Vývoj terapie pro spinální svalovou atrofii: Perspektivy pro svalové dystrofie a neurodegenerativní poruchy, část 9

SOD1

Gen kódující Cu/Zn superoxiddismutázu (SOD1) byl první identifikovanou mutací, která způsobuje fALS [62,254].

Superoxiddismutáza (SOD) je důležitý antioxidační enzym, který hraje roli při udržování redoxní rovnováhy v buňkách. Výzkum ukazuje, že mezi SOD a pamětí existuje úzký vztah.

Za prvé, SOD může eliminovat volné radikály v těle, snížit oxidační poškození buněčných membrán a chránit strukturu a funkci neuronů. To pomáhá zlepšit výkonnost paměti, zejména u starších dospělých. Jedna studie zjistila, že úrovně SOD u starších lidí úzce souvisí s jejich kognitivními schopnostmi, přičemž vyšší úrovně exprese SOD jsou spojeny s lepšími kognitivními schopnostmi.

Za druhé, SOD může také podporovat generování neuronů a zlepšit plasticitu mozku. To je velmi důležité pro zachování a posílení paměti. Studie ukazuje, že SOD může stimulovat proliferaci nervových kmenových buněk v oblasti hippocampu v mozku a zlepšit výkonnost paměti.

Kromě toho může SOD také snížit zánětlivé reakce a inhibovat smrt neuronů. To má také pozitivní vliv na prevenci kognitivního zhoršení a onemocnění.

Abych to shrnul, existuje úzký vztah mezi SOD a pamětí. V každodenním životě můžeme chránit mozkové buňky a zlepšovat výkonnost paměti zvýšením příjmu SOD, jako je konzumace více potravin bohatých na SOD, jako jsou borůvky, brokolice atd. Zároveň dodržováním zdravého životního stylu, např. cvičení a pravidelná práce a odpočinek je také prospěšný pro podporu vytváření a udržování SOD. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola je tradiční čínský léčivý materiál, který má mnoho jedinečných účinků, jedním z nich je zlepšení paměti. Účinnost Cistanche deserticola pochází z mnoha účinných látek, které obsahuje, včetně kyseliny tříslové, polysacharidů, flavonoidních glykosidů atd. Tyto složky mohou podporovat zdraví mozku různými cestami.

Klikněte na 10 způsobů, jak zlepšit paměť

Většina mutací SOD1 (18,9 %) odpovídá fALS, zatímco 1,2 % se shoduje s případy sALS[334], přičemž oba vykazují dominantní dědičnost [6–8]. Většina mutací SOD1 způsobujících ALS neodhalila žádnou korelaci mezi enzymatickou aktivitou SOD1 a závažností onemocnění ALS [48, 221, 269].

Ztráta funkce Sod1 u myší s knockoutem genu Sod1 nezpůsobuje perzální defekty v elongaci motorického axonu [142] nebo motoneurondegeneraci [244]. Kromě toho přítomnost nebo nepřítomnost endogenního myšího Sod1 neovlivňuje přežití myší exprimujících lidský transgen SOD1G85R [36].

To svědčí pro toxickou GOF, ačkoli SOD1-LOF nemusí být zcela vyloučeno. V nedávno dokončené placebem kontrolované klinické studii fáze 1/2/3 byl SOD1 cílen ASO Tofersen/BIIB067 (NCT02623699 od 8. prosince 2015 do 24. března 2021) pro umlčení mutanty i alely divokého typu [201, 2021 ]. Toto byla 3-část (A, B, C) studie zkoumající účinnost, bezpečnost a snášenlivost BIIB067.

Podávání BIIB067 vedlo k přibližně 36% supresi SOD1 v CSF, což se zdálo být bezpečné pro pacienty s SOD1-ALS[201]. Zůstalo otevřené, zda je to dostatečné pro dlouhodobé potlačení toxických účinků mutantní SOD1, i když se podávání zdálo bezpečné.

