Transetnická mendelovská randomizační studie odhaluje kauzální vztahy mezi kardiometabolickými faktory a chronickým onemocněním ledvin Ⅱ

Výsledek

Kauzální vlivy rizikových faktorů na CKDVětšina ze 45 rizikových faktorů měla silné genetické nástroje pro oba předky (F-statistika > 10 pro 44 ze 45 rizikových faktorů u Evropanů a 15 ze 17 rizikových faktorů u východní Asie; doplňkové tabulky S2 a S3, dostupné jako doplňkové údaje na IJE online). Nástroje však měly tendenci být silnější u Evropanů ve srovnání s Východoasijci (doplňková tabulka S6, dostupná jako doplňková data na IJE online). Odhady účinku pro45 rizikových faktorů pro CKDu Evropanů a 17 rizikových faktorů ve východní Asii jsou uvedeny na obrázku 2. Odhady účinku pro ostatní analýzy citlivosti lze nalézt v doplňkových tabulkách S7–S12 (dostupné jako doplňkové údaje na IJE online). Podrobná hodnocení kauzálních důkazů u Evropanů a východních Asiatů jsou uvedena v doplňkových tabulkách S13A a S13B (dostupné jako doplňkové údaje na IJE online).

KLIKNĚTE ZDE A ZÍSKEJTE HERBA CISTANCHE PRO LEDVINY

Rizikové faktory vykazující spolehlivý důkaz MR V evropském původu bylo s CKD spojeno osm rizikových faktorů. OR [95% intervaly spolehlivosti (CIs)] pro CKD na 1-SD zvýšení kontinuálních rizikových faktorů bylo 1,78 (1,64 až 1,94) pro BMI, 1,24 (1,12 až 1,37) pro SBP, 1,13 (1.{{{{101}) 20}}7 až 1,19) pro hladiny lipoproteinu(a), 0,93 (0,90 až 0,97) pro HDL -C a 0,96 (0,94 až 0,98) pro apolipoprotein AI. OR (95% CI) na zdvojnásobení pravděpodobnosti genetické odpovědnosti za binární rizikové faktory bylo 2,05 (1,59 až 2,64) pro hypertenzi, 1,20 (1,09 až 1,31) pro nefrolitiázu a 1,08 (1,05 až 1,12) pro T2D. Účinky těchto osmi rizikových faktorů na CKD byly konzistentní napříč UK Biobank, CKDGen a HUNT (doplňkový obrázek S2A a doplňkové tabulky S7A, S8A a S9A, dostupné jako doplňková data na IJE online).

U východoasijských účastníků geneticky předpokládaný vyšší BMI (OR ¼ 1,42, 95% CI ¼ 1,20 až 1,69, P ¼ 6,49 10–5), zvýšené riziko nefrolitiázy (OR ¼ 1,12, 95% CI ¼ 1,04 až 1,141,1 –3) a zvýšené riziko T2D (OR ¼ 1,07, 95% CI ¼ 1,03 až 1,10, P ¼ 1,66 10–4) byly všechny spojeny se zvýšeným rizikem CKD (doplňkový obrázek S2B, dostupný jako doplňková data na IJE online). Účinek T2D na CKD byl konzistentní ve všech třech východoasijských studiích. Účinek BMI a nefrolitiázy na CKD však nebyl v China Kadoorie Biobank pozorován – je to pravděpodobně kvůli omezenému počtu případů CKD v tomto zdroji (doplňkové tabulky S10A–S12, dostupné jako doplňková data na IJE online).

Obrázek 3 Lesní pozemek prokauzální účinky čtyř fenotypů krevního tlakuo riziku chronického onemocnění ledvin. Podgrafy představují výsledky Mendelovské randomizace různých fenotypů krevního tlaku. CKD, chronické onemocnění ledvin.

Provedli jsme také několik analýz citlivosti. Obousměrná MR analýza zjistila konzistentní účinek zvýšeného rizika CKD na zvýšené riziko hypertenze u evropských předků (doplňková tabulka S14, dostupná jako doplňková data na IJE online). Výsledky multivariabilní MR pro T2D, BMI a hypertenzi na CKD jsou zahrnuty v doplňkové tabulce S15A–C, která je k dispozici jako doplňková data na IJE online. Analýzy MR využívající eGFR jako výsledek ukázaly podobné výsledky jako u CKD (doplňkové tabulky S7B–S10B, dostupné jako doplňková data na IJE online).

