Neuroprotektivní role polydatinu: Neurofarmakologické mechanismy, molekulární cíle, terapeutické potenciály a klinická perspektiva

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstraktní

Neurodegenerativní onemocnění (NDD) jsou jednou z hlavních příčin úmrtí a invalidity u lidí. Z mechanistického hlediska přispívá k NDD složitost patofyziologických mechanismů. Proto je naléhavě nutné poskytnout nová vícecílová činidla pro současnou modulaci dysregulovaných drah proti NDD. Kromě toho jejich nedostatečná účinnost a související vedlejší účinky přispěly k nedostatku konvenčních terapií jako vhodných terapeutických činidel. Převládající zprávy zavedly rostlinné sekundární metabolity jako slibné vícecílové látky v boji proti NDD. Polydatin je přírodní fenolická sloučenina, která využívá potenciální mechanismy v boji proti NDD. Je považován za příznivé fytochemikálie v modulaci mediátorů signalizace neurozánětlivých/apoptotických/autofagií/oxidativního stresu, jako je nukleární faktor-κB (NF-κB), faktor 2 související s NF-E2 (Nrf2)/antioxidační odezvové prvky (ARE), matrix metaloproteináza ( MMP), interleukiny (IL), fosfoinositid 3-kinázy (PI3K)/proteinkináza B (Akt) a extracelulárně regulovaná kináza (ERK)/mitogenem aktivovaná proteinkináza (MAPK). V souladu s tím polydatin potenciálně působí protiAlzheimerova choroba, dysfunkce kognice/paměti,Parkinsonova chorobaporanění mozku/míchy, ischemická mrtvice a různé neuronální dysfunkce. Tato studie poskytuje všechny neuroprotektivní mechanismy polydatinu u různých NDD. Kromě toho jsou poskytnuty nové dodávací systémy polydatinu s ohledem na zvýšení jeho bezpečnosti, rozpustnosti, biologické dostupnosti a účinnosti, jakož i na vývoj dlouhodobé terapeutické koncentrace polydatinu v centrálním nervovém systému, který má méně vedlejších účinků.

klíčová slova:polydatin; neurodegenerace; neuroprotekce; terapeutické cíle; farmakologie; nový systém podávání

Sajad Fakhri 1, Mohammad Mehdi Gravandi 2, Sadaf Abdian 2, Esra Küpeli Akkol 3, Mohammad Hosein Farzaei 1,* a Eduardo Sobarzo-Sánchez 4,5,*

1 Výzkumné centrum farmaceutických věd, Zdravotní institut, Univerzita lékařských věd Kermanshah, Kermanshah 6734667149, Írán; sajad.fakhri@kums.ac.ir

2 Studentský výzkumný výbor, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah 6714415153, Írán

3 Katedra farmakognózie, Farmaceutická fakulta, Gazi University, 06330 Ankara, Turecko

4 Katedra organické chemie, Farmaceutická fakulta, Univerzita Santiago de Compostela, 15782 Santiago de Compostela, Španělsko

5 Instituto de Investigación y Postgrado, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Central de Chile, Santiago 8330507, Chile

1. Úvod

Neurodegenerativní onemocnění(NDD) patří k nejčastějším faktorům postižení a smrti u lidí, které se týkají postupného, ​​symetrického a specifického poklesu senzorické, motorické a mentální nervové aktivity vedoucí ke smrti neuronů [1,2]. Nervová smrt odpovídá za různé známky neurologických dysregulací, jak chronických, tak akutních, sestávajících z Parkinsonovy choroby (PD), Alzheimerovy choroby (AD), poranění centrálního nervového systému (mozek/mícha) a mrtvice [3]. Navíc autismus, neuropatická bolest, stárnutí a deprese jsou další NDD, které jsou důsledkem smrti nervových buněk [4,5]. Z mechanistického hlediska způsobují neurologické problémy různé faktory, jako je oxidační stres [6], zánět [7] a apoptóza [5,8]. Výše uvedené patologické dráhy hrají škodlivou roli v mechanismech smrti neuronových buněk.

Aktivita mikroglií, zánětlivé cytokiny, reaktivní formy kyslíku (ROS) a související mitochondriální narušení oxidačních drah ukázaly negativní výsledky na proces nervové degenerace, která nakonec vede k buněčné smrti [9,10]. Navzdory pokroku v klinické péči jsou neuroprotektivní látky stále klinicky ohroženy destrukcí nervů a NDD. Objevuje se tedy potřeba vyvinout nové vícecílové terapie, které dále pomohou zmírnit dysregulované signální dráhy u NDD [11–13]. Několik přírodních sloučenin izolovaných z jedlých a léčivých rostlin, které vykazují protizánětlivé vlastnosti, bylo zkoumáno pro potenciální použití jako farmaceutičtí kandidáti [14]. Přírodní produkty jsou bohatým zdrojem polyfenolických sloučenin sestávajících ze stilbenoidů, což je velká skupina látek resveratrolu, jako jsou monomery, dimery a oligomery. Stilbenoidy jsou přirozeně se vyskytující sloučeniny v řadě rostlinných čeledí, jako jsou Vitaceae, Gnetaceae, Cyperaceae a Rocarpaceae. V důsledku toho je vinná réva, Vitis vinifera L., považována za primární nutriční zdroj těchto sloučenin [15].

výhody pouštní cistanchepromozek

Polydatin je stilbenoid, který pasivně proniká do buněk. Aktivním mechanismem se také dostává do buněk prostřednictvím nosiče glukózy. Glukózová část polydatinu způsobuje vyšší míru odolnosti vůči enzymatické oxidaci než resveratrol a má mnohem lepší rozpustnost ve vodě [16,17]. Bylo prokázáno, že polydatin potlačuje oxidační stres, záněty a apoptózu jako hlavní cesty regenerace nervových buněk. Biologická aktivita polydatinu a určitých derivátů zahrnuje prevenci nebo interferenci s několika neurodegenerativními mechanismy [18]. V předchozí studii byly protektivní mechanismy polydatinu prokázány u mozkové ischemie [19]. V poslední době se polydatin zaměřuje také na poruchy související s demencí [20]. Kromě toho byly obecné farmakologie a farmakokinetické vlastnosti polydatinu vyvinuty Du et al. [21]. Dosud žádný přehledový článek nepojednával o celém souboru neuroprotektivních mechanismů polydatinu. Tento přehled se zaměřuje na farmakologické cíle, molekulární mechanismy, terapeutické potenciály a klinické perspektivy polydatinu u NDD. Jsou uvedeny farmakologické mechanismy účinku polydatinu v léčbě nebo prevenci NDD.

2. Polydatin: Chemická struktura, zdroje a farmakokinetické vlastnosti

Několik studií týkajících se chemické charakterizace stilbenoidů bylo motivováno jejich četnými slibnými biologickými funkcemi, zejména funkcemi polydatinu. Polydatin (3,40,5-trihydroxystilbene-3- -D-glukosid) je přírodní resveratrolglukosid známý jako resveratrol-3- -mono-D-glukosid, aktivní produkt z Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc kořeny (obrázek 1). Nachází se však také v hroznech, červených vínech, chmelových šiškách, arašídech, kakau/čokoládových výrobcích a několika dalších jídlech [21]. V přírodě se vyskytují dva izomerní typy (cis a trans) polydatinu. Cis-polydatin je často detekován v nižších hladinách. Navíc jsou méně biologicky aktivní než transformace [22]. Nejběžnějšími zdroji polydatinu jsou hroznová šťáva a červená/bílá vína. Cis-polydatin je převládající izoformou v sycených vínech a rosé, zatímco trans izomer je hojný v bobulích, arašídech, hroznech a pistáciích [23].

Hlavním zdrojem polydatinových izomerů jsou oddenky a kořeny Fallopia japonica (Houtt.) Ronse Decraene (Polygonaceae), který se již dlouho používá v tradiční čínské a japonské medicíně jako protirakovinné, diuretikum, analgetikum, antipyretikum a expektorans při léčbě. aterosklerózy [24]. Tento produkt je však přítomen v různých jiných rodech, jako je Rumex, Picea, Rosa, Quercus a Malus. Polydatin získal podobnou pozornost jako resveratrol, protože koncentrace glukosidů jsou obvykle vyšší než koncentrace aglykonu v červeném víně a jiných hroznových produktech. Přesný poměr glykosylovaných forem a aglykonů ve víně závisí na různých aspektech, jako je způsob fermentace a ekologické podmínky ve vinicích [25].

Farmakokinetické studie jsou často nutné pro účinné a bezpečné klinické použití léků. Absorpce, distribuce a metabolismus polydatinu souvisí s jeho bioaktivitou. Polydatin může mít vyšší biologickou dostupnost a lepší antioxidační funkci ve srovnání s resveratrolem. Navíc střevní absorpce polydatinu je vyšší než resveratrol produkovaný glukózovými skupinami [26]. Polydatin vstupuje do buňky mechanismem aktivního nosiče glukózy a pasivní difúzí, zatímco resveratrol pouze pasivně proniká buněčnými membránami [27]. Aktivní transport polydatinu prochází hlavně přes sodík-dependentní glukózový transportér 1 (SGLT1), který se nachází především ve střevech a žaludku [16]. Protože buněčný obsah polydatinu není příliš nízký, ukazuje to na aktivní přenos polydatinu prostřednictvím SGLT1 [21,27].

