Role NEDD4 podrodiny ubikvitinových ligáz HECT E3 v neurovývoji a neurodegeneraci, část 2

HECT, C2 a WW domény obsahující E3 ubikvitin protein ligázu 1 (HECW1) a 2 (HECW2), také známou jako NEDD4-jako ubikvitin protein ligázu 1 (NEDL1) nebo 2 (NEDL2), jsou nejnovější objevené členové podrodiny NEDD4.

S neustálým rozvojem biotechnologií se lidé stále více zajímají o vztah mezi buněčnými proteiny a pamětí. Výzkumy ukazují, že protein je nejzákladnější biomolekulou v buňkách a hraje důležitou roli v různých tkáních a orgánech lidského těla a jeho vliv na paměť nelze ignorovat.

Proteiny existují v lidském těle v různých formách, z nichž nejdůležitější jsou neuronální proteiny. Neuronální proteiny jsou třídou proteinů, které existují ve velkém množství v neuronech a jsou důležitou složkou neuronální aktivity. Výzkum ukazuje, že existuje silné spojení mezi neuronálními proteiny a pamětí. Syntéza a degradace neuronových proteinů jsou základem paměti. Pouze když je rychlost syntézy proteinů v buňce rychlejší než rychlost degradace v tomto procesu, lze vytvořit a udržet dobré vzpomínky. Proto je udržení stability neuronových proteinů klíčové pro paměť lidí.

Kromě neuronálních proteinů mohou paměť ovlivnit i jiné proteiny v těle. Například ATP-dependentní proteinkináza (AMPK) v dráze buněčného energetického metabolismu je klíčovým regulátorem intracelulárního energetického metabolismu. Studie ukázaly, že podpora aktivity AMPK může zvýšit rychlost syntézy proteinů v mozkové tkáni, a tím zlepšit paměť.

Současně může konzumace některých potravin bohatých na vysoce kvalitní bílkoviny v lidském těle také podpořit rychlost syntézy bílkovin v buňkách, a tím zlepšit paměť. Například ryby bohaté na bílkoviny, maso, vejce a další potraviny mohou poskytnout lidskému tělu vysoce kvalitní bílkoviny.

Suma sumárum, mezi buněčnými proteiny a pamětí existuje úzké spojení. Udržování stability neuronálních proteinů a podpora rychlosti syntézy proteinů v buňkách je velmi důležitá pro zlepšení lidské paměti. Měli bychom věnovat pozornost stravě, jíst potraviny bohaté na vysoce kvalitní bílkoviny a posilovat fyzické cvičení, abychom zvýšili rychlost buněčného metabolismu, což pomůže zlepšit naši paměť. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola má antioxidační, protizánětlivé a anti-aging účinky, které mohou pomoci snížit oxidační a zánětlivé reakce v mozku, a tím chránit zdraví nervového systému. Kromě toho může Cistanche deserticola také podporovat růst a opravu nervových buněk, čímž zlepšuje konektivitu a funkci neuronových sítí. Tyto účinky mohou pomoci zlepšit paměť, rychlost učení a myšlení a mohou také zabránit rozvoji kognitivní dysfunkce a neurodegenerativních onemocnění.

Kliknutím na možnost Know zlepšíte krátkodobou paměť

Funkční studie na těchto dvou proteinech právě začínají. NEDL1 se účastní signální dráhy Wnt ubikvitinací a degradací Dishevelled-1 (Dvl1) [5,52,53].

Nedávné poznatky podporují, že NEDL1 se také podílí na signální dráze TGF prostřednictvím ubikvitinace Smad4 [54]. Zdá se, že tyto dva proteiny, HECW1 a HECW2, interferují s různými fyziologickými mechanismy, jako je střevní nervový systém a vývoj ledvin [55,56].

Jak je popsáno výše, podrodina ligáz NEDD4 E3 může být regulována různými způsoby. Tyto enzymy se mohou vázat na různé proteiny prostřednictvím interakcí s jejich třemi doménami, což vede k pozitivní nebo negativní regulaci. Příkladem pozitivní regulace je působení adaptorových proteinů, jako jsou Smads, které usnadňují vazbu dílčích rychlostí dráhy TGF-beta na dva SMURF proteiny, NED, D4-2, WWP1 a ITCH ligázy. [47,57–61].

Rodina NEDD4 v proteinech 1 a 2 (NDFIP1 a NDF usnadňují působení ITCH a NEDD4-1 [62,63]. Peptidy linkerů WW, malé sekvence mezi dvěma oblastmi WW, interagují s katalytickou doménou HECT v těchto ligázách E3, což vede k samoregulaci proteinů podrodiny NEDD4 Tyto interakce brání aktivitě katalytické domény a někdy řídí autoubikvitinaci [64].

