Interakce a koordinace mezi kmenovými/progenitorovými buňkami a mikroprostředím ledvin
Mar 22, 2022
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
ČÁST Ⅲ: Kmenová/progenitorová buňka v ledvině: vlastnosti, navádění, koordinace a údržba
Jiewu Huang, Yaozhong Kong, Chao Xie a Lili Zhou
PRO ČÁST KLIKNĚTE ZDE Ⅱ
Poledvinazranění, ledvinabuňkymohly uvolňovat různé růstové a zánětlivé faktory, včetně růstového faktoru podobného inzulínu-1 (IGF{2}}), hepatocytového růstového faktoru (HGF), základního fibroblastového růstového faktoru (bFGF) a vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF), k podpoře degenerace tubulů a opravy ledvin [112-115]. Navíc bylo hlášeno, že renální kmenové/progenitorové buňky, rezidentní MSC a BMDC se mohou samy obnovovat, migrovat do poraněné oblasti a poté se diferencovat, aby napomohly opětovnému párování tkání [11,18,21,73,78]( Obr.2).
cistanche herbaumí léčitnemoc ledvinzlepšitfunkce ledvin
Mikrozánět
Nábor kmenových/progenitorových buněk
Osa stromálního faktoru-1(SDF-1)/chemokinu (motiv CXC) receptoru 4 (CXCR4) hraje důležitou roli v migraci BMDC a renálních kmenových/progenitorových buněk[116,117].SDF -1, hlavní regulátor migrace a mobilizace pro BMDC[118], je upregulován v okolních rezidentních buňkách nekrotické oblasti [14,119,120]. CXCR4 a CXCR7, receptory SDF-1, jsou vysoce exprimovány v renálních kmenových/progenitorových buňkách[119,121]. CXCR4 je nezbytný pro migraci a CXCR7 hraje významnou roli v adhezi k endoteliálním buňkám a přežitíledvinazastavit/progenitorové buňky[119]. CXCR4 a CXCR7 jsou také vyjádřeny v BMDC [118,122-125]. Studie také ukazují, že upregulace SDF-1 v poraněných oblastech zvyšuje expresi CXCR4 v BMSC[126,127]. Kromě toho je role CXCR4 nebo CXCR7 v BMSC podobná roli v renálních kmenových/progenitorových buňkách [128]. Studie ukazuje, že osa SDF-1/CXCR4 hraje důležitou roli v migraci BMSC a také v přežití a sekreci cytokinů v poraněné oblasti aktivací Akt a Erk drah [127].
Interakce s CD44-kyselinou hyaluronovou (HA) také hraje důležitou roli při migraci BMDC do poraněné oblasti [129-132]. HA je hlavním ligandem CD44, který je exprimován v BMSC, se zvýší po poškození tkáně jak u chronických, tak akutníchledvinazranění[129,130,132]. Studie ukazuje, že interakce CD44-HA také hraje důležitou roli ve stimulačních účincích SDF-1 na migraci BMDC [132]. Kromě toho je osteopontin také upregulován poledvinaporanění [133,134], které podporuje expresi jeho receptorového integrinu 1 v BMSC a vede k migraci BMSC způsobem závislým na dávce [117,135]. Navíc bylo zjištěno, že CD44v6, další receptor osteopontinu, který je také exprimován v BMSC, může také hrát důležitou roli v migraci BMSC do poškozené ledviny [135,136]. Schopnost BMSC přetvářet se v závislosti na jejich tuhosti souvisí se strukturou cytoskeletu a je významná pro migraci díky fyzické schopnosti při procházení tkání a cév [137]. Osteopontin také snižuje expresi cytoskeletálních proteinů prostřednictvím FAK/ERK1/2 dráhy, čímž přispívá k migraci BMSC snížením tuhosti buněk [117].