Polydatin využívá dvě možné cesty k deglykosylaci z trans-resveratrolu. Primární cestou je štěpení cytosolickou- -glukosidázou po SGLT1 zprostředkované průchodem přes membránu kartáčového lemu. Druhým mechanismem, který se děje na luminální straně epitelu, je deglykosylace membránově vázaným enzymem laktáza-florizin hydroláza. Po tomto mechanismu následuje pasivní difúze uvolněného aglykonu a další glukuronokonjugace [17]. Přestože je resveratrol více akumulován a zanechává v buňkách více reziduí než polydatin, poločas polydatinu je přibližně čtyři hodiny s vyšší hladinou Cmax resveratrolu při stejné dávce [27]. Pro stanovení trans-stilbenového glykosidu je však třeba během farmakokinetických studií prozkoumat více analytických metod [28]. V souladu s tím by polydatin jako glykosylovaný resveratrol mohl být potenciální terapeutickou látkou s menšími farmakokinetickými omezeními ve srovnání s resveratrolem.

3. Polydatin proti NDD

Polydatin prokázal několik biologických/farmakologických účinků, jako jsou protizánětlivé [29], antiapoptotické [30] a antioxidační [31], proti NDD [32]. V boji proti oxidativnímu stresu zvýšil polydatin antioxidační kapacitu prostřednictvím asociovaných antioxidačních mediátorů, jaderného faktoru erytroidního 2-faktoru 2 (Nrf2) a sirtuinu 1 (Sirt1) a prvků antioxidační odezvy (ARE) [18]. Polydatin potlačuje oxidační stres prostřednictvím mediátorů propojených fosfoinositidovými 3-kinázami (PI3K)/proteinkinázou B (Akt) [33]. Blokuje také oxidační stres a snižuje apoptózu mikroglií prostřednictvím dráhy Nrf2/heme oxygenázy (HO-1) [34]. Ze zánětlivého hlediska může polydatin potlačením nukleárního faktoru kappa B (NF-κB) zastavit produkci proteinu/mRNA intercelulární adhezní molekuly-1 (ICAM{21}}). Bylo také prokázáno, že polydatin snižuje prozánětlivé cytokiny (IL-1, TNF- a IL-6) snížením regulace toll-like receptor-2 (TLR-2 ) a dráha NF-κB p65 [35]. Protože mitochondrie jsou hlavním zdrojem ROS v buňkách, při poškození intracelulárních mitochondrií je přenos elektronů abnormální a produkce ROS je zvýšená, což v konečném důsledku urychluje nástup apoptózy [36].

Několik studií prokázalo příznivý vliv polydatinu na mitochondrie z nové perspektivy. Má se za to, že polydatin potlačuje uvolňování cytochromu c související s mitochondriemi a navíc potlačuje kaspázu-9 a kaspázu-3 [37]. Předpokládá se, že polydatin snižuje uvolňování ROS a zlepšuje mitochondriální aktivitu modulací dráhy Sirt3/superoxiddismutázy 2 (SOD2). SOD2 je mitochondriální antioxidační enzym, jehož aktivita je zprostředkována Sirt3 [38]. Celkově by mohl být polydatin modulací několika mediátorů v drahách zánětlivého/apoptotického/autofagie/oxidativního stresu nadějným kandidátem v boji proti NDD.

3.1. Polydatin proti AD a kognitivní/paměťové dysfunkci

Jako nejběžnější forma NDD se AD vyznačuje postupným poklesem paměti a mentálním poškozením ve všech aspektech schopnosti člověka vykonávat každodenní činnosti s neznámými příčinami [39]. Studie ukázaly, že akumulace starých extracelulárních plaků, sestávajících převážně z amyloidního beta-peptidu (A ) a intracelulárních vláknitých uzlů složených z hyperfosforylovaných proteinů, hraje zásadní roli v neuropatologii AD [40–42]. Kromě toho za patogenezí AD stojí několik zánětlivých, apoptotických a oxidačních drah. Vzhledem k četným patofyziologickým mechanismům AD nebyla dosud vyvinuta účinná léčba. Přírodní produkty prokázaly příznivé terapeutické účinky na AD [43]. Mezi přírodními entitami by perorální podávání polydatinu mohlo dramaticky snížit produkci malondialdehydu (MDA) a zvýšit aktivitu antioxidantů SOD a katalázy (CAT) k ochraně poruch učení a paměti in vivo. Navíc zmírnil poškození způsobené nedostatkem kyslíku a glukózy v kultivovaných neuronech [44]. Tong a kol. zkoumali ochranný účinek polydatinu u pacientů s rakovinou podstupujících chemoterapii, z nichž většina měla kognitivní poruchy v důsledku užívání chemoterapeutických léků.

V jejich studii polydatin v denní dávce 50 mg/kg snižoval kognitivní poruchy vyvolané doxorubicinem a obnovoval hipokampální strukturu hipokampu. Polydatin navíc snižoval stres vyvolaný doxorubicinem regulací Nrf2, aktivací NF-κB dráhy a snížením apoptózy [45,46]. V jiné studii bylo popsáno, že polydatin brání proti selhání učení a paměti u novorozených potkanů ​​s hypoxicko-ischemickým poraněním mozku (HIBI) způsobeným jednostranným podvázáním karotidy. Polydatin navíc snižoval deficit paměti a zvyšoval expresi hipokampálního mozkového neurotrofického faktoru (BDNF) u potkanů ​​s HIBI [47]. Navíc ve studii kognitivní funkce potkanů ​​vystavených chronickému etanolu zvýšil polydatin buněčné přežití a zároveň snížil hladinu exprese cyklin-dependentní kinázy 5 (cdk5) a zvrátil funkční defekty u myší léčených ethanolem, hodnocených Morrisovým vodním testem. 48]. V další nedávné studii prokázal polydatin protektivní roli proti poruchám souvisejícím s demencí tím, že zmírnil několik dysregulovaných drah, včetně potlačení neuroapoptózy, oxidačního stresu, N-methyl D-aspartátového receptoru podtypu 2B (NR2B), senilních plaků, neurofibrilárních klubek a cholinergních dysfunkcí. [20].

Polydatinem zprostředkovaná in vitro inhibice polymerizace A 25–35 a souvisejících fibril/oligomerů byla také popsána Rivière et al. [49,50]. Jako další anti-AD mechanismus polydatinu by in vitro zvýšení 3 a 7 nikotinových acetylcholinových receptorů (nAChR) mohlo pomoci v boji proti NDD [51]. Během studie in vivo snížila modulace NR2B polydatinem v prefrontálním kortexu potkanů ​​poruchy učení a paměti [52]. Polydatin by proto mohl být v různých případech užitečným kandidátem při prevenci AD a kognitivní/paměťové poruchy. Takový účinek se projevuje prostřednictvím modulace několika dysregulovaných mechanismů, včetně skóre neurologického deficitu, oxidačního stresu (např. Nrf2, SOD, CAT), zánětu (např. NF-KB), stejně jako A, BDNF a nAChR.

3.2. Polydatin proti PD

PD je stav související se stárnutím a druhý nejvýznamnější důvod NDD [53]. PD je známá ztrátou dopaminergních neuronů středního mozku a akumulací -synukleinů nazývaných Lewyho tělíska. Kromě toho poškození nedopaminergních drah způsobují nemotorické a motorické poruchy [54]. Vzhledem k jejich nízké účinnosti a nepříznivým vedlejším účinkům je implementace tradičních terapií PD náročná a nyní je zapotřebí vývoj nových inovativních a bezpečných látek. Oxidační stres a neurozánět hrají významnou roli v patogenezi PD [55]. Prevence dysregulovaných mediátorů těchto drah proto hraje významnou roli v zabránění šíření PD. Z patofyziologického hlediska je degradace dopaminergních neuronů substantia nigra způsobena dědičnou senzitivitou a reakcí na škodlivé podněty okolního prostředí [56]. Bai a kol. uvedli, že polydatin by mohl hrát klíčovou roli v boji proti PD. Kromě toho polydatin významně snížil apoptózu a mitochondriální dysfunkci během nedostatku rotenonu/Parkina indukovaného v lidské dopaminergní neuronální buněčné linii SH-SY5Y. V jejich studii polydatin potlačil rotenonem indukovanou buněčnou smrt, mitochondriální membránový potenciál (MMP), Sirt 1, DJ1 a produkci ROS. Jejich studie zjistila, že když je gen 5 související s autofagií (Atg5) biologicky inhibován, příznivé účinky polydatinu jsou částečně inhibovány, což implikuje neuroprotekci zprostředkovanou Atg{17}} [57]. Oxidační stres vyvolaný Parkinovým knockdownem, mitochondriální porucha autofagie a expanze mitochondriální fúze byly všechny zmírněny polydatinem [58]. Terapie polydatinem může také zvrátit abnormality v mitochondriální morfologii a motorické poruchy u modelu PD u Drosophila způsobené Parkinovou insuficiencí [57]. Při patogenitě PD neuroinflamace hyperaktivuje mikroglie a vede k destrukci dopaminergních neuronů. V důsledku toho by snížení mikrogliální aktivity mohlo pomoci v léčbě PD [59].

Polydatin prochází hematoencefalickou bariérou, aby chránil motorické poškození substantia nigra a zachovává dopaminergní neurony a motorické funkce potlačením prozánětlivých mediátorů a mikroglií [60,61]. Huang a kol. ukázaly, že polydatin způsobil zvýšení Nrf2, p-Akt a p-glykogensyntáza kinázy-3 (GSK-3) ​​Ser9, aktivoval mikrogliální BV-2 buňky a potlačil NF-κB a prozánětlivé mediátory v substantia nigra PD u potkanů ​​indukované lipopolysacharidem (LPS). Polydatin také inhiboval dopaminergní neurodegeneraci způsobenou mikrogliální aktivací prostřednictvím modulace signální dráhy Akt/GSK-3/Nrf2/NF-κB [62]. Stojí za zmínku nesrovnalosti v protizánětlivých/prozánětlivých cytokinech po aktivaci mikroglií. Odhaluje složitost mikrogliální regulace mozku, včetně kritické M1 (zánětlivé mikroglie) a M2 (protizánětlivé mikroglie).