Byly hlášeny pouze některé vedlejší účinky související s lumbální punkcí[201]. První dvě části (fáze 1/2) nebyly primárně určeny pro hodnocení motorických funkcí. Zjistili však, že tato léčba možná zpomaluje progresi onemocnění a vede k lepším výkonům v testech vitální kapacity a ruční dynamometrie [201]. Tyto účinky byly sledovány ve fázi 3 zahájené v květnu 2019 za účelem vyhodnocení klinické účinnosti.

Byly zahrnuty všechny typy mutací SOD1 a úrovně závažnosti symptomatických pacientů s ALS. Za účelem prozkoumání terapeutických účinků BIIB067 u pacientů s presymptomatickou ALS byla 17. května 2021 opět zahájena placebem kontrolovaná studie fáze 3 (která je v současné době ve stavu náboru) (NCT04856982). Primárním cílem je vyhodnotit účinnost BII067 u pacientů s presymptomatickým ALS-SOD1 se zvýšenými hladinami neurofilament.

Sekundární cíle zahrnují hodnocení bezpečnosti, farmakodynamiky a biomarkerů odpovědi na léčbu. Předpokládané datum dokončení studie je druhá polovina roku 2027.

C9ORF72

Přinejmenším v Evropě a USA je nejběžnější genetickou příčinou jak ALS, tak frontotemporální demence (FTD) expanze hexanukleotidové repetice GGGGCC (G4C2) v genu otevřeného čtecího rámce 72 (C9ORF72) lokalizovaném na chromozomu 9.

Mutace tvoří přibližně 34 % fALS a téměř 25 % familiárních případů FTD (C9ALS/FTD) v evropské populaci [302, 334]. U zdravých jedinců se vyskytuje až 25 opakování G4C2, zatímco pacienti s C9ALS/FTD mají stovky až tisíce opakování [60, 245, 253].

Expanze se nachází v intronu1, který také obsahuje promotorovou oblast druhého transkriptu pro C9ORF72 [161, 204, 205]. Hladiny snížené exprese odpovídající druhé transkripce se tedy u takových pacientů projevily sníženými hladinami proteinu C9ORF72.

Tato oblast intronové expanze je však také překládána prostřednictvím nekanonické formy biosyntézy proteinů (translace opakující se neAUG [RAN]) [15, 212, 335]. Na základě pozorování ložisek RNA nebo aberantních RNA, jakož i produkce toxických homopolymerních dipeptidových repetitivních proteinů (DPR) prostřednictvím translace RAN [94,163, 205, 212, 286, 290, 315], zdá se, že probíhá mechanismus GOF.

Je známo, že antisense RNA-foci sekvestrují proteiny vázající RNA (RBP), což vede k LOF odpovídajících neuronů RBPsin [163, 168, 189]. Deplece C9orf72 v izolovaných myších motoneuronech vede ke změnám v růstu axonů a presynaptické diferenciaci [278].

Tento fenotyp je také pozorován v motoneuronech odvozených z pluripotentních kmenových buněk (iPSC) pacientů s ALS C9ORF72 a podobá se některým změnám, které jsou pozorovány v modelech buněčných kultur SMA. Na základě těchto zjištění byl pro pacienty s C9ORF72 navržen kombinovaný terapeutický přístup s umlčením G4C2-opakovaných RNA a současným zvýšením exprese C9ORF72 genovou terapií [101].

ASOBIIB078, který cílí na sense-vlákno transkriptů C9ORF72 obsahující hexanukleotidovou repetici G4C2, byl testován na bezpečnost a snášenlivost v klinické studii fáze 1 s dospělými pacienty s C9ORF72 ALS (NCT03626012).

Studie je stále aktivní s odhadovaným datem dokončení koncem roku 2021. Studie již začala být následována prodlouženou studií fáze 1 (NCT04288856) k posouzení dlouhodobé bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a účinků na progresi onemocnění při aplikaci BIIB078 dříve léčeným pacientům s C9ORF72 . Studie se stále zapisuje s odhadovaným dokončením v polovině roku 2023.

FUS

Mutace ve FUS/TLS (Fused in Sarcoma/Translocatedin Liposarcoma) jsou genetickou příčinou vzácných forem offALS a FTD [35, 162, 303, 304]. Mutace FUS jsou přítomny u 4 % pacientů s fALS a méně než 1 % pacientů s sALS [61, 334] s autozomálně dominantně dědičným vzorem.