Rizikové faktory vykazující slabé důkazy MR

U zbývajících 37 rizikových faktorů zvažovaných v analýzách evropských předků (doplňkové tabulky S7–S9, dostupné jako doplňková data na IJE online) a 14 rizikových faktorů zvažovaných v analýzách východoasijských předků byly slabé důkazy na podporu kauzálního účinku na CKD ( Doplňkové tabulky S10–S12, dostupné jako doplňkové údaje na IJE online). Některé zavedené rizikové faktory, jako je kouření a rumová kyselina močová, patřily k těm, které nebyly dostatečně prokázány. Kromě toho kratší doba spánku prokázala, že podporuje spojení s CKD v Japan-Kidney-Biobank/ToMMo (doplňková tabulka S11, dostupná jako doplňková data na IJE online) a ve Spojeném království (doplňková tabulka S7A, dostupná jako doplňková data na IJE online), která nebyla replikována v jiných studiích.

Následné MR analýzy klíčových nálezů

Vliv fenotypů krevního tlaku na CKD napříč populacemi Obrázek 3 ukazuje, že fenotypy krevního tlaku, včetně genetické odpovědnosti za hypertenzi a geneticky předpovězeného SBP a PP, vykazovaly v evropských studiích silné kauzální účinky na CKD, ale zdálo se, že vykazují nulový kauzální účinek v odpovídajících východoasijských studiích (OR pro riziko hypertenze u CKD v rozmezí od 1,46 do 1,77 u Evropanů, ale pouze od 0,99 do 1,07 u východních Asiatů). Abychom potvrdili tyto výsledky MR, nejprve jsme zkontrolovali sílu genetických nástrojů pro čtyři fenotypy krevního tlaku a pozorovali jsme, že síly nástrojů byly podstatně nad prahem F-statistiky 10 pro všechny čtyři fenotypy u Evropanů a východní Asie (doplňková tabulka S6 , k dispozici jako doplňkové údaje na IJE online). K dalšímu zvýšení výkonu jsme použili genetické nástroje pro hypertenzi, SBP, DBP a PP od účastníků 100 641 China Kadoorie Biobank [které získaly lepší sílu nástroje než údaje o evropské hypertenzi (statistika F ¼ 61,11 u Evropanů oproti 330,85 v východní Asiaté); Doplňkové tabulky S2 a S3, dostupné jako doplňkové údaje na IJE online] a stále pozorované nulové výsledky u východních Asiatů (doplňková tabulka S16A, dostupná jako doplňková data na IJE online). Za třetí, provedli jsme analýzu MR pomocí evropských nástrojů SBP a DBP získaných z východoasijských studií (doplňková tabulka S5, dostupná jako doplňková data na IJE online), která ukázala podobné nulové výsledky (doplňková tabulka S16B, dostupná jako doplňková data na IJE online). Nakonec jsme odhadli heterogenitu genetických účinků hypertenze u Evropanů a východních Asiatů a pozorovali jsme, že 20,9 % nástrojů vykazovalo odlišné účinky napříč dvěma předky (doplňková tabulka S17, dostupná jako doplňková data na IJE online). Analýzy citlivosti MR s vyloučením heterogenních nástrojů, které kontrolují různé genetické architektury BP napříč předky, ukázaly podobné výsledky MR (doplňková tabulka S18, dostupná jako doplňková data na IJE online). Tyto analýzy poskytují další důkazy, že krevní tlak má v etiologii CKD populačně specifickou roli.

Účinky glykemických fenotypů a CKD

Ačkoli důkazy o účinku T2D na CKD byly spolehlivé, objevili jsme jen málo důkazů na podporu účinků osmi glykemických fenotypů [inzulín nalačno (FI), glukóza nalačno (FG), 2-hodinová glukóza (2hGlu), hladovění proinzulin (FP), hemoglobin A1c (HbA1c), HOMA-B, inzulinu podobný růstový faktor vázající protein 3 a inzulinu podobný růstový faktor I] na CKD (doplňkový obrázek S3, dostupný jako doplňková data na IJE online) a eGFR (doplňkové Obrázek S4, dostupný jako doplňková data na IJE online). Následné analýzy ukázaly, že: (i) byly pozorovány podobné výsledky po kontrole možné opačné příčiny nástrojů a potenciálních odlehlých hodnot (doplňková tabulka S19A, dostupná jako doplňková data na IJE online); (ii) bylo pozorováno málo důkazů, že genetická odpovědnost vůči T1D byla spojena s rizikem CKD v kterékoli ze tří výsledných studií z evropského původu (doplňková tabulka S19B, dostupná jako doplňková data na IJE online), což dále podpořilo slabý účinek glukózy na CKD; (iii) pro analýzu MR pomocí stratifikovaného eGFR u Evropanů byl pozorován malý účinek glykemických fenotypů na eGFR ve vzorcích diabetiků i nediabetiků (doplňková tabulka S19C, dostupná jako doplňková data na IJE online), což naznačuje, že slabý účinek glukóza na CKD by mohla být nezávislá na cukrovce; (iv) glukóza nalačno a genetická náchylnost k T2D byly spojeny s diabetickou retinopatií (doplňková tabulka S19D, dostupná jako doplňková data na IJE online), což naznačuje, že genetické prediktory glykemických fenotypů používané pro hlavní analýzy MR byly spolehlivé.