Aktivace mikroglií, zejména typu M1, byly považovány za kritický faktor při spouštění zánětlivých reakcí během NDD. Produkce/uvolňování zánětlivých cytokinů však byla zdůrazněna jako společný rys spojený s mikrogliální odpovědí, která úzce souvisí s nevyváženou proteinovou homeostázou u NDD [63]. Modulace aktivace mikroglií by tedy mohla být slibnou strategií pro polydatin v boji proti NDD. Porucha glykolýzy a pokles produkce ATP jsou dalšími faktory, které se podílejí na dysfunkci dopaminergních neuronů a rozvoji PD [64]. Zhang a kol. ukázaly, že polydatin může zlepšit glykolýzu, metabolismus glukózy, produkci ATP a motorickou dysfunkci u myší pomocí 1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinu (MPTP) - indukovaná časná dopaminergní neuronální degenerace. V jejich studii polydatin zabránil ztrátě dopaminergních neuronů ve striatu a substantia nigra, čímž potlačil neurální apoptózu (Bax a štěpená kaspáza-3) a zlepšil motorické funkce u myší [65].

Potlačení komplexu I elektronového transportního řetězce a zvýšený oxidační stres patří mezi první spouštěče v patogenezi PD [66]. V in vitro studii jsou jako primární neuroprotektivní mechanismy polydatinu na dopaminergních neuronech představeny snížení peroxidace lipidů, inhibice apoptózy a aktivace mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK) [67]. Studie Ahmeda a kol. ukázaly, že polydatin (3 mg/kg, intraperitoneálně) má neuroprotektivní účinek při zmírňování degenerace dopaminergních neuronů v nigrostriatálních oblastech mozku. Ukázali také, že polydatin zlepšil neuromotorické chování u potkaního modelu rotenonem indukované PD. V jejich zprávě je tedy prezentován ochranný účinek polydatinu proti striatální degeneraci [68]. V podobné zprávě polydatin významně zabránil rotenonem indukovaným dysregulacím MDA, manganu SOD, glutathionu a thioredoxinu ve striatu. Kromě toho polydatin inhiboval rotenonem indukovanou neurodegeneraci dopaminergních neuronů v substantia nigra [61]. Polydatin jako balancér tak může být léčebnou strategií u PD snížením oxidačního stresu, stejně jako řízením autofagických mechanismů a mitochondriální fúze.

Potkani Sprague–Dawley, kteří dostávali 30 mg/kg polydatinu intraperitoneálně poté, co TBI snížila ROS a zablokovala expresi MDA indukovanou TBI, zatímco zvyšovala hladiny SOD v poškozených kortexech. V jejich studii polydatin zabránil kolapsu MMP a předchozímu mitochondriálnímu přechodnému póru v otevření TBI a snížil stresovou reakci endoplazmatického retikula po TBI [69]. Polydatin konzistentně významně snižoval aktivaci rozbaleného proteinu souvisejícího se stresem endoplazmatického retikula, obsahující blokovanou fosforylaci p-extracelulárně regulované kinázy (ERK), snížil sestřihovaný XBP-1 a štěpil produkci aktivačního transkripčního faktoru 6 (ATF6), stejně jako zvýšil exprese glukózou regulovaných proteinů (GRP78). Kromě toho polydatin reguloval signální dráhu p38MAPK a mitochondriální apoptotickou dráhu (např. kaspáza-3/9) a zlepšil neurologické skóre a délku přežití u TBI potkanů ​​[69].

V jiné zprávě chránil polydatin proti SCI potlačením oxidačního stresu a apoptózy procházející signalizací Nrf2/HO-1 in vitro a in vivo [34]. Polydatin také zvyšoval životaschopnost neuronů a chránil před nedostatkem kyslíku a glukózy/reoxygenací vyvolaným mitochondriálním poškozením a apoptózou způsobem závislým na dávce. Kromě toho polydatin moduloval aktivitu neuronových mitochondrií, včetně MMP, intracelulární hladiny vápníku, otevření přechodového póru mitochondriální permeability (mPTP), tvorbu ROS a hladiny adenosintrifosfátu. Z mechanického hlediska polydatin potlačil Keap1 a upreguloval Nrf2/HO-1 a NAD(P)H chinondehydrogenázu 1 (NQO-1) v míšních motorických neuronech léčených deprivací kyslíku a glukózy/reoxygenací . Kromě toho polydatin zvrátil mitochondriální a neuronální poškození vyvolané ischemií/reperfuzí míchy u myšího modelu, částečně potlačené inhibitorem Nrf2. To znamená, že neuroprotektivní účinky polydatinu procházejí cestou Nrf2/ARE [73].

Zapojení Nrf2 do neuronální diferenciace ve studiích in vivo i in vitro také poskytuje Zhan et al. [74]. Účast Nrf2/ARE na ochranných účincích polydatinu je prezentována i v jiných zprávách [75]. V této linii byl prokázán inhibiční účinek polydatinu na ferroptózu jak in vitro, tak u TBI myší. Tyto odpovědi byly aplikovány prevencí akumulace volného Fe2 plus, zvýšením MDA a snížením glutathionperoxidázy (GPx) [76]. Nejčastějšími příčinami traumatického poranění míchy (SCI) jsou srážky motor/automobil, zneužívání a pády [77]. Epidemiologické studie ne neočekávaně odhalily, že SCI existovala hlavně u mladých mužů a vedla k celoživotním kognitivním poruchám, které významně snižují kvalitu jejich života [78]. SCI je charakterizována různými příznaky, včetně paralýzy končetin, ztráty citu v dolních končetinách a urakratie nebo protézy. Rostoucí počet výzkumů naznačuje, že agregace zánětlivých cytokinů přes narušenou míchu patří mezi hlavní rizikové aspekty patologických symptomů SCI [10,11].

Zjištění ukázala, že několik prozánětlivých cytokinů, včetně inhibičního faktoru migrace makrofágů (MIF), interleukinu-1 (IL-1), IL-6 a faktoru nekrózy nádorů-, je trvale zesilováno po SCI vyvolaném kompresí [9]. K modulaci těchto mechanismů byl polydatin injikován dospělým samcům potkanů ​​Sprague-Dawley v jedné intraperitoneální dávce. V této linii polydatin významně redukoval edém míchy a morfologické změny in vivo. Také snížil oxid dusnatý (NO) v míšních tkáních potkanů ​​SCI, což bylo v souladu se vzorem indukovatelné produkce syntázy oxidu dusnatého (iNOS).

V souladu s tím LPS zvýšil hladiny proteinu a mRNA iNOS v buňkách BV2 a polydatin tyto změny zvrátil [78]. V důsledku toho polydatin snížil LPS-indukovaný vzestup NO a odpověď na zánětlivé mikroglie. Polydatin také významně snížil IL-6, IL-1 a TNF- po jediné injekci a inhiboval rozvoj zánětlivých cytokinů v míšních tkáních po SCI. Kromě toho polydatin blokoval aktivaci NF-κB indukovanou LPS v mikrogliích BV2 a inhiboval aktivitu zánětů NLRP3 [78]. Tento stilben zmírnil akutní poškození plic vyvolané TBI potlačením S100B zprostředkované tvorby neutrofilních extracelulárních pastí [79]. Polydatin také významně snížil MDA a zároveň zvýšil SOD, GPx, CAT a úroveň celkové antioxidační kapacity v mozku a játrech. Kromě toho polydatin redukoval zánětlivé mediátory v séru, jako je IL-6, IL-1 a TNF-. Moduloval také D-galaktózou indukovanou kaspázu-3 a zvýšení poměru Bcl-2/Bax v játrech a mozku [30]. Celkově by kritická role polydatinu v modulaci Nrf2/ARE, ERK/MAPK a vzájemně propojených apoptotických/zánětlivých drah mohla připravit cestu k modulaci poranění mozku/SCI.

3.4. Polydatin proti mrtvici: jako spojená komplikace k NDD

Cévní mozková příhoda je jednou z nejzávažnějších cerebrovaskulárních poruch, která ovlivňuje kvalitu života pacientů [80]. Další důkazy a mechanismy polydatinu chrání před cerebrální ischemií. Byly zmíněny dva různé důkazy, jmenovitě inhibice skóre neurologického deficitu a omezení objemu mozkového infarktu u potkanů ​​s okluzí střední mozkové tepny po léčbě polydatinem. Pro tyto dva účinky polydatinu bylo poskytnuto několik mechanismů [81]. Ischemická mrtvice zvyšuje neurozánět a ROS. Shah a kol. zkoumali neuroprotektivní aktivitu polydatinu proti ischemickému poškození mozku na potkaním modelu chronické okluze střední cerebrální arterie (MCAO). Jejich výsledky ukázaly, že polydatin minimalizoval objem infarktu a zmírnil neurobehaviorální defekty omezením aktivace p38MAPK a c-Jun N-terminální kinázy, čímž potlačoval neurozánět a ROS.

Prokázali také, že polydatin upreguloval endogenní antioxidanty Nrf2, HO-1 a thioredoxinovou dráhu a snižoval zánět a ROS v kortikální tkáni [82]. Jak již bylo zmíněno, zánět a oxidační stres jsou dva hlavní faktory v patogenezi mozkové ischemie. V této linii hraje aktivace NF-KB kritickou roli při zánětu. Kromě toho nízké hladiny gliomem asociovaného onkogenu Patched-1 (Ptch1), homolog1 (Gli1) a SOD1 povedou k oxidativnímu stresu. Ji a kol. prokázali, že polydatin může chránit mozek krys s permanentním MCAO. Tyto účinky byly vyvolány modulací zánětu prostřednictvím snížení NF-κB a zeslabením oxidačního stresu zvýšením exprese Ptch1, Gli1, SOD1, jakož i zlepšením permeability hematoencefalické bariéry [83].

