Vliv těžkého akutního respiračního syndromu Očkování a infekce koronavirem 2 na neutralizační protilátky: celostátní průřezová analýza

Pozadí.

Neutralizační protilátky (nAb) hrají zásadní roli v ochraně před závažným onemocněním COVID-19. V éře přeočkování a opakovaných propuknutí SARS-CoV-2 představuje identifikace ohrožených jedinců prioritu veřejného zdraví.

Neutralizační protilátky jsou protilátky, které blokují invazi hostitelských buněk vazbou na antigeny na povrchu patogenů. V imunitní odpovědi, když je tělo napadeno patogeny, imunitní systém uvolní protilátky, aby neutralizoval patogeny a zabránil jim v další infekci.

Na neutralizaci patogenů se podílejí různé imunitní buňky a molekuly imunitního systému. T buňky, B buňky, protilátky a další imunitní molekuly mohou spolupracovat, aby zabránily patogenům proniknout do buněk.

Produkce neutralizačních protilátek závisí především na imunitních buňkách těla, B buňkách. Když je tělo napadeno patogeny, B buňky budou produkovat specifické protilátky k neutralizaci patogenů. Posílení imunity tedy může zlepšit produkční kapacitu neutralizačních protilátek, a tím účinněji eliminovat patogeny a chránit zdraví těla.

Neutralizační protilátky zkrátka úzce souvisí s imunitou. Čím silnější je imunita, tím plněji a efektivněji je produkce neutralizačních protilátek. Proto je třeba věnovat zvýšenou pozornost zlepšení naší imunity. Cistanche dokáže výrazně zlepšit imunitu. Masový popel obsahuje různé biologicky aktivní složky, jako jsou polysacharidy, dvě houby a Huangli atd. Tyto složky mohou stimulovat imunitní systém. Různé typy buněk zvyšují jejich imunitní aktivitu.

Klikněte na zdravotní přínosy cistanche

Metody.

Na základě Monackého programu veřejného zdraví COVID jsme hodnotili nAbs od července 2021-června 2022 u 8 080 dětí a dospělých očkovaných a/nebo infikovaných SARS-CoV{5}} při jejich inkluzní návštěvě. Stratili jsme podle stavu infekce a zkoumali jsme proměnné spojené s nAb pomocí zobecněného aditivního modelu.

Výsledek.

Infected and vaccinated participants had high and consistent nAbs (>800 IU/ml), která zůstala v průběhu času od injekce stabilní, bez ohledu na počet dávek vakcíny, index tělesné hmotnosti, pohlaví nebo věk. Naproti tomu neinfikovaní účastníci vykazovali větší variabilitu (dvě dávky [V2] medián 157,6; mezikvartilní rozmezí [IQR] 43.3-439.1 IU/ml) oproti třem dávkám [V3] medián 882,5; [829.{11}}.8] IU/ml). NAbs se po V2 snížil o 20 procent za měsíc (upravený poměr 0,80; 95% CI [0.{19}},82]), ale zůstal stabilní po V3 (upravený poměr 0,98; 95 procent CI [0.{26}}.05]).

Závěry.

Hybridní imunita poskytovala stabilní, vysoké a konzistentní nAb v průběhu času. Výhoda boosterů byla výrazná při obnově rozkládajících se nAb u neinfikovaných účastníků. NAbs by mohly identifikovat jednotlivce ohrožené závažným onemocněním COVID-19 a poskytovat cílenější kampaně na podporu očkování.

Klíčová slova.

COVID-19; Klíčová slova SARS-CoV-2; hybridní imunita; neutralizační protilátky; očkování.