Účinky krevních lipidů a CKD

Pokud jde o MR nálezy lipidů, naše následné analýzy ukázaly několik nových pozorování. Nejprve jsme pozorovali různé důkazy MR pro geneticky predikovaný HDL-C na CKD u Evropanů a východní Asie. U Evropanů byly pozorovány dobré důkazy MR na podporu účinků HDL-C a apolipoproteinu AI na CKD (doplňkové tabulky S7–S9, dostupné jako doplňkové údaje na IJE online), zatímco pro účinek HDL-C byly slabší důkazy MR na CKD ve východní Asii (doplňkové tabulky S1{{10}}–S12, dostupné jako doplňkové údaje na IJE online). Testovat potenciální vliv síly HDL-C efektu na CKD u východních Asiatů (OR¼ {{20}},94, 95% CI ¼ 0,87 ku 1.{{{{101} 42}}2) jsme provedli MR pomocí výkonnějších evropských nástrojů HDL-C získaných z východoasijských studií (doplňková tabulka S5, dostupná jako doplňková data na IJE online). Pomocí tohoto přístupu jsme našli spolehlivý důkaz MR (OR¼ 0,89, 95% CI ¼ 0,83 až 0,96; doplňková tabulka S16C, dostupná jako doplňková data na IJE online). To naznačuje, že HDL-C může mít vliv na CKD v obou populacích. Za druhé, pomocí evropských dat byla provedena multivariabilní MR s ohledem na HDL-C i apolipoprotein AI ve stejném modelu. To ukázalo, že účinek HDL-C na CKD byl nezávislý na apolipoproteinu AI (doplňková tabulka S15D, dostupná jako doplňková data na IJE online). Za třetí, po zjištění HDL-C jsme našli účinek hladiny cirkulujícího cholesterylesterového transferového proteinu na CKD v CKDGen (OR¼ 1,06, 95% CI ¼ 1,01 až 1,11, P ¼ 0,01; doplňková tabulka S20, dostupná jako doplňková data na IJE online). Nakonec jsme zkoumali potenciální vliv velikosti apolipoproteinu(a) na CKD, ale našli jsme jen málo důkazů pro kauzální účinek. To naznačuje, že účinek hladiny lipoproteinu (a) na CKD může být nezávislý na velikosti apolipoproteinu (a) (doplňková tabulka S21, dostupná jako doplňková data na IJE online).

Nelineární účinky BMI a glukózy nalačno na CKD Pozorovali jsme prahový vztah mezi geneticky předpokládaným BMI a CKD (doplňková tabulka S22, dostupná jako doplňková data na IJE online). Zakřivený tvar tohoto vztahu naznačuje vyšší riziko CKD u účastníků s nadváhou nebo obezitou, s optimální prahovou hodnotou BMI 25 kg/m2 v UK Biobank i HUNT (obrázek 4). Stratifikované analýzy rozdělené podle pohlaví (doplňkový obrázek S5, dostupný jako doplňková data na IJE online) a věku (doplňkový obrázek S6, dostupný jako doplňková data na IJE online) naznačovaly podobné účinky pro geneticky předpokládaný BMI na CKD. Geneticky předpokládaná glukóza nalačno vykazovala slabé důkazy pro nelineární vztah s CKD (doplňkový obrázek S7 a doplňková tabulka S22, dostupné jako doplňková data na IJE online). Toto zjištění bylo konzistentní jak mezi muži, tak mezi ženami (doplňkový obrázek S8, dostupný jako doplňková data na IJE online) a různými věkovými skupinami (doplňkový obrázek S9, dostupný jako doplňková data na IJE online).

V souhrnu jsme systematicky porovnali nálezy MR s existujícími klinickými důkazy v pokynech KDIGO a uvedli potenciální klinické důsledky v tabulce 1.

Obrázek 4 Nelineární mendelovská randomizace indexu tělesné hmotnosti na riziko chronického onemocnění ledvin. Křivka dávka-odpověď mezi indexem tělesné hmotnosti ariziko chronického onemocnění ledvinpro (A) UK Biobank a (B) studii HUNT. Gradient v každém bodě křivky je lokalizovaný průměrný kauzální účinek. Stínované oblasti představují 95% intervaly spolehlivosti.CKD,chronické onemocnění ledvin.

Supporting Service Of Wecistanche-Největší vývozce cistanche v Číně:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Nakupujte pro další specifikace Podrobnosti:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ZÍSKEJTE PŘÍRODNÍ BIO EXTRAKT CISTANCHE S 25 % ECHINAKOSIDU A 9 % AKTEOSIDU PRO INFEKCI LEDVIN