Kromě toho byly identifikovány neuroprotektivní účinky polydatinu na neurologické funkce a dráhu Nrf2 u potkanů ​​s mozkovým krvácením. Jejich studie ukázala, že polydatin posiluje neurologické funkce a snižuje oxidační stres u potkanů ​​řízením dráhy Nrf2/ARE a následné produkce genů [84]. Mitochondriální dysfunkce a apoptóza se účastní procesu ischemické cévní mozkové příhody. Ve studii Gao et al. byl hodnocen neuroprotektivní účinek polydatinu. Jejich výsledky prokázaly antiapoptotický účinek polydatinu a zlepšenou mitochondriální dysfunkci způsobenou ischemicko/reperfuzním poškozením na potkaním modelu MCAO. Zvýšení Bcl-2 a snížení cytochromu c, Bax a kaspáz-3/9 jsou centrálně spojené ochranné mechanismy [37].

S ohledem na roli buněčných adhezivních molekul (CAM) při vývoji cerebrovaskulárních onemocnění vyvolaných ischemií/reperfuzí u potkaního modelu MCAO, Cheng et al. zjistili, že polydatin může snížit objem mozkového infarktu snížením hladin CAM ve srovnání s kontrolní skupinou, stejně jako zapojením E-selektinu, L-selektinu, integrinů, ICAM-1 a adheze cévních buněk molekula-1 (VCAM-1) [85]. Transkript 1 adenokarcinomu plic asociovaného s metastázami (MALAT1) je nekódující RNA, která má roli v ochraně hematoencefalické bariéry po ischemické příhodě. Ve studii Ruana et al. bylo prokázáno, že polydatin může upregulovat expresi MALAT1. Polydatin inicioval kaskádu MALAT1/CREB/PGC-1/PPAR, která nakonec vedla k ochraně cerebrovaskulárního endotelu a integrity hematoencefalické bariéry před ischemií [81]. Navíc Chen a kol. zjistili, že vysoké dávky polydatinu mohou snížit edém, zánět a apoptózu po ischemické příhodě v mozkové tkáni krysích modelů s MCAO regulací exprese p53 a Notch1. Skóre neurologických funkcí a skóre chování se v těchto modelech také zlepšilo [86]. Během studie in vitro byly protektivní účinky polydatinu prokázány také při ovlivnění regulace promotorové aktivity neuroglobinu (Ngb) a exprese mRNA [87].

Polydatin může také regulovat genovou expresi Ngb prostřednictvím zeslabení CREB, HIF{0}}, p56 a proteinu 1 časné růstové odpovědi (Egr1). Kromě toho snížení NO spojené s polydatinem také souviselo s up-regulací Ngb [88,89]. Z jiného pohledu polydatin významně inhiboval mozkový edém u potkanů ​​s krvácením do mozku supresí excitačních aminokyselin [90]. Kromě mrtvice vykazoval polydatin několik dalších neuroprotektivních účinků. Například ve studii Guana et al. polydatin potenciálně vykázal anxiolytické účinky a potlačil neurozánět u myšího modelu s chronickou bolestí snížením prozánětlivých cytokinů, včetně TNF- a IL-1 v amygdale [91].

Polydatin využívá k boji proti mrtvici a úzkosti různé mechanismy, včetně Nrf2/HO-1/ARE, Bax/kaspázy, Egr1/Ngb, CREB a PGC-1. Antioxidační aktivita, zlepšení mitochondriálního zdraví, vychytávání volných radikálů, antiapoptotické/protizánětlivé aktivity, up-regulace dráhy BDNF/Shh/Ngb a down-regulace CAM jsou dalšími ochrannými mechanismy polydatinu [19 ,92]. Celý soubor neurofarmakologických charakteristik polydatinu proti AD, PD, TBI/SCI a mrtvici je uveden v tabulce 1. Celkově by mohl být polydatin použitím několika mechanismů a modulací různých dysregulovaných drah slibnou neuroprotektivní fytochemikálií proti PD, AD. , TBI/SCI a mrtvice (obrázek 2).

4. Nové systémy dodávání polydatinu: nanoformulace a cílené

Terapie Nanomedicína je medicínské využití nanotechnologie, které využívá biokompatibilní nanomateriály a nanočástice s nízkou toxicitou ke kontrole farmakokinetiky, rychlosti podávání a biologické dostupnosti [96]. Kromě toho může polydatin chránit před poraněním mozku, problémy s ledvinami, srdečním selháním a zlepšit metabolismus glukózy a lipidů [97,98]. Terapeutické aktivity polydatinu jsou však omezeny kvůli slabé rozpustnosti ve vodě, chemické nerovnováze ve vodném alkalickém médiu a podstatnému metabolismu prvního průchodu. Aby se tato omezení vyřešila, recyklovatelné nanostruktury vyvolaly širokou pozornost kvůli jejich potenciálu při dodávání léků a úspěšném odstraňování z těla [11].

Tímto způsobem nanočástice s obsahem chitosanu podávané denně žaludeční intubací po dobu přibližně jednoho měsíce zlepšily účinek polydatinu u samců potkanů ​​Wistar albino [99]. U diabetes mellitus (DM) byl polydatin použit pro své různé terapeutické mechanismy spočívající v kontrole produkce volných radikálů a mitochondriální aktivity, stejně jako v regulaci zánětu a oxidačního stresu [97,98]. Antihyperglykemické a antioxidační účinky polydatinu vedly k podstatnému snížení hemoglobinu A1C u léčených diabetických potkanů ​​a léčba vedla k významnému zvýšení hladin jaterního glykogenu, což může být sekundární ke zlepšení hladin inzulínu a intervenci [98]. Kromě jeho nízké rozpustnosti ve vodě musí být před použitím v klinických studiích vyřešena snížená účinnost a bezpečnostní riziko polydatinu.

Tímto způsobem se nanočástice citlivé na mikroprostředí ukázaly jako značný příslib ve zvýšení biologické dostupnosti lipofilních látek [100]. Deplece jaterní fibrózy u myší, kterým byla podávána polydatinová micela (PD-MC), byla ověřena měřením hydroxyprolinu a fibrotických parametrů, včetně kolagenu typu 1 (Col1), tkáňového inhibitoru metaloproteináz 1 (TIMP-1), transformujícího růstu faktor-beta (TGF-) a PD-MC, které nejen inhibovaly apoptotickou buněčnou smrt hepatocytů, ale také vykazovaly protizánětlivé vlastnosti. Protizánětlivá aktivita PD-MC byla spojena s její schopností potlačit signální dráhu ROS a TLR4/NF-B p65. Myši léčené PD-MC měly významně nižší jaterní oxidační stres v důsledku nižších hladin 4-hydroxynonenalu (4-HNE) [101].

Polydatin má jasný vliv na srdeční systém, působí jako antikoagulační, protizánětlivé, antiaterosklerotické, antihypercholesterolemické a antiischemické činidlo. Snižuje hromadění krevních destiček, zvyšuje mikrocirkulaci, posiluje endotel a nervový systém a zmírňuje kašel a astma, u kterých lze zjistit, že zvládají šok [21]. Omezená perorální biologická dostupnost (poločas 8–14 minut) a nízká rozpustnost (nejvyšší rozpustnost se odhaduje na 30 g/ml ve vodě při 25 ◦C) polydatinu však omezují jeho podávání [21,102]. V souladu s tím lipozomy prokázaly zvýšenou solubilizaci a stabilizaci, přičemž také poskytují dobré koncentrace léčiva pro léčiva rozpustná ve vodě a rozpustná v tucích. Systém liposomů s obsahem polydatinu (10 mg/kg) byl vyvážen u potkanů ​​Sprague–Dawley. Dlouhotrvající charakteristiky liposomálního systému s nabitým polydatinem mohou zlepšit absorbanci polydatinu v trávicím systému, ale po léčbě liposomem s nabitým polydatinem nedochází k žádným orgánovým histopatologickým modifikacím [102].

U rakoviny jsou tradiční možnosti léčby, jako je chirurgie, chemoterapie, radioaktivita, imunoterapie a hormonální léčba, nedostatečné pro kontrolu progrese rakoviny [103]. Tímto způsobem má polydatin různé vlastnosti, jako jsou antiproliferativní, antioxidační, protizánětlivé a imunomodulační vlastnosti. Pro zlepšení protirakovinné účinnosti polydatinu a dalších nových terapií byla věnována velká pozornost produkci nanočástic [104]. Takže orální podávání polydatinem naplněných poly (kyselina mléčná-ko-glykolová) [PLGA] nanočástic (polydatin-PLGA-NPS) u křečků syrských vedlo k nižším množstvím vedlejších produktů peroxidace lipidů. Léčba polydatinem-PLGA-NP snížila histologické symptomy nádoru z extrémních na mírné a zablokovala rozvoj spinocelulárního karcinomu. Kromě toho podávání polydatin-PLGA-NP vedlo k podstatnému snížení objemu a výskytu nádoru. Polydatin-PLGA-NP významně zvýšily rychlost enzymatických antioxidantů, jako jsou SOD, CAT a GPx, a zároveň snížily aktivitu cytochromu (Cyt) p450, Cyt b5, glutathion S-transferázy, gama-glutamyltransferázy a glutathionreduktázy, které jsou mezi metabolizujícími enzymy fáze I a II. Léčba polydatinem-PLGA-NPS způsobila apoptózu prostřednictvím nadměrné exprese střižené kaspázy-3 a prevenci produkce mutantu p53 a cyklinu-D1 indukované dimethylbenzylanthracenem v závislosti na dávce [105].