Kromě toho růstové faktory a prozánětlivé cytokiny uvolňované poraněnou oblastí, včetně bFGF, VEGF, destičkový růstový faktor (PDGF), transformující růstový faktor 1 (TGF- 1), IGF-1, HGF, nádor Nekrotický faktor-alfa (TNF- )[138-140] a interferon-gama (IFN-y)[140] také hrají významnou roli v migraci BMSC [117,141]. Trvalá up-regulace PDGF, silného růstového faktoru při náboru BMSC a opravě tkáně u zraněnýchledvina[142], může také vést k renální fibróze aktivací myofibroblastů, mezangiálních buněk nebo buněk hladkého svalstva [143]. Bylo také zjištěno, že FGF, faktor hrající důležitou roli při sebeobnovení kmenových buněk [144], se uvolňují poledvinazraněníbýt nezbytný pro náborledvinakmenové/progenitorové buňky a udržování buněčné adheze [145].
Obr. 2 Po poranění ledvin by se mikroprostředí změnilo na zánětlivé, hypoxické a imunostimulační.Prozánětlivé mikroprostředí indukované infiltrací neutrofilních granulocytů a mononukleárních makrofágů vede k masivnímu uvolňování škodlivých faktorů, jako jsou TGF-, IFN-y, IL-6 a tak dále. Tím dojde k náboru kmenových/progenitorových buněk prostřednictvím interakce mezi SDF-1 a CXCR4/7, HAosteopontinem a CD44 a dalšími. Nedostatečný přísun kyslíku způsobený ischémií a zvýšení spotřeby kyslíku v chorobném stavu by navíc zcela jistě vedly k hypoxickému mikroprostředí. To by napomohlo náboru a diferenciaci kmenových/progenitorových buněk a indukovalo produkci mnoha angiogenetických faktorů v těchto buňkách pro usnadnění opravy tkáně. Imunitní reakce zahrnují aktivaci B buněk. T-buňky, NK buňky a dendritické buňky konstruují lokální imunitní mikroprostředí k ovlivnění reparace tkáně vyvolané kmenovými/progenitorovými buňkami. Celkově lze říci, že různé faktory v místním mikroprostředí vytvářejí složitou síť, která kooperativně napomáhá funkcím kmenových/progenitorových buněk a nakonec podporuje opravu tkáně závislou na kmenových/progenitorových buňkách prostřednictvím jejich příznivých účinků na angiogenezi, protizánětlivost, imunosupresi a další.
Protizánětlivé a tkáňové opravy kmenových/progenitorových buněk
Diferenciace není jediným mechanismem, kterým renální kmenové/progenitorové buňky nebo BMDC opravují zraněnéledvina; toho je také dosaženo prostřednictvím parakrinního mechanismu. Bylo zjištěno, že extracelulární vezikuly (EV) by mohly tvořit důležitou součást parakrinního systému. EV jsou malé subcelulární struktury uzavřené v lipidové membráně nesoucí biomolekuly proteinů, lipidů, nukleových kyselin a cukrů. Uvolňují se z buněk do extracelulárního prostředí a mohou se dostat i do vzdálených oblastí. EV zahrnují exosomy, mikročástice nebo mikrovezikuly [146-149]. Ledvinové kmenové/progenitorové buňky by mohly vylučovat IL-15, endoteliální růstový faktor, HGF, leukemický inhibiční faktor, inhibin-A, dekorin, VEGF a rekombinantní lidský kostní morfogenetický protein (BMP)-7 přímým uvolnění nebo prostřednictvím kyvadlové mRNA nebo miRNA pomocí EV, k nápravě poškození ledvin, zmírnění zánětu a zpomalení fibrózy[14, 150-152]. Studie ukazuje, že účinky EVledvinakmenové/progenitorové buňky mohou primárně záviset na přesunu mRNA nebo miRNA, protože po léčbě RNázou nejsou EV účinné při zlepšování funkce ledvin a napomáhání zotavení. Mezitím fyziologické dávky RNázy nemohou degradovat RNA v EV, ale vysoké dávky mohou [152].
