Vývoj terapie pro spinální svalovou atrofii: Perspektivy pro svalové dystrofie a neurodegenerativní poruchy, část 5

U některých pacientů byl hydrocefalus hlášen jako apotenciální nežádoucí účinek [10, 83, 100, 199, 232, 287].

Hydrocefalus označuje hromadění tekutiny v mozku způsobené obstrukcí oběhu nebo vstřebáváním mozkomíšního moku. Existuje mnoho příčin hydrocefalu, včetně vrozených vad, infekcí, traumat, nádorů a dalších faktorů. I když hydrocefalus může mít určitý dopad na lidský organismus, přesto se mu dá vhodnou léčbou ulevit.

Zároveň se mnoho lidí obává negativního dopadu hydrocefalu na paměť. Nicméně obecně řečeno, hydrocefalus přímo nepoškozuje naši paměť. Lidskou paměť totiž řídí hlavně neurony a nervové okruhy v mozku. Hydrocefalus obecně způsobuje pouze kompresi míšního moku kolem mozku a nemá žádný přímý dopad na neurony a okruhy v mozku.

Pokud se však hydrocefalus neléčí včas nebo je-li stav vážný, může způsobit nevratné poškození funkce mozku. V této době se objeví příznaky jako bolest hlavy, rozmazané vidění a svalová slabost, které ovlivňují náš život a práci. Proto, když se objeví příznaky, jako je bolest hlavy, závratě, nevolnost atd., měli byste okamžitě vyhledat lékařské ošetření za účelem vyšetření a léčby.

Hydrocefalus zkrátka neovlivňuje přímo paměť. Pokud se však hydrocefalus neléčí, může způsobit různé fyzické problémy a způsobit trvalé poškození mozkových funkcí. Proto bychom měli k léčbě hydrocefalu zaujmout kladný postoj, včas vyhledat lékařskou pomoc a stav neodkládat. Jen tak můžeme chránit své tělo a mozek, udržovat dobré fyzické a duševní zdraví a udržovat dobré životní a pracovní podmínky. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola dokáže výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola dokáže regulovat i rovnováhu neurotransmiterů, jako je zvýšení hladiny acetylcholinu a růstových faktorů. Tyto látky jsou velmi důležité pro paměť a učení. Kromě toho může Cistanche deserticola také zlepšit průtok krve a podporovat dodávku kyslíku, což může zajistit, že mozek dostává dostatek živin a energie, a tím zlepšuje mozkovou vitalitu a vytrvalost.

Klikněte na možnost poznat způsoby, jak zlepšit svou paměť

Mezi nejčastěji se vyskytující vedlejší účinky patří infekce dolních cest dýchacích a zácpa u kojenců se SMA, zatímco bolesti hlavy, zvracení a bolesti zad jsou také pozorovány u pacientů s SMA s pozdějším nástupem (souhrnněhttps://www.drugs.com/sfx/nusinersen-side-efects.html).

U pacientů s SMA s významnou skoliózou nebo pacientů, kteří podstoupili chirurgickou spinální fúzi, je intratekální aplikace Nusinersenu náročná. Obvykle vyžaduje použití počítačové tomografie, video pro angiografii, ultrazvuk nebo alternativní techniky podávání, jako jsou subkutánní intratekalkatétry [199, 283, 314].

Taková nová zařízení pro Nusinersenovu administrativu však nebyla schválena tak barevně jako příslušné regulační orgány. Z neznámých důvodů někteří pacienti reagují na ASO lépe než jiní [54].

Problematickým problémem u Nusinersen/Spinraza™ je nedostatečná systémová dostupnost a potenciální nedostatečná účinnost proti dlouhodobým nepříznivým účinkům nízkých hladin SMN v periferních tkáních. Nusinersen obnovuje expresi SMN pouze v centrálním nervovém systému. Předklinické údaje naznačují, že obnovení hladin proteinu SMN může být důležité také pro periferní tkáně, jako jsou játra, ledviny, svaly a srdce [112, 127].

Malá molekula a sestřihový modifikátor Risdiplam/Evrysdi™ Další možností, jak obnovit hladiny proteinu SMN zvýšením zahrnutí exonu 7 do transkriptů SMN2, jsou viamalé molekuly. Takové malé molekuly se zdají být výhodné zejména tehdy, když mohou procházet přes BBB.

Při systémovém podání by pak mohly působit na zpracování transkriptu genu SMN2 v periferních orgánech. Bylo také prokázáno, že takové malé molekuly modulují sestřih SMN2. Jsou biologicky dostupné po perorálním podání a distribuují se systémově, takže se zaměřují nejen na centrální nervový systém, ale také na periferní nervový systém a neneuronální orgány a tkáně [217, 242, 243].

Potenciální nevýhodou modifikátorů smallsplice ve srovnání s léky na bázi ASO je vyšší náchylnost k mimocílovým efektům [28]. Aby se předešlo těmto nespecifickým účinkům, byl proveden vysoce výkonný screening na sestřihové modifikátory SMN2, aby se získali optimální kandidáti, jako je RO073406/RG7916 (Risdiplam) [217, 237, 242]. Risdiplam zvyšuje hladiny proteinu SMN nejen v CNS, ale také v periferních tkáních u dvoumyších modelů SMA [237].