Jako další porucha se v současnosti předpokládá, že syndrom dráždivého tračníku je důsledkem dysfunkce v ose mozek-střevo, včetně dotčených centrálních i periferních drah, a zejména zahrnujících kanabinoidní receptory a ovlivňující aktivitu většiny buněk. K modulaci těchto dysregulovaných mechanismů byl zkoumán účinek ko-mikronizované formy palmitoylethanolamidu/polydatinu u 157 pacientů se syndromem dráždivého tračníku [106]. Celkově, kromě jeho vysoké účinnosti a vhodnějších farmakokinetických charakteristik polydatinu, by použití nových systémů dodávání tohoto sekundárního metabolitu mohlo zvýšit související účinnost a snížit některá ze zbývajících omezení fytochemikálií zvýšením rozpustnosti/biologické dostupnosti a snížením bezpečnostních rizik. Obrázek 3 ukazuje nové aplikační systémy polydatinu.

5. Závěry

Polydatin je vícecílový stilbenoidní sekundární metabolit extrahovaný z rostlinných zdrojů. Protože polydatin je glykosylovaná forma resveratrolu, je s podáváním polydatinu spojeno několik biologických aktivit a zdravotních přínosů, včetně kardioprotektivních, hepatoprotektivních a neuroprotektivních faktorů. Převládající studie se zaměřují na neuroprotektivní potenciál polydatinu pomocí několika mechanismů, včetně Nrf2/Keap1/ARE, PI3K/Akt, ERK/MAPK, TLR/NF-κB/TNF-/ILs a Bax/Bcl-2/ kaspázy (obrázek 4). V této linii polydatin kriticky moduluje zánětlivé, apoptotické a oxidační mediátory v boji proti AD, PD, mrtvici, poškození CNS a různým neuroprotektivním reakcím.

Na druhé straně farmakokinetické nevýhody polydatinu, včetně jeho špatné biologické dostupnosti, nízké rozpustnosti/selektivity, nízké plazmatické koncentrace, rychlého metabolismu a chemické degradace, omezují související terapeutické použití. Odhaluje důležitost nových systémů dodávání léků pro snížení omezení při modulaci stárnutí nádorových buněk. Za zmínku také stojí, že poskytnutí nového aplikačního systému by mohlo potenciálně pomoci polydatinu projít hematoencefalickou bariérou a vyvinout dlouhotrvající terapeutickou koncentraci léčiv v CNS a zároveň mít méně vedlejších účinků [107–109]. V této studii jsou farmakologické cíle, molekulární mechanismy a terapeutické potenciály polydatinu zdůrazněny prostřednictvím zeslabení zánětlivých/apoptotických/oxidačních drah pro řešení více dysregulovaných drah u NDD. Zvažuje se také potřeba poskytnout nové systémy dodávání polydatinu, včetně nanoformulací a cílené terapie. K objasnění přesných neuroprotektivních mechanismů polydatinu jsou zapotřebí další preklinické studie, po nichž budou následovat dobře kontrolované klinické studie.

Reference

1. Trapp, BD; Nave, K.-A. Roztroušená skleróza: imunitní nebo neurodegenerativní porucha? Annu. Neurosci. 2008, 31, 247–269. [CrossRef]

2. Heneka, MT; McManus, RM; Latz, E. Inflammasomová signalizace ve funkci mozku a neurodegenerativní onemocnění. Nat. Neurosci. 2018, 19, 610–621. [CrossRef]

3. LaFerla, FM; Oddo, S.Alzheimerova choroba: A , tau a synaptická dysfunkce. Trends Mol. Med. 2005, 11, 170–176. [CrossRef]

4. Mamík, MK; Power, C. Inflammasomy u neurologických onemocnění: nově se objevující patogenní a terapeutické koncepty. Mozek 2017, 140, 2273–2285. [CrossRef] [PubMed]

5. Abbaszadeh, F.; Fakhri, S.; Khan, H. Cílení na apoptózu a autofagii po poranění míchy: Terapeutické přístupy k polyfenolům a kandidátským fytochemikáliím. Pharmacol. Res. 2020, 160, 105069. [CrossRef] [PubMed]

6. Floyd, RA antioxidanty, oxidační stres a degenerativní neurologické poruchy. Proč. Soc. Exp. Vařit. Med. 1999, 222, 236–245. [CrossRef]

7. Degan, D.; Ornello, R.; Tiseo, C.; Carolei, A.; Sacco, S.; Pistoia, F. Role zánětu u neurologických poruch. Curr. Pharm. Des. 2018, 24, 1485–1501. [CrossRef] [PubMed]

8. Wu, Y.; Chen, M.; Jiang, J. Mitochondriální dysfunkce u neurodegenerativních onemocnění a cíle léků prostřednictvím apoptotické signalizace. Mitochondrie 2019, 49, 35–45. [CrossRef] [PubMed]

9. Fakhri, S.; Abbaszadeh, F.; Dargahi, L.; Jorjani, M. Astaxanthin: Mechanistický přehled jeho biologických aktivit a přínosů pro zdraví. Pharmacol. Res. 2018, 136, 1–20. [CrossRef] [PubMed]

10. Fakhri, S.; Abbaszadeh, F.; Jorjani, M. O terapeutických cílech a farmakologické léčbě pro úlevu od bolesti po poranění míchy: Mechanistický přehled. Biomed. Pharmacother. 2021, 139, 111563. [CrossRef] [PubMed]

11. Zarneshan, SN; Fakhri, S.; Farzaei, MH; Khan, H.; Saso, L. Astaxanthin se zaměřuje na signální dráhu PI3K/Akt směrem k potenciálním terapeutickým aplikacím. Jídlo. Chem. Toxicol. 2020, 145, 111714. [CrossRef]

12. Gravandi, MM; Fakhri, S.; Zarneshan, SN; Yarmohammadi, A.; Khan, H. Flavonoidy modulují AMPK/PGC-1 a vzájemně propojené dráhy směrem k potenciálním neuroprotektivním aktivitám. Metab. Brain Dis. 2021, 36, 1501–1521. [CrossRef] [PubMed]

13. Fakhri, S.; Iranpanah, A.; Gravandi, MM; Moradi, SZ; Ranjbari, M.; Majnooni, MB; Echeverría, J.; Qi, Y.; Wang, M.; Liao, P.; a kol. Přírodní produkty zeslabují signální dráhu PI3K/Akt/mTOR: Slibná strategie v regulaci neurodegenerace. Fytomedicína 2021, 91, 153664. [CrossRef] [PubMed]

14. Dvořáková, M.; Landa, P. Protizánětlivá aktivita přírodních stilbenoidů: Přehled. Pharmacol. Res. 2017, 124, 126–145. [CrossRef] [PubMed]

15. Xiao, K.; Zhang, H.-J.; Xuan, L.-J.; Zhang, J.; Xu, Y.-M.; Bai, D.-L. Stilbenoidy: Chemie a bioaktivity. V Bioaktivních přírodních produktech (část L); Attaur, R., Ed.; Elsevier: Amsterdam, Nizozemsko, 2008; Svazek 34, s. 453–646.

16. Henry, C.; Vitrac, X.; Decendit, A.; Ennamany, R.; Krisa, S.; Mérillon, J.-M. Buněčný příjem a odtok trans-priced a jeho aglykonového trans-resveratrolu na apikální membráně lidských střevních Caco-2 buněk. J. Agric. Food Chem. 2005, 53, 798-803. [CrossRef] [PubMed]

17. Henry-Vitrac, C.; Desmoulière, A.; Girard, D.; Mérillon, J.-M.; Krisa, S. Transport, deglykosylace a metabolismus trans-procedu epiteliálními buňkami tenkého střeva. Eur. J. Nutr. 2006, 45, 376–382. [CrossRef] [PubMed]

18. Zhao, X.-J.; Yu, H.-W.; Yang, Y.-Z.; Wu, W.-Y.; Chen, T.-Y.; Jia, K.-K.; Kang, L.-L.; Jiao, R.-Q.; Kong, L.-D. Polydatin zabraňuje zánětu jater vyvolanému fruktózou a ukládání lipidů zvýšením miR{11}}a k regulaci dráhy Keap1/Nrf2. Redox Biol. 2018, 18, 124–137. [CrossRef] [PubMed]

19. Tang, KS; Tan, JS Ochranné mechanismy polydatinu při mozkové ischemii. Eur. J. Pharmacol. 2019, 842, 133–138. [CrossRef]

20. Tang, KS Ochranné účinky polydatinu proti poruchám souvisejícím s demencí. Curr. Neuropharmacol. 2020, 19, 127–135. [CrossRef]

21. Du, Q.-H.; Peng, C.; Zhang, H. Polydatin: Přehled farmakologie a farmakokinetiky. Pharm. Biol. 2013, 51, 1347–1354. [CrossRef]

22. Ribeiro de Lima, MT; Waffo-Téguo, P.; Teissedre, PL; Pujolas, A.; Vercauteren, J.; Cabanis, JC; Mérillon, JM Stanovení stilbenů (trans-astringin, cis- a trans-piceid a cis- a trans- resveratrol) v portugalských vínech. J. Agric. Food Chem. 1999, 47, 2666–2670. [CrossRef]

23. Zamora-Ros, R.; Andres-Lacueva, C.; Lamuela-Raventós, RM; Berenguer, T.; Jakszyn, P.; Martínez, C.; Sánchez, MJ; Navarro, C.; Chirlaque, MD; Tormo, M.-J.; a kol. Koncentrace resveratrolu a derivátů v potravinách a odhad dietárního příjmu ve španělské populaci: Evropská prospektivní studie rakoviny a výživy (EPIC) – kohorta Španělska. Br. J. Nutr. 2008, 100, 188–196. [CrossRef]

24. Jensen, JS; Wertz, CF; O'Neill, VA Preformulace Stabilita trans-Resveratrolu a trans-Resveratrol Glucoside (Piceid). J. Agric. Food Chem. 2010, 58, 1685–1690. [CrossRef]