Kromě toho BMSC také hrají významnou roli v protizánětlivém a usnadňujícím opravě tkáně poledvinazranění. Několik studií naznačuje, že hlavním ochranným mechanismem BMSC vledvinyje prostřednictvím parakrinního působení spíše než diferenciace [153-156]. Studii provedli s použitím chromozomu Y jako markeru donorových BMSC; nemohli najít BMSC v tubulech v této infuzi BMSC a BMSC byly vzácné v renálním intersticiu. Zjistili však, že selhání ledvin se zlepšilo [155]. Kromě toho kondicionované médium z kultivovaných BMSC nejen indukuje migraci a proliferaci renálních epiteliálních buněk a výrazně zmírňuje smrt proximálních tubulárních buněk in vitro, ale také inhibujeledvinaporanění po intraperitoneálním podání [155]. Podávání BMSC snižuje expresi TGF-, IFN-y, IL-6 a IL{4}} a dále potlačuje zánět a fibrózu prostřednictvím přímé sekrece opravujících cytokinů nebo uvolňování EV [14, 42,153,{{8 }}]. Podávání BMSC také inhibuje expresi proteinů souvisejících s apoptózou, jako je Bax, cytochrom c a kaspáza-3, zvyšuje aktivitu superoxiddismutázy (SOD) a reguluje proteiny spojené s autofagií, jako je Beclin 1, PINK1 , Parkin, p-Parkin, LC3B a MAPK signalizační proteiny ke snížení apoptózy a oxidačního stresu[160-163]. Jedna studie však také ukazuje, že BMSC by se mohl po dlouhodobé stimulaci TGF- [164] diferencovat na myofibroblasty.
cistanche pharma speciální proledvina
Hypoxie a angiogeneze
Hypoxie je jedním z nejčastějších rysů poškození tkáně [159]. Studie ukazuje, že hypoxické mikroprostředí by mohlo zvýšit migraci BMSC[141]. Exprese SDF-1 v ledvině se zvyšuje po ischemickém nebo hypoxickém poškození[120,128,165]. Kromě toho hypoxie také zvyšuje expresi CXCR4 v BMSC [128]. Ukazuje, že hypoxie může hrát významnou roli v náboru kmenových/progenitorových buněk do poškozených ledvin osou SDF-1/CXCR4. Poté, co ledvinové kmenové/progenitorové buňky migrují do poraněné oblasti, mikroprostředí s nízkým napětím kyslíku je indukuje k proliferaci a produkci erytropoetinu k omezení renální fibrózy prostřednictvím aktivace hypoxií indukovatelného faktoru-2 (HIF-2 ) osa prolylhydroxylázou [76, 166, 167]. Erytropoetin by také mohl zvýšit expresi SDF-1 v ledvinách [168]. Interakce mezi hypoxickým mikroprostředím a renálními kmenovými/progenitorovými buňkami tedy může tvořit pozitivní cyklus pro získávání kmenových/progenitorových buněk a následnou opravu.
herba epimedium sagittatumacistanche
MSC rezidentní v ledvinách by mohly uvolnit EV nesoucí VEGF, bFGF a IGF-1, proangiogenní faktory, a přispět tak k opravě prostřednictvím jejich antiapoptotických a angiogenních účinků [152,169,170]. Hypoxická kultura MSC by mohla indukovat sekreci těchto pro-vaskulogenních faktorů [159], jako je IGF-1, VEGF,bFGF, HGF a thymosin 4 (TB4), aby se usnadnila oprava tkáně a v konečném důsledku podpořily ledviny ochrana [51,113,154,171-174]. Podobně jako u MSC rezidentních v ledvinách studie ukázaly, že EV odvozené od BMSC by také mohly chránit před poškozením ledvin prostřednictvím antiapoptotických a angiogenních účinků [159, 175]. Biologické účinky EV odvozených od BMSC mohou záviset hlavně na obsažené RNA, včetně mRNA a mikroRNA, protože RNáza by mohla zrušit účinky EV[176]. EV, jako nástroj dopravy, mohou přepravovat specifickou podskupinu buněčných RNA BMSC, zejména RNA související s transkripcí a proliferací, za účelem modulace energetického metabolismu a buněčných drah recipientních buněk [35, 169, 176-178]. Studie prokázaly, že po injekci se do poraněné ledviny zachytí více EV než normálně. Kromě toho je většina EV vychytávána tubulárními epiteliálními buňkami a peritubulárními kapilárami, ale některé také glomeruly [169]. Základní mechanismus je však stále záhadou.