Více než 18 měsíců po zahájení očkování proti těžkému akutnímu respiračnímu syndromu coronavirus 2 (SARS-CoV-2) odlišuje jednotlivce, kteří jsou chráněni před závažným onemocněním, od těch, kteří nepředstavují prioritu veřejného zdraví. Po celém světě se postupně doporučují posilovací vakcíny s argumentem, že imunita může několik měsíců po očkování slábnout, zejména proti variantám, jako je Delta (B.1.617.2) nebo Omicron (BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA .2.75, BA.4 a BA.5) [1–3]. Zobecnění opakovaných posilovacích vakcín však zůstává kontroverzní, zatímco vědci i orgány veřejného zdraví zdůrazňují, že je důležité identifikovat osoby s nejvyšším rizikem rozvoje těžké formy koronavirového onemocnění 19 (COVID-19) [4–6]

Vzhledem k neustálému výskytu nových cirkulujících variant je primárním cílem očkování proti SARS-CoV-2 ochrana před závažným onemocněním COVID-19 [7–9]. Ochrana je často měřena prostřednictvím humorální imunity na základě neutralizačních protilátek (nAb) [10–12], které představují uznávaný indikátor prognózy těžkého onemocnění COVID-19 [13]. Predikce hladin nAb po očkování je však náročná, se značnými rozdíly v závislosti na faktorech, jako je věk, pohlaví a hmotnost [14–16]. Všechny tyto důkazy se opírají o studie provedené v omezených obdobích, s malou velikostí vzorků a omezené na určité věkové kategorie. Dostupné důkazy o humorální odezvě po infekcích SARS-CoV-2 jsou podobně omezené [17] a zdá se také obtížné to předvídat; longitudinální studie identifikovala 5 různých profilů nAb, od pozdní perzistence po rychlý pokles [18]. Vliv očkování proti SARS-CoV-2 i infekce na humorální imunitu proto vyžaduje rozsáhlé a dlouhodobé hodnocení v obecné populaci. V současné studii jsme za použití reálného prostředí hodnotili hladiny nAb SARS-CoV{21}} po očkování proti SARS-CoV{23}} a infekci u dětí a dospělých, 24 měsíců po začátku pandemie.

METODY

Studijní nastavení

Monako je nejhustěji osídlená země na světě s 38 359 obyvateli žijícími na území o rozloze 2,02 km2 a středním věkem 46,4 let [19]. Jeho demografie a zdravotní systém jsou podobné jako ve větších sousedních západoevropských zemích. Migrující pracovníci převážně z Francie a Itálie denně dojíždějí do Monaka, čímž se zdvojnásobuje místní populace [20].

Monacký program veřejného zdraví COVID (MCPHP) nabízí všem obyvatelům bezplatné screeningové a vakcinační služby na SARS-CoV-2 v jedinečném veřejném komunitním zdravotním centru. Screening sestává z nasofaryngeálního a slinného testování reverzní transkriptázy polymerázové řetězové reakce (RT-PCR). Očkovací protokol se řídí doporučeními Světové zdravotnické organizace (WHO), spoléhal výhradně na vakcínu BNT162b2 a začal 31. prosince 2020.

V červenci 2021 přidala monacká vláda do MCPHP sérologickou složku, která nabízí měření SARS-CoV-2 nAb všem obyvatelům bez ohledu na věk, kteří splňují větší nebo rovné 1 z následujících kritérií: (1) dokumentovaná infekce SARS-CoV-2 potvrzená nasofaryngeální nebo slinnou RT-PCR nebo výsledkem antigenního rychlého diagnostického testu, potvrzeného francouzským Národním úřadem pro zdraví (https://COVID-19.sante.gouv .fr/testy) nebo doložené očkování.

Cílem MCPHP je informovat každého účastníka o úrovni jeho rizika vůči závažnému COVID-19 měřením nAb, které jsou prokázaným indikátorem ochrany [13].