25. Galeano-Díaz, T.; Durán-Merás, I.; Airado-Rodríguez, D. Izokratická chromatografie resveratrolu a piceidu po předchozí generaci fluorescenčních fotoproduktů: Analýza vína bez přípravy vzorku. J. Sep. Sci. 2007, 30, 3110–3119. [CrossRef]

26. Wang, H.-L.; Gao, J.-P.; Han, Y.-L.; Xu, X.; Wu, R.; Gao, Y.; Cui, X.-H. Srovnávací studie polydatinu a resveratrolu o vzájemné transformaci a antioxidačním účinku in vivo. Fytomedicína 2015, 22, 553–559. [CrossRef] [PubMed]

27. He, H.; Zhao, Y.; Chen, X.; Zheng, Y.; Wu, X.; Wang, R.; Li, T.; Yu, Q.; Jin, J.; Ma, L.; a kol. Kvantitativní stanovení trans polydatinu, přírodní silné antioxidační sloučeniny, v potkaní plazmě a buněčném prostředí buněčné linie lidského adenokarcinomu tlustého střeva pro farmakokinetické studie. J. Chromatogr. B 2007, 855, 145–151. [CrossRef]

28. Lv, G.; Lou, Z.; Chen, S.; Gu, H.; Shan, L. Farmakokinetika a tkáňová distribuce 2,3,5,40 -tetrahydroxystilbene-2-O- -glukosidu z tradiční čínské medicíny Polygonum multiflorum po perorálním podání potkanům. J. Ethnopharmacol. 2011, 137, 449–456. [CrossRef] [PubMed]

29. Lanzilli, G.; Cottarelli, A.; Nicotera, G.; Guida, S.; Ravagnan, G.; Fuggetta, MP Protizánětlivý účinek resveratrolu a polydatinu pomocí modulace in vitro IL-17. Zánět 2011, 35, 240–248. [CrossRef] [PubMed]

30. Xu, L.-Q.; Xie, Y.-L.; Gui, S.-H.; Zhang, X.; Mo, Z.-Z.; Sun, C.-Y.; Li, C.-L.; Luo, D.-D.; Zhang, Z.-B.; Su, Z.-R.; a kol. Polydatin zmírňuje poškození jater a mozku vyvolané D-galaktózou prostřednictvím svých antioxidačních, protizánětlivých a antiapoptotických účinků u myší. Funkce jídla. 2016, 7, 4545–4555. [CrossRef] [PubMed]

31. Jayalakshmi, P.; Devika, P. Posouzení studie antioxidační aktivity polydatinu in vitro. J. Pharm. Phytochem. 2019, 8, 55–58.

32. Zeng, Z.; Chen, Z.; Li, T.; Zhang, J.; Gao, Y.; Xu, S.; Cai, S.; Zhao, K.-S. Polydatin: Nové terapeutické činidlo proti multiorgánové dysfunkci. J. Surg. Res. 2015, 198, 192–199. [CrossRef]

33. Liu, H.-B.; Meng, Q.-H.; Huang, C.; Wang, J.-B.; Liu, X.-W. Nefroprotektivní účinky polydatinu proti ischemickému/reperfuznímu poškození: Úloha signální dráhy PI3K/Akt. Oxidative Med. Buňka. Longev. 2015, 2015, 362158. [CrossRef]

34. Lv, R.; Du, L.; Zhang, L.; Zhang, Z. Polydatin zmírňuje poranění míchy u potkanů ​​inhibicí oxidačního stresu a apoptózy mikroglií cestou Nrf2/HO-1. Life Sci. 2019, 217, 119–127. [CrossRef]

35. Jiang, K.-F.; Zhao, G.; Deng, G.-Z.; Wu, H.-C.; Yin, N.-N.; Chen, X.-Y.; Qiu, C.-W.; Peng, X.-L. Polydatin zlepšuje mastitidu vyvolanou Staphylococcus aureus u myší prostřednictvím inhibice TLR2-zprostředkované aktivace dráhy p38 MAPK/NF-κB. Acta Pharmacol. Hřích. 2017, 38, 211–222. [CrossRef] [PubMed]

36. Starkov, AA Role mitochondrií v metabolismu a signalizaci reaktivních druhů kyslíku. Ann. NY Acad. Sci. 2008, 1147, 37–52. [CrossRef] [PubMed]

37. Gao, Y.; Chen, T.; Lei, X.; Li, Y.; Dai, X.; Cao, Y.; Ding, Q.; Lei, X.; Li, T.; Lin, X. Neuroprotektivní účinky polydatinu proti mitochondriálně závislé apoptóze v mozkové kůře potkana po ischemickém/reperfuzním poškození. Mol. Med. Rep. 2016, 14, 5481–5488. [CrossRef]

38. Zeng, Z.; Yang, Y.; Dai, X.; Xu, S.; Li, T.; Zhang, Q.; Zhao, K.-S.; Chen, Z. Polydatin zlepšuje poškození tenkého střeva vyvolané hemoragickým šokem prostřednictvím mitochondriální ochrany zprostředkované aktivací SIRT3. Expert Opin. Ther. Cíle 2016, 20, 645–652. [CrossRef]

39. Mathys, H.; Davila-Velderrain, J.; Peng, Z.; Gao, F.; Mohammadi, S.; Young, JZ; Menon, M.; On, L.; Abdurrob, F.; Jiang, X.; a kol. Jednobuněčná transkriptomická analýza Alzheimerovy choroby. Příroda 2019, 570, 332–337. [CrossRef] [PubMed]

40. Chignon, C.; Tomáš, M.; Bonnefont-Rousselot, D.; Faller, P.; Hureau, C.; Collin, F. Oxidační stres a amyloid-beta peptid u Alzheimerovy choroby. Redoxní vařit. 2018, 14, 450–464. [CrossRef]

41. Milani, B.; Valcour, V. Odlišení neurokognitivních poruch spojených s HIV od Alzheimerovy choroby: Vznikající problém u geriatrické neuroHIV. Curr. HIV/AIDS Rep. 2017, 14, 123–132. [CrossRef]

42. Schneider, JA; Arvanitakis, Z.; Leurgans, SE; Bennett, DA Neuropatologie pravděpodobné Alzheimerovy choroby a mírné kognitivní poruchy. Ann. Neurol. Vypnuto. J. Am. Neurol. Doc. Dětský Neurol. Soc. 2009, 66, 200–208. [CrossRef]

43. Fakhri, S.; Pesce, M.; Patruno, A.; Moradi, SZ; Iranpanah, A.; Farzaei, MH; Sobarzo-Sánchez, E. Útlum Nrf2/Keap1/ARE u Alzheimerovy choroby sekundárními metabolity rostlin: Mechanistický přehled. Molekuly 2020, 25, 4926. [CrossRef] [PubMed]

44. Li, R.-P.; Wang, Z.-Z.; Sun, M.-X.; Hou, X.-L.; Sun, Y.; Deng, Z.-F.; Xiao, K. Polydatin chrání poruchy učení a paměti u potkaního modelu vaskulární demence. Fytomedicína 2012, 19, 677–681. [CrossRef] [PubMed]

45. Tong, Y.; Wang, K.; Sheng, S.; Cui, J. Polydatin zlepšuje kognitivní poruchu vyvolanou chemoterapií (chemomozog) inhibicí oxidačního stresu, zánětlivé reakce a apoptózy u potkanů. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2020, 84, 1201–1210. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Cauli, O. Oxidační stres a kognitivní změny vyvolané léky na chemoterapii rakoviny: Přehled rozsahu. Antioxidanty 2021, 10, 1116. [CrossRef] [PubMed]

47. Sun, J.; Qu, Y.; On, H.; Fan, X.; Qin, Y.; Mao, W.; Xu, L. Ochranný účinek polydatinu na poruchy učení a paměti u novorozených potkanů ​​s hypoxicko-ischemickým poškozením mozku up-regulací neurotrofického faktoru odvozeného z mozku. Mol. Med. Rep. 2014, 10, 3047–3051. [CrossRef]

48. Zhang, Y.; Li, S.; Wang, W.; Xu, C.; Liang, S.; Liu, M.; Hao, W.; Zhang, R. Příznivé účinky polydatinu na učení a paměť u potkanů ​​s chronickou expozicí ethanolu. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2015, 8, 11116–11123.

49. Rivière, C.; Richard, T.; Quentin, L.; Krisa, S.; Mérillon, J.-M.; Monti, J.-P. Inhibiční aktivita stilbenů na Alzheimerova -amyloidní fibrily in vitro. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 1160–1167. [CrossRef]

50. Rivière, C.; Delaunay, J.-C.; Immel, F.; Cullin, C.; Monti, J.-P. Polyfenolový piceid destabilizuje předem vytvořená amyloidní vlákna a oligomery in vitro: hypotéza o možných molekulárních mechanismech. Neurochem. Res. 2008, 34, 1120–1128. [CrossRef]

51. Xiao, H.-T.; Qi, X.-L.; Liang, Y.; Lin, C.-Y.; Wang, X.; Guan, Z.-Z.; Hao, X.-Y. Identifikace neuroprotektivních složek z polygonum cuspidate řízená membránovou permeabilitou. Pharm. Biol. 2013, 52, 356–361. [CrossRef]

52. Xu, C.-Y.; Li, S.; Chen, L.; Hou, F.-J.; Zhang, R.-L. Vliv polydatinu na učení a paměť a expresi NR2B v prefrontálním kortexu potkanů ​​s chronickým alkoholismem. Brada. J. Appl. Physiol. 2011, 27, 213–235.