Studie ukazuje, že EPC by mohly být mobilizovány do glomerulů po poškození ledvin. Obnovily by se, diferencovaly by se na glomerulární endoteliální buňky a vyjadřovaly hypoxií indukovatelný faktor 1 (HIF-1), klíčový transkripční faktor řídící expresi VEGF [54,179], k přestavbě glomerulární kapilární struktury [89, 180]. Kromě toho mohou EPC také zvýšit expresi renálního růstového faktoru a zpomalit oxidační stres v ischemických ledvinách [181]. Stejně jako MSC mohou EPC také zmírnit poškození ledvin a zvýšit angiogenezi prostřednictvím uvolňování EV pro dodávání miRNA, protože některé výzkumy ukazují, že renoprotektivní účinky EV se po léčbě RNázou nebo specifickými miRNA-antagomiry ztrácejí [182-184].
Lokální imunitní odpověď
Studie ukázaly, že po ischemickém poškození ledvin se zralé dendritické buňky zvyšují. Jako buňka prezentující antigen by dendritické buňky indukovaly proliferaci a migraci T buněk, aby inspirovaly imunitní odpověď [185]. T buňky, zejména CD4*-T buňky, jsou důležitým zdrojem přetrvávajícího zánětu u pacientů s CKD [16,186,187]. Abnormální aktivace T buněk vede k uvolnění prozánětlivých cytokinů, jako jsou TNF- a IFN-【186】, které hrají důležitou roli při získávání BMSC [138-140]. B buňky mohou také hrát roli při poškození ledvin. Studie ukazuje, že nedostatek B buněk hraje protektivní roli u ledvinových myší s IRI [185]. Síť dendritických buněk, T buněk a B buněk vytváří lokální imunitní mikroprostředí pro ovlivnění reparace tkáně vyvolané kmenovými/progenitorovými buňkami.
Studie ukazují, že MSC a renální kmenové/progenitorové buňky v papile vykazují schopnost imunomodulace [15,16,74]. Mohou výrazně snížit proliferaci T buněk prostřednictvím kontaktu buňka-buňka a inhibovat stimulační účinky dendritických buněk na T buňky a sekreci prostaglandinu E2, protizánětlivého faktoru [15, 16,188,189]. BMSC mají také inhibiční účinek na proliferaci T buněk a přirozených zabíječských buněk, inhibují rozpoznání aloantigenu a zpracování dendritických buněk a modulují funkce B buněk, včetně proliferace a produkce protilátek ke spuštění imunosuprese[16,17, 190-194]. Studie ukázaly, že BMSC mohou nejen inhibovat zrání dendritických buněk, ale také inhibovat funkci prezentující antigen inhibicí jejich migrace do lymfatických uzlin, snížením exprese IL{16}} a zvýšením exprese IL-10 [{{ 18}}].BMSC také inhibují cytotoxickou aktivitu NK buněk snížením NKp30 a skupiny přirozených zabíječů 2 a downregulací člena D, receptorů pro aktivaci přirozených zabíječských buněk a zabíjení cílových buněk [198]. BMSC také přispívají k přechodu T lymfocytů z prozánětlivého stavu do protizánětlivého stavu a inhibují tvorbu cytotoxických T lymfocytů [198, 199], což může částečně vysvětlit ochrannou funkci ledvin BMSC u autoimunitní nefropatie. Ve srovnání s T buňkami je vliv BMSC na B buňky kontroverzní. Některé studie ukázaly, že BMSC mohou inhibovat proliferaci, diferenciaci a sekreci chemokinů B lymfocytů, zatímco jiné studie ukázaly, že BMSC mohou podporovat proliferaci a stimulovat sekreci protilátek [198].
cistanche ztracené říše bylinyproledvina
