázu glukózy a metabolickou poruchu, některé GSD (Onemocnění z ukládání glykogenu) pacientů, kteří dostávají LT (transplantaci jater)progredovat do renální insuficience nebo terminálního renálního onemocnění (ESRD)[7, 15]. Zda vývoj CKD v GSD-I (Nemoci z ukládání glykogenu-1)pacientů po LT (transplantaci jater)lze přičíst povaze progrese GSD vledvinysám nebo sekundární k LT (transplantaci jater)operace nebo imunosupresivní léčba zůstává nejasná. Cílem této studie bylo proto zjistit, zda se po LT rozvíjí renální dysfunkce (transplantaci jater)souvisí s patofyziologií onemocnění a zkoumá faktory ovlivňující dlouhodobý výsledek funkce ledvin u pacientů s GSD-I po LT (transplantaci jater).

Onemocnění z ukládání glykogenu způsobuje poškození ledvin

Pacienti a metody Studijní populace a design

Nemocnice Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital na Tchaj-wanu vede podélnou databázi primárněžijící dárce transplantaci jater(LDLT) příjemců a zaznamenává všechny demografické, předoperační, perioperační, patologické a následné informace. Dětskou LDLT podstoupilo celkem 339 dětí (žijící dárcetransplantaci jater)v našem ústavu od června 1994 do prosince 2019. Bylo tam 1l GSD-I (Nemoci z ukládání glykogenu-1)případů však dva pacienti zemřeli před rokem 2019 (jeden na pankreatitidu a druhý na chronickou rejekci), přičemž devět přežilo GSD-I (Nemoci z ukládání glykogenu-1)pacientů podstupujících pravidelný ambulantní dohled. Pro všechny GSD (Onemocnění z ukládání glykogenu)příjemců, jaterní a renální funkce, metabolická biochemie, růstový vývoj a genová exprese GSD (Onemocnění z ukládání glykogenu)mutace byla studována. Minimalizovat zkreslení spojené s komplikacemi souvisejícími s LDLT (žijící dárcetransplantaci jater)výkony a dlouhodobou imunosupresi, která může ovlivnit funkci ledvin, jsme zařadili pacienty s biliární atrézií (BA) užívající LDLT (žijící dárcetransplantaci jater)jako kontrola. Abychom se přizpůsobili zkreslení kvůli odchylkám ve výchozích charakteristikách, použili jsme analýzu shody skóre sklonu ve skupinách biliárních BA v našem centru pro srovnání s GSD. (Onemocnění z ukládání glykogenu)skupiny. Skóre sklonu bylo vypočítáno pomocí logistické regrese s úpravou pro následující předoperační kovariáty: věk, pohlaví, předoperační hladina sérového kreatininu (Scr) a skóre konečného onemocnění jater (PELD) u dětí. Shoda 1:2 byla provedena pomocí metody shody nejbližšího souseda. Charakteristiky pacientů jsou shrnuty v tabulce 1.

Tabulka 1 Klinické a biochemické charakteristiky studované populace

Kritéria zařazení a vyloučení

V této retrospektivní studii všechny žijící GSD-I (Nemoci z ukládání glykogenu-1)pacientů (n=9), kteří podstoupili LDLT (žijící dárcetransplantaci jater)kvůli špatné reakci na lékařskou léčbu byly zahrnuty; pacienti, kteří zemřeli před rokem 2019, byli vyloučeni. Všechny GSD-I (Nemoci z ukládání glykogenu-1)(n{{0}}) a vybraní příjemci BA(n{1}}) souhlasili s účastí ve studii bez následného předčasného ukončení z důvodu ztráty sledování. Studie byla schválena Institutional Review Board (IRB č. 201800281B0C101) a zařazeným pacientům byl poskytnut písemný informovaný souhlas.

Definice a vzorce

Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) byla vypočtena pomocí aktualizovaného Schwartzova vzorce pro děti (1-18 let) a po dosažení dospělosti převedena na vzorec Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) [16,17]. Mikroalbuminurie byla definována jako abnormální zvýšení rychlosti vylučování albuminu ve specifickém rozmezí 30-299 mg albuminu na g kreatininu (poměr mikroalbuminu ke kreatininu, ACR); makroalbuminurie byla definována jako abnormální zvýšení rychlosti vylučování albuminu o 300 mg albuminu na g kreatininu nebo vyšší [18]. Přijali jsme definicechronickýledvinachoroba(CKD) používané ve směrnici Kidney Disease: Improving Global Outcome (KDIGO) 2012 guidelines[19], kde bylo definováno jako poškození ledvin nebo MDRD s eGFR<60 ml/min/1.73m²lasting="" more="" than="" three="" months,="" irrespective="" of="">

Akutníledvinazranění(AKI) in children was defined by KDIGO criteria and classified into three stages by the increase in Scr [20]: stage 1 refers to an increase in cre-atinine≥0.3 mg/dL within 48 h or 1.5-1.9 times baseline within7 days, stage2 refers to an increase in creatinine of 2.0-2.9 times baseline within7 days, stage 3 refers to an increase in creatinine of>3.0násobek výchozí hodnoty nebo větší nebo rovno 4.0 mg/dl, s akutním zvýšením alespoň 0,5 mg/dl nebo s potřebou náhrady ledvin terapie do 7 dnů. Výdej moči nebyl v této studii zaznamenán a nebyl zahrnut do klasifikace AKI (Akutníledvinazranění). Post-LT (transplantaci jater)AKI (Akutníledvinazranění)vychází ze změn SCr od výchozího kreatininu do 7 dnů po operaci [21].