Tohoto efektu je dosaženo stabilizací duplexu U1:5 na 5. exonu 7 SMN2 [39, 227, 276]. Nicméně Risdiplam stále vyvolává cílové účinky na sestřih exonů několika dalších transkriptů, jako jsou ty, které kódují STRN3, FOXM1, APLP2, MADD a SLC25A17 [242, 276]. Podávání v dávce 1 mg/kg tělesné hmotnosti vede k výraznému zvýšení hladin SMN v mozku a čtyřhlavém svalu na SMA modelu myši.

Působí proti patologii NMJ a snižuje ztrátu motoneuronu [242, 243, 276]. Vyšší hladiny risdiplamu (10 mg/kg tělesné hmotnosti) prodlužují průměrnou délku života u modelů SMAmouse na stejnou úroveň jako u zdravých sourozenců[217].

Na klinické úrovni bylo hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti tohoto léku testováno u pacientů se SMA ve studii FIREFISH (pacient SMA typu 1, NCT02913482) a ve studii SUNFISH (pacienti se SMA typu 2 a 3, NCT02908685) [223]. . Studie FIREFISH byla navržena pro infantilní SMA jako dvoudílná nerandomizovaná otevřená studie, do které bylo zařazeno 41 pacientů (1–7 měsíců), kteří byli studováni po dobu jednoho roku.

Všichni pacienti měli homozygotní deleci genu SMN1 a dvou kopií SMN2. 29 % pacientů bylo schopno samostatně sedět alespoň 5 s po 12 měsících léčby, čímž dosáhlo relevantních motorických milníků, a 42 % mohlo žít bez trvalé ventilace [55].

Léčba Risdiplamem způsobila zvýšení hladin proteinu SMN v krvi [19]. SUNFISH je dvoudílná studie u pacientů s pozdějším nástupem SMA (2 až 25 let), randomizovaných a kontrolovaných placebem.

První část s 51 účastníky je studie zaměřená na zjištění dávky a bezpečnosti, zatímco část 2 se 180 pacienty se SMA se zaměřuje na účinnost a bezpečnost [223]. Motorické funkce pacientů léčených přípravkem Risdiplam po 24 měsících léčby významně převyšovaly schopnosti neléčených pacientů.

Během 24-měsíčního zkušebního období nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky související s léčbou, které by vedly k vysazení nebo přerušení léčby (Dr. Elizabeth Kichula CureSMA Meeting 2021; SUNFISH Part 2:Later-Onset SMA).

Studie JEWELFISH (NCT030321725) byla navržena jako následná multicentrická, otevřená studie primárně hodnotící bezpečnost a snášenlivost perorálního podávání Risdiplamu jednou denně u pacientů se SMA ve věku od 6 měsíců do 60 let, kteří se dříve zapsali do jiných studií, včetně těch s RG7800 (NCT)2403502 Nusinersen, Olesoxim a Onasemnogene abeparvovoec [239].

ThePopulace JEWELFISH je heterogenní se širokým spektrem motorického postižení na počátku. Bylo zařazeno 174 pacientů se SMA typu 2 a 3 se 3 nebo 4 kopiemi SMN2, včetně těch, kteří nesedí, ale také chodících, někteří z nich se skoliózou a subluxací nebo luxací kyčle.

Nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky související s lékem.

Nebyly hlášeny žádné oftalmologické nálezy související s expozicí Risdiplamu [270] jako v preklinických studiích s opicemi cynomolgus. U těchto opic byla pozorována retinální toxicita spočívající v degeneraci fotoreceptorů a mikrocystické makulární degeneraci (MMD) v centrální sítnici po 5–6 měsících každodenní léčby [242]. 7. srpna 2020 schválila FDA Risdiplam (Evrysdi™) v rámci rychlého označení a prioritního hodnocení vzácných dětských onemocnění [223, 276].

Údaje ze SUNFISH, FIREFISH a JEWELFISH naznačují, že Risdiplam má příznivý bezpečnostní profil. S ohledem na tento bezpečnostní profil byla zahájena studie RAINBOWFISH (NCT03779334) zaměřená na pacienty s presymptomatickým SMA, ale zařazování pacientů stále probíhá.

Jedná se o multicentrickou otevřenou studii, která analyzuje účinnost, bezpečnost a farmakokinetiku/dynamiku Risdiplamu u kojenců ve věku od narození do 6 týdnů. Risdiplam se podává perorálně jednou denně po dobu 2 let s následnou otevřenou prodlouženou fází (OLE) trvající alespoň 3 roky.

Studie RAINBOWFISH bude ukončena sledováním po dobu nejméně 5 let pro každého přihlášeného účastníka. Obecně mezi nejčastěji pozorované nežádoucí účinky patří horečka, průjem a vyrážka. Zejména u kojenců se SMA byly pozorovány infekce dýchacích cest, zápal plic, bronchiolitida, hypotonie, zácpa a zvracení (uvedené vhttps://www.drugs.com/sfx/risdiplam-side-efects.html).

Další malá molekula nazvaná Branaplam je stále předmětem zkoumání. Branaplam (dříve známý jako LMI070) je pyridazinový derivát, který interaguje s pre-mRNA SMN2 a zvyšuje inkluzi exonu 7, aby se zvýšila hladina funkčního proteinu SMN [227, 279].

Stejně jako Risdiplam lze i Branaplam podávat perorálně. Původně se očekávalo, že Branaplam bude testován u kojenců SMAtypu 1 v otevřené, dvoudílné studii fáze 1/2 (NCT02268552). Tato studie však dosud nebyla zahájena.

For more information:1950477648nn@gmail.com