53. de Lau, LML; Breteler, MMB Epidemiologie Parkinsonovy choroby. Lancet Neurol. 2006, 5, 525–535. [CrossRef]

54. Shtilbans, A.; Hinchcliffe, C. Biomarkery u Parkinsonovy nemoci. Curr. Opin. Neurol. 2012, 25, 460–465. [CrossRef]

55. Jiang, T.; Sun, Q.; Chen, S. Oxidativní stres: Hlavní patogeneze a potenciální terapeutický cíl antioxidačních činidel u Parkinsonovy choroby a Alzheimerovy choroby. Prog. Neurobiol. 2016, 147, 1–19. [CrossRef]

56. Roy, S. Synuclein a dopamin: Bonnie a Clyde z Parkinsonovy choroby. Nat. Neurosci. 2017, 20, 1514–1515. [CrossRef]

57. Bai, H.; Ding, Y.; Li, X.; Kong, D.; Xin, C.; Yang, X.; Zhang, C.; Rong, Z.; Yao, C.; Lu, S.; a kol. Polydatin chrání SH-SY5Y v modelech Parkinsonovy choroby podporou autofagie zprostředkované Atg5-, ale nezávislé na Parkinu. Neurochem. Int. 2020, 134, 104671. [CrossRef] [PubMed]

58. Kang, L.; Liu, S.; Li, J.; Tian, ​​Y.; Xue, Y.; Liu, X. Parkin a Nrf2 zabraňují apoptóze vyvolané oxidativním stresem v chondrocytech meziobratlové ploténky prostřednictvím indukce mitofágie a antioxidační obrany. Life Sci. 2020, 243, 117244. [CrossRef]

59. Yun, SP; Kam, T.-I.; Panicker, N.; Kim, S.; Oh, Y.; Park, J.-S.; Kwon, S.-H.; Park, YJ; Karuppagounder, SS; Park, H.; a kol. Blokování konverze A1 astrocytů mikroglií je u modelů Parkinsonovy choroby neuroprotektivní. Nat. Med. 2018, 24, 931–938. [CrossRef] [PubMed]

60. Kujawska, M.; Jodynis-Liebert, J. Polyfenoly u Parkinsonovy choroby: Systematický přehled studií in vivo. Živiny 2018, 10, 642. [CrossRef] [PubMed]

61. Chen, Y.; Zhang, D.-Q.; Liao, Z.; Wang, B.; Gong, S.; Wang, C.; Zhang, M.-Z.; Wang, G.-H.; Cai, H.; Liao, F.-F.; a kol. Antioxidační polydatin (piceid) chrání před podstatnou nigrální motorickou degenerací u mnoha modelů hlodavců Parkinsonovy choroby. Mol. Neurodegener. 2015, 10, 1–14. [CrossRef] [PubMed]

62. Huang, B.; Liu, J.; Meng, T.; Li, Y.; On, D.; Ran, X.; Chen, G.; Guo, W.; Kan, X.; Fu, S.; a kol. Polydatin zabraňuje Parkinsonově chorobě indukované lipopolysacharidy (LPS) prostřednictvím regulace signální osy AKT/GSK3 -Nrf2/NF-κB. Přední. Immunol. 2018, 9, 2527. [CrossRef]

63. Bachiller, S.; Jiménez-Ferrer, I.; Paulus, A.; Yang, Y.; Swanberg, M.; Deierborg, T.; Boza-Serrano, A. Mikroglie u neurologických onemocnění: Cestovní mapa k zánětlivé odpovědi závislé na mozkových onemocněních. Přední. Buňka. Neurosci. 2018, 12, 488. [CrossRef]

64. Hong, ČT; Chau, K.-Y.; Schapira, AHV Meclizinem indukovaná zvýšená glykolýza je neuroprotektivní v buněčných modelech Parkinsonovy choroby. Sci. Rep. 2016, 6, 25344. [CrossRef] [PubMed]

65. Zhang, S.; Wang, S.; Shi, X.; Feng, X. Polydatin zmírňuje parkinsonismus u myší s modelem MPTP zvýšením glykolýzy v dopaminergních neuronech. Neurochem. Int. 2020, 139, 104815. [CrossRef] [PubMed]

66. Guo, C.; Sun, L.; Chen, X.; Zhang, D. Oxidační stres, poškození mitochondrií a neurodegenerativní onemocnění. Neural Regen. Res. 2013, 8, 2003–2014. [CrossRef] [PubMed]

67. Potdar, S.; Parmar, MS; Ray, SD; Cavanaugh, JE Ochranné účinky analogu resveratrolu piceidu v dopaminergních buňkách SH-SY5Y. Oblouk. Toxicol. 2018, 92, 669–677. [CrossRef] [PubMed]

68. Ahmed, MR; Shaikh, MA; Baloch, NA; Nazir, S.; Abrar, H.; Ulhaq, HSI Neuroprotektivní potenciál polydatinu proti motorickým abnormalitám a dopaminergní neuronální ztrátě v modelu Parkinsonovy choroby indukované rotenonem. Int. J. Morphol. 2018, 36, 584–591. [CrossRef]

69. Fakhri, S.; Tomáš, M.; Capanoglu, E.; Hussain, Y.; Abbaszadeh, F.; Lu, B.; Hu, X.; Wu, J.; Zou, L.; Smeriglio, A. Antioxidační a protirakovinné potenciály jedlých následovníků: Kde se nacházíme? Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2021, 1–57. [CrossRef]

70. Shi, K.; Zhang, J.; Dong, J.-F.; Shi, F.-D. Šíření mozkového zánětu při traumatickém poranění mozku. Buňka. Mol. Immunol. 2019, 16, 523–530. [CrossRef]

71. Fakhri, S.; Piri, S.; Majnooni, MB; Farzaei, MH; Echeverría, J. Cílení na neurologické projevy koronavirů kandidátskými fytochemikáliemi: Mechanistický přístup. Přední. Pharmacol. 2020, 11, 621099. [CrossRef] [PubMed]

72. Nouri, Z.; Fakhri, S.; Nouri, K.; Wallace, CE; Farzaei, MH; Bishayee, A. Zacílení na více signálních drah u rakoviny: Terapeutický přístup rutinu. Cancers 2020, 12, 2276. [CrossRef]

73. Zhan, J.; Li, X.; Luo, D.; Yan, W.; Hou, Y.; Hou, Y.; Chen, S.; Luan, J.; Zhang, Q.; Lin, D. Polydatin zmírňuje OGD/R-indukované neuronální poranění a ischemii/reperfuzní poranění míchy tím, že chrání mitochondriální funkci prostřednictvím signální dráhy Nrf2/ARE. Oxidative Med. Buňka. Longev. 2021, 2021, 6687212. [CrossRef] [PubMed]

74. Zhan, J.; Li, X.; Luo, D.; Hou, Y.; Hou, Y.; Chen, S.; Xiao, Z.; Luan, J.; Lin, D. Polydatin podporuje neuronální diferenciaci mezenchymálních kmenových buněk kostní dřeně in vitro a in vivo: Zapojení signální dráhy Nrf2. J. Cell. Mol. Med. 2020, 24, 5317–5329. [CrossRef] 75. Chen, M.; Hou, Y.; Lin, D. Polydatin chrání kmenové buňky kostní dřeně před oxidačním poškozením: Zapojení cest Nrf 2/ARE. Stem Cells Int. 2016, 2016, 9394150. [CrossRef] [PubMed]

76. Huang, L.; On je.; Cai, Q.; Li, F.; Wang, S.; Tao, K.; Xi, Y.; Qin, H.; Gao, G.; Feng, D. Polydatin zmírnit traumatické poranění mozku: Role inhibice ferroptózy. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2021, 556, 149–155. [CrossRef] [PubMed]

77. Procházka, A. Cílená stimulace míchy k obnovení pohybové aktivity. Nat. Med. 2016, 22, 125–126. [CrossRef] [PubMed]

78. Fakhri, S.; Kiani, A.; Jalili, C.; Abbaszadeh, F.; Piri, S.; Farzaei, MH; Rastegari-Pouyani, M.; Mohammadi-Noori, E.; Khan, H. Intratekální podávání melatoninu zlepšuje senzorickou a motorickou dysfunkci zprostředkovanou neuroinflammací u potkaního modelu poškození míchy kompresí. Curr. Mol. Pharmacol. 2020. [CrossRef]

79. Gu, Z.; Li, L.; Li, Q.; Tan, H.; Zou, Z.; Chen, X.; Zhang, Z.; Zhou, Y.; Wei, D.; Liu, C.; a kol. Polydatin zmírňuje akutní poškození plic vyvolané těžkým traumatickým poškozením mozku inhibicí tvorby NET zprostředkované S100B. Int. Immunopharmacol. 2021, 98, 107699. [CrossRef] 80. Wolfe, CDA Vliv mrtvice. Br. Med Bull. 2000, 56, 275–286. [CrossRef]

81. Ruan, W.; Li, J.; Xu, Y.; Wang, Y.; Zhao, F.; Yang, X.; Jiang, H.; Zhang, L.; Saavedra, JM; Shi, L.; a kol. MALAT1 up-regulátor polydatin chrání mozkovou mikrovaskulární integritu a zlepšuje mozkovou mrtvici cestou C/EBP/MALAT1/CREB/PGC-1/PPAR. Buňka. Mol. Neurobiol. 2019, 39, 265–286. [CrossRef] [PubMed]

82. Shah, FA; Kury, LA; Li, T.; Zeb, A.; Koh, PO; Liu, F.; Zhou, Q.; Hussain, I.; Khan, AU; Jiang, Y.; a kol. Polydatin zmírňuje neuronální ztrátu snížením neurozánětu a oxidačního stresu u potkaních modelů MCAO. Přední. Pharmacol. 2019, 10, 663. [CrossRef]