Ke stanovení byla použita ultrazvuková vyšetřeníledvinadélka, měřená jako maximální vzdálenost pólu k pólu podél podélné roviny v centimetrech (cm). Bilaterálníledvinaměřená délka byla vyjádřena ve skóre z jako odpovídající normální distribuci ve stejné věkové skupině [22, 23]. Nefromegalie je definována jako spadající mimo 2 standardní odchylky (SD) nad průměrnou velikost podle věkové skupiny.

Sběr dat

Demografické a operační proměnné zahrnovaly věk, pohlaví a základní etiologii jaterního onemocnění, navíc ke koincidenční diagnóze jaterního adenomu při histologickém vyšetření explantovaných jater. Mezi měřené předoperační proměnné patří skóre PELD, tělesná výška (BH), tělesná hmotnost (BW), index tělesné hmotnosti (BMI), sérový albumin, aspartáttransamináza (AST), celkový bilirubin (Bil), SCr, eGFR, glukóza nalačno, kyselina močová (UA), hladiny celkového cholesterolu (Chol) a triglyceridů (TG). Perioperační proměnné zahrnují intraoperační krevní ztrátu a hmotnostní poměr štěpu k příjemci (GRWR). Pooperační data zahrnovala de novo hypertenze (HTN), AKI (Akutníledvinazranění), vývoj růstu, stejně jako jaterní a renální funkce, kontinuálně sledovány každé tři až šest měsíců na ambulantní klinice.

Primárním výstupem v této studii byly dynamické dlouhodobé změny renálních funkcí po LT (transplantaci jater)hodnoceno sérovým Cr, eGFR, přítomností albuminurie a sonografickými změnamiledvinadélka. Sekundární výsledky zahrnovaly GSD (Onemocnění z ukládání glykogenu)genetická studie Tchajwanců, korekce metabolických poruch a věkově přizpůsobených růstových parametrů příjemců (výška, hmotnost a BMI) po LDLT (žijící dárcetransplantaci jater).

Játra transplantační léčitledvinachorobazapříčiněnoOnemocnění z ukládání glykogenu

Předoperační posouzení, rozhodování a LDLT (žijící dárcetransplantaci jater)postup

Předoperační vyšetření zahrnovalo psychologické vyšetření a radiologické vyšetření jaterní vaskulárně-biliární anatomie dárce i příjemce pomocí počítačové tomografie jater (CT), angiografii, magnetickou rezonanci a echografii. Rozhodnutí pokračovat na LDLT (žijící dárcetransplantaci jater)byla realizována na týdenních multidisciplinárních setkáních.

Imunosupresivní terapie

Všechny LDLT (žijící dárcetransplantaci jater)pacienti v kohortě dostávali úvodní standardní trojitý imunosupresivní režim cyklosporinu A (CyA), prednisolonu a azathioprinu. Cílové sérové ​​hladiny CyA se během prvního měsíce po LDLT postupně snižovaly z 1000 na 100-150 ng/ml (žijící dárcetransplantaci jater). Prednisolon byl vysazen během jednoho až dvou let a azathioprin byl vysazen jeden rok po LDLT (žijící dárcetransplantaci jater). Když došlo k odmítnutí nebo přechodu pediatrických pacientů do dospělosti, byl CyA převeden na perorální užívání takrolimu (FK) jako alternativního inhibitoru kalcineurinu (CNI). U pacientů se zvýšeným SCr během sledování byl místo CNI podán savčí cílový inhibitor rapamycinu (mTOR), aby se zachovala funkce ledvin.

Extrakce DNA a Sangerovo sekvenování

Genomová DNA všech devíti GSD-I (Nemoci z ukládání glykogenu-1)pacientům byla extrahována z plné krve pomocí Gentra Puregene Blood Kit (QIAGEN) podle protokolu výrobce. Primery byly navrženy pro sekvenování exonu genů G6PC a SLC37A4 pacientovy DNA (Dodatečný soubor 1: Tabulka S1). Polymerázová řetězová reakce (PCR) byla provedena pomocí T100 Thermal Cycler (Bio-Rad, Hercules, CA, USA) s Fast-Run "Advanced Taq Master Mix (Protech, Taiwan). Produkty PCR byly poté sekvenovány pomocí sekvenátoru DNA ABI3730 ( Applied Biosystems, Foster City, CA, USA).

Cistanche vyživují ledviny a zlepšují funkci ledvin

Statistická analýza

Data byla shromážděna a analyzována pomocí statistického softwaru IBM SPSS verze 20 (IBM Corporation, Armonk, NY). Kvalitativní proměnné v obou GSD (Onemocnění z ukládání glykogenu)a BA skupiny byly vyjádřeny jako frekvence událostí a kumulativní výskyt (v procentech) a porovnány pomocí testu chí-kvadrát. Kvantitativní proměnné byly vyjádřeny jejich mediánem s rozsahem a porovnány pomocí Mann-Whitney U testu. Pre-LT (transplantaci jater)a po LT (transplantaci jater)data byla porovnána pomocí Wilcoxonova testu se znaménkem. Roční změna v eGFR (průměr ± 2 SD) byla seskupena a vypočtena pomocí zobecněné odhadovací rovnice. Souvislost mezi věkem zahájení kukuřičného škrobu a mikroalbuminurií byla provedena Spearmanovým testem. Hodnota AP<0.05 was="" considered="" statistically="">

PRO ČÁST KLIKNĚTE ZDE Ⅱ