Účastníci jsou také informováni o svých úrovních celkových vazebných protilátek (bAb) proti SARS-CoV-2 nukleokapsidu (anti-N), což naznačuje minulou infekci COVID-19 [21, 22] a celkový počet bAb proti Doména vázající receptor SARS-CoV-2 (anti-RBD) spike proteinu, což naznačuje minulou infekci COVID{10}} a/nebo imunitní reakci na očkování proti SARS-CoV-2 [23 , 24]. Všechny sérologické výsledky jsou účastníkovi sděleny do 72 hodin po odběru vzorků a kontrolní návštěva se doporučuje každých 6 měsíců.

Design studie a populace

The MonaVacc study is nested within the MCPHP, aiming to analyze nAbs, compare levels within and between participants, and identify subgroups that may present a weakened humoral immune response. The MonaVacc baseline analysis focused on the enrollment visit and excluded the following participants (Figure 1): (1) those without a nAb measurement; (2) those with an ambiguous infection or vaccination status, including those with qualitative results missing for either anti-RBD or anti-N antibodies (Supplementary Table 1); those with an unusual vaccination course using a non–European Union–approved vaccine (ie, Sputnik V); those who received 4 vaccine doses; and those with >1 rok mezi měřením nAb a poslední dávkou vakcíny.

Etické prohlášení

An information sheet was first provided either in French or in English, explaining in plain language both the MCPHP and the MonaVacc study. Then, a written consent form was obtained for participants >18 let podepsaný zákonným zástupcem nebo opatrovníkem za ty<18 years old [25]. It is emphasized that collected data are anonymized for any statistical analysis purposes. The protocol, informed consent form, and case record form were reviewed and approved by the Monaco ethics committee for biomedical research, (reference 2021.5365 AP/jv; dated 10 June 2021). The study is registered at clinicaltrials.gov (NCT05084950).

Údaje o jednotlivých účastnících

Komunitní zdravotnický pracovník zadal na místě dotazník, aby zdokumentoval demografické údaje a uvedl data očkování a infekce. Účastníci poskytli 3-ml vzorek krve pro sérologickou analýzu. Kromě toho byly jejich lékařské záznamy extrahovány z národní databáze veřejného zdraví pomocí jejich jedinečných identifikačních kódů, včetně zdokumentovaného testování SARS-CoV-2 a záznamů o očkování.

Správa biologických vzorků a laboratorní analýzy

Vzorky krve jsou odebírány komunitními zdravotnickými pracovníky do zkumavek s aktivátorem sraženiny v séru (Greiner Bio-One) a skladovány na místě při plus 4 stupních v lednici. Čtyřikrát denně jsou vzorky plné krve transportovány v chladícím boxu do hygienické laboratoře. Plná krev se poté odstředí a sérum se shromáždí a rozdělí na alikvoty do 3 zkumavek. Jedna zkumavka je uchovávána v mrazničce při teplotě -80 stupňů a v případě potřeby archivována pro budoucí použití. Jedna zkumavka je testována na celkový počet bAb pomocí Elecsys Anti-SARS-CoV-2 S (Cobas pro; Diagnostics Roche), konkrétně zaměřeného na RBD spike proteinu SARS-CoV-2, a Anti-SARS -CoV-2 (Cobas pro; Diagnostics Roche), konkrétně zaměřený na nukleokapsid SARS-CoV-2. Celkové hladiny bAb jsou měřeny kvantitativně a hodnoty jsou vyjádřeny podle doporučení výrobce [26].

Třetí zkumavka se sérem je testována na SARS-CoV-2 nAbs pomocí testu neutralizace náhradního viru schváleného Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), jehož přesnost byla popsána jinde [27–32]. GenScript (třída) je komerční souprava založená na imunosorbentním testu s blokujícím enzymem; využívá purifikovaný RBD spike protein ze SARS-CoV-2 a hostitelský receptor angiotensin-konvertujícího enzymu 2 k napodobení interakce virus-hostitel. Cílovým kmenem neutralizačního testu je Wuhan-Hu-1. Hladina nAb byla stanovena jako procento inhibice podle metody schválené FDA [28]. Kvantifikace nAb byla poté převedena na mezinárodní jednotky na mililitr, po kalibraci testu podle mezinárodního standardu WHO pro anti-SARS-CoV-2 imunoglobuliny [33].