83. Ji, H.; Zhang, X.; Du, Y.; Liu, H.; Li, S.; Li, L. Polydatin moduluje zánět snížením aktivace NF-KB a oxidačního stresu zvýšením exprese Gli1, Ptch1, SOD1 a zlepšuje permeabilitu hematoencefalické bariéry pro svůj neuroprotektivní účinek v mozku potkana pMCAO. Brain Res. Býk. 2012, 87, 50–59. [CrossRef] [PubMed]

84. Bheereddy, P.; Yerra, VG; Kalevala, AK; Sherkhane, B.; Kumar, A. Aktivace SIRT1 polydatinem zmírňuje oxidační poškození a zvyšuje mitochondriální biogenezi u experimentální diabetické neuropatie. Cell Mol. Neurobiol. 2020, 1.–15. [CrossRef]

85. Cheng, Y.; Zhang, H.-T.; Sun, L.; Guo, S.; Ouyang, S.; Zhang, Y.; Xu, J. Zapojení buněčných adhezivních molekul do polydatinové ochrany mozkových tkání před ischemicko-reperfuzním poškozením. Brain Res. 2006, 1110, 193–200. [CrossRef] [PubMed]

86. Chen, FY; Tesák, XY; Zhang, H. Vliv polydatinu na expresi p53 a Notch1 v mozkové tkáni ischemické cerebrovaskulární choroby. J. Biol. Regul. Homeost. Agenti 2018, 32, 133–138. [PubMed]

87. Liu, N.; Yu, Z.; Gao, X.; Yun, SS; Yuan, J.; Xun, Y.; Wang, T.; Yan, F.; Yuan, S.; Zhang, J.; a kol. Zavedení testu promotor-reportér neuroglobinu na bázi buněk pro screening neuroprotektivních sloučenin. CNS Neurol. Disord.-Drug Targets (Former. Curr. Drug Targets-CNS Neurol. Disord.) 2016, 15, 629–639.

88. Xu, B.; Lin, H.-B.; Zhou, H.; Xu, J.-P. Ochranný účinek polydatinu na model buněk PC12 nedostatku kyslíku a glukózy. Nan fang yi ke da xue xue bao J. South. Med Univ. 2010, 30, 1041–1043.

89. Liu, N.; Yu, Z.; Xiang, S.; Zhao, S.; Tjärnlund-Wolf, A.; Xing, C.; Zhang, J.; Wang, X. Mechanismy transkripční regulace exprese neuroglobinového genu indukovaného hypoxií. Biochem. J. 2012, 443, 153–164. [CrossRef] [PubMed]

90. Liu, H.; Zhang, G.; Bie, X.; Liu, M.; Yang, J.; Wan, H.; Zhang, Y. Vliv polydatinu na dynamické změny excitačních aminokyselin v mozkomíšním moku u potkanů ​​s krvácením do mozku. Čína J. Chin. Mater. Med. 2010, 35, 3038–3042.

91. Guan, S.-Y.; Zhang, K.; Wang, X.-S.; Yang, L.; Feng, B.; Tian, ​​D.-D.; Gao, M.-R.; Liu, S.-B.; Liu, A.; Zhao, M.-G. Anxiolytické účinky polydatinu prostřednictvím blokády neurozánětu na myším modelu chronické bolesti. Mol. Pain 2020, 16, 1744806919900717. [CrossRef] [PubMed]

92. Liu, N.; Yu, Z.; Li, Y.; Yuan, J.; Zhang, J.; Xiang, S.; Wang, X. Transkripční regulace myšího neuroglobinového genu pomocí cyklického AMP responzivního proteinu vázajícího element (CREB) v buňkách N2a. Neurosci. Lett. 2013, 534, 333–337. [CrossRef] [PubMed]

93. Li, L.; Tan, H.-P.; Liu, C.-Y.; Yu, L.-T.; Wei, D.-N.; Zhang, Z.-C.; Lu, K.; Zhao, K.-S.; Naegele, M.; Cai, D.-Z.; a kol. Polydatin zabraňuje indukci sekundárního poranění mozku po traumatickém poranění mozku tím, že chrání neuronální mitochondrie. Neural Regen. Res. 2019, 14, 1573–1582. [CrossRef]

94. Lv, R.; Du, L.; Liu, X.; Zhou, F.; Zhang, Z.; Zhang, L. Polydatin zmírňuje traumatické poranění míchy snížením mikrogliálního zánětu prostřednictvím regulace iNOS a inflammasomové dráhy NLRP3. Int. Immunopharmacol. 2019, 70, 28–36. [CrossRef] [PubMed]

95. Zhao, X.; Qin, J.; Li, H.; Feng, X.; Lv, Y.; Yang, J. Vliv polydatinu na neurologickou funkci a dráhu Nrf2 během intracerebrálního krvácení. J. Mol. Neurosci. 2020, 70, 1332–1337. [CrossRef] [PubMed]

96. Pelaz, B.; Alexiou, C.; Alvarez-Puebla, RA; Alves, F.; Andrews, AM; Ashraf, S.; Balogh, LP; Ballerini, L.; Bestetti, A.; Brendel, C.; a kol. Různé aplikace nanomedicíny. ACS Nano 2017, 11, 2313–2381. [CrossRef] [PubMed]

97. Yousef, AI; Shawki, HH; El-Shahawy, AA; El-Twab, SMA; Abdel-Moneim, A.; Oishi, H. Polydatin zmírňuje poškození pankreatických buněk prostřednictvím své antioxidační aktivity. Biomed. Pharmacother. 2021, 133, 111027. [CrossRef] [PubMed]

98. Abdel-Moneim, A.; El-Shahawy, A.; Yousef, AI; El-Twab, SMA; Elden, ZE; Taha, M. Nové nanočástice chitosanu s obsahem polydatinu pro bezpečnou a účinnou terapii diabetu 2. typu: přístupy in silico, in vitro a in vivo. Int. J. Biol. Macromol. 2020, 154, 1496–1504. [CrossRef] [PubMed]

99. Mostafa, F.; Galaly, SR; Mohamed, HM; Abdel-Moneim, A.; Abdul-Hamid, M. Zlepšující účinek polydatinu a nanočástic chitosanu s obsahem polydatinu proti diabetem indukovaným plicním poruchám u potkanů. J. Taibah Univ. Sci. 2021, 15, 37–49. [CrossRef]

100. Fabris, S.; Momo, F.; Ravagnan, G.; Stevanato, R. Antioxidační vlastnosti resveratrolu a piceidu na peroxidaci lipidů v micelách a monolamelárních liposomech. Biophys. Chem. 2008, 135, 76–83. [CrossRef] [PubMed]

101. Lin, L.; Gong, H.; Li, R.; Huang, J.; Cai, M.; Lan, T.; Huang, W.; Guo, Y.; Zhou, Z.; An, Y.; a kol. Nanolék s ROS a dvojí citlivostí pH zlepšuje jaterní fibrózu prostřednictvím mnohobuněčné regulace. Adv. Sci. 2020, 7, 1903138. [CrossRef] [PubMed] 102. Guan, Q.; Chen, W.; Hu, X.; Wang, X.; Li, L. Nový nanoliposomální aplikační systém pro polydatin: Příprava, charakterizace a hodnocení in vivo. Drug Des. Dev. Ther. 2015, 9, 1805–1813. [CrossRef] [PubMed]

103. Fakhri, S.; Abbaszadeh, F.; Jorjani, M.; Pourgholami, MH Účinky protirakovinných léčivých bylin na vaskulární endoteliální růstový faktor na základě farmakologických aspektů: Přehledová studie. Nutr. Rak 2021, 73, 1–15. [CrossRef] 104. Xiao, J. Dietní flavonoidní aglykony a jejich glykosidy: které vykazují lepší biologický význam? Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2017, 57, 1874–1905. [CrossRef] [PubMed]

105. Vijayalakshmi, S.; Mariadoss, AVA; Ramachandran, V.; Shalini, V.; Agilan, B.; Sangeetha, CC; Balupillai, A.; Kotakadi, VS; Karthikkumar, V.; Ernest, D. Polydatin Encapsulated Poly [mléčná-ko-glykolová kyselina] nanoformulace Působí proti experimentální karcinogenezi zprostředkované 7,12- dimethylbenz[a]anthracenem prostřednictvím inhibice buněčné proliferace. Antioxidanty 2019, 8, 375. [CrossRef] [PubMed]

106. Cremon, C.; Stanghellini, V.; Barbaro, MR; Cogliandro, RF; Bellacosa, L.; Santos, J.; Vicario, M.; Pigrau, M.; Cotoner, CA; Lobo, B.; a kol. Randomizovaná klinická studie: Analgetické vlastnosti doplňku stravy s palmitoylethanolamidem a polydatinem u syndromu dráždivého tračníku. Potrava. Pharmacol. Ther. 2017, 45, 909–922. [CrossRef] [PubMed]

107. Lagoa, R.; Silva, J.; Rodrigues, JR; Bishayee, A. Pokroky ve fytochemických aplikačních systémech pro zlepšenou protirakovinnou aktivitu. Biotechnol. Adv. 2020, 38, 107382. [CrossRef]

108. Kashyap, D.; Tuli, HS; Rok, MB; Sharma, A.; Sak, K.; Srivastava, S.; Pandey, A.; Garg, VK; Sethi, G.; Bishayee, A. Nanoformulace na bázi přírodních produktů pro léčbu rakoviny: Příležitosti a výzvy. Semin. Cancer Biol. 2021, 69, 5–23. [CrossRef]

109. Fakhri, S.; Moradi, SZ; Farzaei, MH; Bishayee, A. Modulace dysregulovaného metabolismu rakoviny rostlinnými sekundárními metabolity: Mechanistický přehled. Semin. Cancer Biol. 2020, 74, 1–156. [CrossRef]