Členové podrodiny NEDD4 mohou být také regulováni posttranslačními modifikacemi. Fosforylaci jsme již zmínili například pro NEDD4-2. Studie také pozorovaly SUMOylaci SMURF2 a nedylaci SMURF ligáz, I, TCH, NEDL1 a NEDL2 [65].

4. NEDD4 E3 ligázy v neurovývoji

Mnoho studií podporuje, že E3 ubikvitin ligázy hrají zásadní roli ve vývoji CNS, od proliferace kmenových buněk a progenitorů po diferenciaci, zrání a fungování neuronů [2,66].

Zdá se, že členové podrodiny NEDD4 se aktivně podílejí na těchto různých fázích vývoje CNS. První fází vývoje CNS je proliferace nediferencovaných mozkových buněk. V této fázi je silně zapojeno několik buněčných signálních drah, jako je kostní morfogenetický protein BMP, TGF- a Wnt signální dráhy, z nichž všechny jsou částečně regulovány HECT E3 SMURF1 a SMURF2, jak je popsáno výše [48,57,67].

NEDD4-1je známo, že podporuje buněčnou proliferaci [68], stejně jako WWP2, jehož umlčení významně snižuje rychlost buněčné proliferace in vitro [69]. NEDD4-1 váže svou třetí doménou WW nekanonickou sekvenci (nePY motiv) FGFR1, což vede k jeho ubikvitinaci [70].

Signální dráha FGF/FGFR1 (fibroblastový růstový faktor/receptor 1) se skládá z další důležité dráhy pro vývoj CNS. Je nezbytný například pro růst hipokampu v CNS, protože podporuje proliferaci hipokampálních progenitorů a kmenových buněk během vývoje u myší [71]. Udržování zásoby nervových kmenových buněk a sebeobnova také vyžaduje signální dráhu Hedgehog.

Hedgehog transkripční faktor Gli1 je cílen proteinem Numb pro ITCH-dependentní ubikvitinaci, která potlačuje Hedgehog signál [72]. Je zajímavé poznamenat, že zkrácené mutace v ITCH byly identifikovány u dětí s multisystémovými autoimunitními onemocněními, dysmorfickými rysy, relativní mac, mikrocefalií a neurovývojovými abnormalitami včetně opožděného vývoje a kognitivních poruch [73].

Druhá fáze vývoje CNS spočívá v migraci buněk v mozku a míše a jejich diferenciaci na specifické typy neuronů a gliových buněk. Výsledkem knockoutu WWP1 a WWP2 jsou defekty axonů – polarita dendritů v pyramidálních neuronech a aberantní laminární kortikální distribuce, což ukazuje, že tyto NEDD4-jako E3ligázy jsou nezbytné pro správnou polarizaci vyvíjejících se neuronů [74].

SMURF1, regulací Rho GTPázy, podporuje růst neuritů [75]. Navíc jeho fosforylace na Threoninu 306 proteinkinázou A podporuje tvorbu axonů. Zabránění této fosforylaci vede ke změně polarizace v kortikálních neuronech in vivo [76].

Signální dráha NEDD4-1/small GTPase Rap2A reguluje růst neuritů a arborizaci v neuronech [77]. NEDD4-2 také podporuje axonální růst [78]. Genetické varianty NEDD4-2byly pozorovány u pacientů s periventrikulární nodulární heterotopií, polymikrogyrií, makrocefalií, rozštěpem patra a syndaktylií [79], což naznačuje roli NEDD4-2 v neuronální migraci.

HECW2 se skládá z další důležité NEDD4 HECT E3 ligázy v neurovývoji. Stabilizuje p73, [80] rozhodující faktor pro neurogenezi a neurovývoj. Exprese p73 bez myší vykazuje závažné neurovývojové abnormality s hipokampaldysgenezí [81]. Nedávno byly identifikovány de novo mutace v genu HECW2 u hospitalizovaných pacientů s neurovývojovými onemocněními, včetně epilepsie, intelektuální d, výkonnosti a makrocefalie [82–85].

Třetí fáze vývoje CNS zahrnuje vytvoření nesčetných spojení mezi neurony, a to jak v rámci regionů, tak mezi nimi. Homolog fosfatázy a tenzinu (PTEN) je známým cílem NEDD4-1 pro ubikvitinaci, po níž následuje degradace.

Zdá se, že interakce mezi PTEN a NEDD4-1 je zapojena do budování synaptických spojení. NEDD4-1 je exprimován v gangliových buňkách sítnice Xenopus, kde dysfunkce E3 ligázy vede k těžké inhibici koncového větvení. Předpokládá se, že tato inhibice je způsobena downregulací PTEN zprostředkovanou NEDD4-1. Snížení PTENin dysfunkčních NEDD4-1 buněk skutečně zachránilo defekty větvení [86].