Definice

Stav infekce a očkování účastníků na začátku byl stanoven tak, jak je uvedeno v doplňkové tabulce 1. Stručně, stav infekce a očkování byl definován pomocí národní databáze veřejného zdraví v Monaku, která zahrnuje zaznamenané infekce, očkování a sérologii. Při absenci zaznamenaných infekcí a/nebo očkování byl status účastníka stanoven na základě základních sérologických výsledků pro anti-RBD a anti-N, přičemž data událostí (infekce nebo očkování) a počet dávek byly specifikovány tak, jak je uvedeno v základního dotazníku MCPHP.

A previously recorded SARS-CoV-2 infection was defined as one or several positive RT-PCR or antigenic rapid diagnostic test results within 60 days, with the date of infection defined as the date of the first positive test. Multiple infections were identified as 2 positive test results >60 dnů od sebe. Čas od poslední infekce byl definován jako počet dní od posledního známého data infekce. Účastníci očkovaní v den odběru vzorků byli považováni za osoby s předchozím vakcinačním statusem (např. 2 dávky vakcíny, pokud byly odebrány vzorky v den třetí dávky vakcíny). Nakonec jsme definovali stav expozice účastníka jako kombinaci počtu zdokumentovaných dávek vakcíny, které dostal na začátku (V0, V1, V2 nebo V3 pro 0, 1, 2 nebo 3 dávky) a zdokumentovaná minulá infekce (neinfikovaná nebo infikovaná), což vede k 8 kategoriím (neinfikovaná V0, infikovaná V0 atd.).

Statistická analýza

Tuto analýzu jsme provedli na inkluzní návštěvě v MCPHP pro všechny způsobilé děti a dospělé účastníky. Analyzovali jsme hladiny nAb od očkování a/nebo infekce, celkově a podle věku. Základní charakteristiky účastníků byly analyzovány podle stavu vakcíny a infekce. Popisná statistika pro spojité proměnné s normálním rozdělením používá průměry a směrodatné odchylky, s mediány a mezikvartilovými rozsahy (IQR) použitými pro nenormálně rozdělené spojité proměnné. Srovnání mezi skupinami používalo t-testy pro normálně rozdělené proměnné, Mann-Whitneyho testy pro nenormálně rozdělené proměnné a χ 2 testy pro kategorické proměnné.

Při znázornění vyhlazených čar pro vztah mezi hladinami nAb a dobou od poslední vakcinace jsme vyloučili účastníky s více než 24 měsíci od poslední vakcinace ve srovnání s těmi, kteří měli stejný stav očkování a infekce. Účastníci s dobou od poslední vakcinace delší než průměrná doba plus 2 standardní odchylky nebo nad 99. percentilem byli vyloučeni, což odpovídá 51 neinfikovaným V2, 3 neinfikovaným V3, 8 infikovaným V1, 9 infikovaným V2 a 1 infikované V3 účastníků.

Analýzy dat byly provedeny pomocí softwaru Stata (verze 17; StataCorp) a softwaru R (verze 4.1.1; R Foundation for Statistical Computing). Použili jsme zobecněný aditivní model (R software; balíček mgcv) k odhadu účinků kovariát na hladiny nAb na očkované účastníky odpovídající hlavním skupinám – neinfikované V2 a V3 a také infikované V1, V2 a V3 – po vyloučení účastníků s 24 měsíců od posledního očkování, jak je uvedeno výše.