Všudypřítomně exprimovaný DNA-/RNA-vazebný protein FUS se za fyziologických podmínek lokalizuje převážně do jádra [333]. FUS se účastní opravy DNA [313], ale také působí jako protein vázající RNA v několika aspektech metabolismu RNA včetně regulace transkripce [188, 288], alternativního sestřihu [121, 135, 164, 252], transportu mRNA [96], mRNA stabilita [145, 297, 327] a biogeneze mikroRNA [105, 213].

Toxické GOF a LOF způsobené agregací FUS a cytoplazmatickou chybnou lokalizací hrají roli v patogenezi FUS-ALS/FTD [150]. Pro ALS způsobenou nespecifickou mutací FUS (P525L), která je spojena s agresivní formou ALS s juvenilním nástupem, byl zahájen terapeutický přístup založený na ASO. Strom takových pacientů s FUS-ALS obdržel Jacifusen, personalizované ASO [13].

Pacient s FUS-ALS, u kterého se již objevily dýchací potíže, dostal tuto personalizovanou léčbu ASO a o rok později zemřel [14]. Předběžné výsledky z tohoto případu naznačují, že nepříznivé účinky se mohou objevit také po vyřazení divokého typu FUStranscriptu. FUS interaguje jako protein vázající RNA s transkripty z přibližně 5500 genů [164].

Potlačení FUS prostřednictvím přístupu ASO by tedy mohlo interferovat s obratem RNA s dlouhými introny, z nichž mnohé zejména kódují synaptické proteiny [164]. Downregulace takových transkriptů a odpovídajících proteinů primárních neuronů inhlodavců způsobuje morfologické změny, jako jsou zvětšené růstové kužely [225], kratší neurity [134, 225], abnormální dendritické trny [95, 327] a změněná neurotransmise [297].
In vivo způsobuje knockdown FUS v myších hipokampálních neuronech zvýšenou akumulaci fosfo-tau a také sníženou neurogenezi, a tedy fenotyp podobný FTD [134, 297]. Tato data nakonec vyžadují zvýšené úsilí při zkoumání terapeutik, která se specificky zaměřují na expresi FUS.

Jacifusen je naplánován k podání osmi dalším pacientům s mutacemi FUS (Figueiredo, M. (2020) – Experimentální terapie fondů Collaboration for RareFUS-ALS, přístupná 28.3.20. https://alsnewstoday.com/2020/03/16/jacifusen -spolupráce-fondy-experimentální-léčba-pro-pacienty-se-vzácnými-léky/). Další zkoušky jsou plánovány s ION3763-CS1, který se také zaměřuje na tuto mutaci FUS.

Nábor pro tuto studii bude zahájen v červnu 2021 a zatím nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Příslušné genové terapie pro SOD1-, C9ORF72- a FUSALS jsou znázorněny na obr. 4.

Genetické modifikátory v ALS

Ataxin-2 je protein kódovaný genem ATXN2. Expanze polyglutaminového traktu v lidském genu ATXN2 vede ke spinocerebelární ataxii typu 2 (SCA2) [131,238,262]. SCA2 je charakterizována neuronální degenerací v cerebellum a nižší olivě, která způsobuje ataxii, parkinsonismus a demenci. Před více než deseti lety bylo zjištěno, že tato expanze opakování CAG je spojena s vyšším rizikem ALS [76].

Od roku 2017 je známo, že snížené hladiny ataxinu-2 prostřednictvím ASO přístupů prodlužují životnost a snižují funkční a behaviorální defekty u modelu TDP-43-ALS myší[21].

V září 2020 byl zahájen nábor pro studii pacientů s ALS s expanzí CAG v genu ATXN2 nebo bez ní za účelem posouzení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky Ataxinu-2 ASO s názvem BIIB105. Odhadované datum dokončení studie je únor 2023. studie je uvedena nahttps://clinicaltrials.gov.

For more information:1950477648nn@gmail.com