Je zajímavé, že se také ukázalo, že NEDD4-1 ubikvitinoval receptory AMPA, čímž podpořil jejich endocytózu [87]. Nedávná studie spojovala polymorfní hismy v genu NEDD4-1 se schizofrenií a kognitivní dysfunkcí [88]. NEDD4-2 se nazývá E3 ligáza iontových kanálů a transportérů, protože bylo prokázáno, že v oocytech Xenopus silně inhibuje aktivitu několika kanálů Nav.

V kortikálních neuronech řídí intracelulární koncentraci sodíku působením na napěťově řízené kanály. To bylo prokázáno u fetálních kortikálních neuronů od NEDD4-2 deficitních myší [89]. Studie na lidech naznačila roli genu NEDD4-2 u nefotosenzitivní generalizované epilepsie, ale to je třeba ještě prokázat [90]. Celkově jsou dosud tři geny rodiny NEDD4 E3 ligáz (IT, CH, HECW2, a NEDD4-2) ​​souvisí se syndromickými neurovývojovými poruchami.

Je zajímavé, že kromě neurovývojových rysů se makrocefalie jeví jako stálý klinický projev. Za zmínku stojí, že makrocefalie byla také pozorována u neurovývojových poruch souvisejících s jinými geny kódujícími E3 ligázu, jako je HUWE1 [91].

Jak bylo uvedeno výše, E3 ligázy interagují s PTEN a dalšími proteiny zapojenými do signální dráhy PI3K-AKT-mTOR. Patogenní varianty v několika genech této dráhy vedou k syndromům přerůstání s neurovývojovými poruchami a makrocefalií [92].

5. NEDD4 E3 ligázy v neurodegeneraci

Stále více důkazů ukazuje, že defektubikvitin-proteazomeroteazom iniciuje nebo přispívá ke zhoršení neurodegenerace u různých neurodegenerativních onemocnění.

Zkoumání rolí ligáz HECT E3 (proteiny vysoce exprimované v neuronech a účastnící se procesů spojených s neurodegenerací, jako je agregace proteinů, oxidace, apoptóza a abnormality v glutamátergickém přenosu) se stalo důležitým. Tvorba proteinových agregátů je považována za přímo zapojenou do patofyziologie mnoha neurodegenerativních onemocnění.

Výzkumníci uvedli agregaci TDP-43 proteinů u amyotrofické laterální sklerózy (ALS), amyloiAlzheimerovy Alzheimerovy choroby (AD), -synParkinsonovy choroby (PD) nebo HuntingtinpHuntingtonovy Huntingtonovy choroby (HD) s rozšířeným polyglutaminem [93–95] , například. NEDD4-1 se podílí na zacílení -synukleinu do endozomálního kompartmentu a na lysozomální degradaci -synukleinu [96,97].

Bylo také prokázáno, že chrání před toxicitou vyvolanou synukleinem u Drosophila a u modelů PD na hlodavcích. Nadměrná exprese NEDD4-1 u lokomotorických defektů vyvolaných synukleinem při záchraně Drosophilabrainu [98].

Kromě toho se NEDD4-1 podílí na regulaci amyloidního peptidu prostřednictvím ubikvitinace P-glykoproteinu [99]. Role svědění byla také indikována u několika neurodegenerativních onemocnění.

Nachází se v polyglutaminem expandovaném huntingtinu ataxinových-3 perinukleárních agregátů a interaguje s nimi. Jeho nadměrná exprese snižuje agregaci chybně složeného proteinu v buňkách za stresových podmínek [100]. ITCH, jako je WWP1, další NEDD4 E3, interaSpartinhSpartinn, protein kódovaný genem SPG20, který je mutován v autozomálně recesivní formě hereditaryspastické paraplegie [15].

ITCH, WWP1, stejně jako NEDL1, ubikvitinují a umožňují degradaci proteinu ErbB4 v buněčném modelu rakoviny prsu [101]. Mutace v genu ErbB4, kódujícího člena receptoru epidermálního růstového faktoru, narušují dráhu Neuregulin-ErbB4 a způsobují amyotrofickou laterální sklerózu (ALS), neurodegenerativní onemocnění charakterizované ztrátou horních a dolních motorických neuronů [102].

Neurodegenerující motorneurony v ALS vykazují TDP-43 pozitivní agregáty obsahující HECT E3 SMURF2 a některé jeho substráty, Smad2/3 [103]. NEDL1 byl také spojen s ALS způsobenou působením genu superoxiddismutázy 1 (SOD1).

Byla popsána jako E3 ubikvitinligáza, schopná ubikvitinovat a zprostředkovat proteasomální degradaci proteinů SOD1 divokého typu divokého typu [53]. Je zajímavé, že myši po stlačení lidského genu HECW1 kódujícího NEDL1 vykazovaly degeneraci motorických neuronů a svalovou atrofii, jak bylo pozorováno u ALS [104].

For more information:1950477648nn@gmail.com