Hodnoty nAb byly log-transformovány, aby se skládaly proměnné, které nejsou normálně distribuovány. Na základě známých faktorů spojených s hladinami imunity vůči SARS-CoV-2 jsme do vícerozměrného modelu zahrnuli následující proměnné: věk, pohlaví, stav očkování (počet přijatých dávek vakcíny), čas od poslední dávky vakcíny (ve dnech resp. měsíce) a kategorie indexu tělesné hmotnosti (BMI) (podváha,<18.5 [calculated as weight in kilograms divided by height in meters squared]; normal, 18.5–24.9; 25– overweight, 29.9; obese, >30 obézní; a kategorie "chybějící" pro umístění více chybějících pozorování) [15, 34]. Hodnotili jsme interakce mezi očkováním a věkem, dále očkování a dobu od poslední dávky. Stratifikovali jsme multivariační analýzu a vytvořili jeden model pro neinfikované účastníky a jeden pro infikované účastníky.

U infikovaných účastníků jsme zahrnuli kategorickou proměnnou pro čas od poslední infekce, rozdělili ji podle kvartilů a zahrnuli „neznámou“ kategorii bez data infekce. V případě potřeby jsme použili tenké ploténky k odhadu účinků spojitých proměnných (věk, doba od poslední dávky vakcíny, týden), aniž bychom předpokládali lineární vztah s výsledkem. Kde to bylo možné, omezili jsme analýzu na kratší období, což umožnilo odhadnout lineární klesající trend protilátek v průběhu času. Díky log transformaci byly modelové odhady umocněny, aby se získaly poměry hodnot nAb (tj. hodnota nAb, pokud je faktor přítomný/hodnota nAb, pokud faktor chybí).

V této analýze jsme záměrně analyzovali vývoj hodnot nAb u infikovaných účastníků od jejich poslední standardizované expozice antigenům prostřednictvím očkování. To nezohledňovalo možnost, že účastníci mohli být infikováni během intervalu mezi jejich poslední dávkou vakcíny a výchozí návštěvou, což by mohlo fungovat jako přirozený posilovač. Provedli jsme analýzu citlivosti infikovaných účastníků podle doby od jejich posledního kontaktu s antigeny. Použili jsme podobné sady kovariát a modelů a provedli jsme stratifikovanou analýzu podle typu poslední známé expozice antigenům SARS-CoV-2, buď z infekce nebo z očkování (doplňkové obrázky 3–9 a doplňkové tabulky 5 –9).

VÝSLEDEK

Mezi 1. červencem 2021 a 30. červnem 2022 bylo do MCPHP zařazeno celkem 8080 dětí a dospělých, z nichž 543 (6,7 procenta) bylo z analýzy vyloučeno (obrázek 1). Základní charakteristiky účastníků analyzovaných ve studii MonaVacc jsou shrnuty v doplňkové tabulce 2. Stručně řečeno, střední věk (IQR) 7537 analyzovaných účastníků byl 62 (50–74) let; 4174 účastníků (55,4 procenta) byly ženy. Medián (IQR) doby do první sérologické návštěvy při zařazení byl 204 (120–312) dnů od infekce SARS-CoV-2 a 194 (152–229) dnů od poslední dávky vakcíny.

Očkovaný Neinfikovaný

Among the 5673 vaccinated uninfected participants, the median (IQR) nAb level was 33.8 (13.3–146) IU/mL after the first dose (V1), rising to 157.6 (43.3–439.1) IU/mL after the second dose (V2) and 882.5 (820.5–914.8) IU/mL after the third dose (V3) (Figure 2). nAb levels were lower for V2 participants who had longer durations since the last dose, while no clear trend appeared for V3 participants (Figure 3). For all categories, the number of participants with the longest follow-ups (ie, >250 dní) byla nízká, což vedlo k větší nepřesnosti. Kromě toho se zdálo, že starší účastníci dosáhli nižších maximálních hodnot nAb bezprostředně po očkování, což vedlo ke stále nižším hladinám nAb v průběhu času (doplňkový obrázek 1).

In the multivariate analysis, uninfected V3 participants had >{{0}}násobně vyšší hladiny protilátek než neinfikovaní účastníci V2 (upravený poměr nAb, 4,39 [95procentní interval spolehlivosti (CI), 3,56–5,42]; P <.001), jak je uvedeno v tabulce 1. U účastníků V2 byly hladiny nAb o 20 procent nižší za každý další měsíc, který uplynul od poslední vakcinace (upravený poměr nAb za další měsíc, 0,80 [95% CI, 0,79–0,82]; P < 0,001), což naznačuje slábnoucí imunita při absenci stimulace. U účastníků V3 nebyla doba od poslední vakcinace spojena s významně nižšími hladinami nAb během šesti měsíců (pozorováno pouze ode dne 1 do dne 200; upravený poměr nAb za další měsíc, 0,98 [95procentní CI, 0,92–1,05]; P=0,56).

In uninfected V2 participants, increasing age was associated with lower nAb levels, with a steeper decrease per year in participants aged >67 let ve srovnání s mladšími účastníky (obrázek 4A). Vliv věku byl omezenější u účastníků V3, přičemž hladiny nAb klesaly pouze u osob ve věku 60–80 let (obrázek 4B). Mezi účastníky V3 jsme zjistili velkou heterogenitu v hladinách nAb mezi staršími účastníky (doplňkový obrázek 2). Ve srovnání s normální skupinou BMI s nižším BMI (<18.5) was associated with 18% lower nAb levels (adjusted nAb ratio, 0.82 [95% CI, .70–.95]) and obesity (BMI >30) s o 10 procent nižšími hladinami nAb (0,90 [0,81–1,01]), zatímco ve skupině s nadváhou nebyl zjištěn žádný významný rozdíl (tabulka 1). A konečně, ženy měly vyšší hodnoty nAb než muži (upravený poměr nAb, 1,49 [95% CI, 1,39–1,58]).

Očkovaný Infikovaný

In participants with previous SARS-CoV-2 infection, nAb levels appeared more stable and homogenous, irrespective of the number of vaccine doses (Figure 2) or the time between the last vaccine and nAb measurement (Figure 3). In detail, the median nAb (IQR) was 892.4 (799.7–931.9) IU/mL after the first dose, 904 (848.0–935.1) IU/mL after the second, and 891.5 (866.5–915.3) IU/mL after the third. A sustained nAb titer was also observed when we considered age categories separately (Supplementary Figure 1). Overall, the multivariate model showed a poor ability to explain these limited differences among infected participants (Table 1). Previously infected V1 participants had 16% lower nAb levels (adjusted nAb ratio, 0.84 [95% CI, .73–.95]) compared with V2 participants, and no significant difference was observed for V3 participants (1.13 [.92–1.39]). The time since the last infection was associated with lower levels for participants with unknown dates (possibly the longest in the absence of recorded RT-PCR or antigenic rapid diagnostic test). The time since the last vaccination did not significantly affect nAb levels among V2 or V3 participants (P = .92 and P = .73, respectively), and the effect was marginal for V1 participants, with levels increasing from the day of vaccination to month 2 (P = .048). Sex was not associated with nAb levels, and neither was BMI (Table 1). Age was associated only with a marginal nAb decrease in participants aged >75 let (obrázek 4F).

In the sensitivity analysis, we considered the time since the last exposure for infected participants, and their last known antigenic exposure type (ie, SARS-CoV-2 infection or vaccine). In either group, >75% of participants showed nAb levels >800 IU/mL (doplňkové obrázky 3–9 a doplňkové tabulky 5–9). Pouze účastníci V1, kteří byli naposledy vystaveni infekci, měli nižší hladiny nAb, jak potvrdila multivariační regrese. Účastníci V2 byli naposledy vystaveni infekci s omezeným poklesem v průběhu času od poslední expozice (-6 procent za měsíc). Celkově byly hladiny nAb vysoké a stabilní v průběhu času od poslední expozice u infikovaných účastníků, bez ohledu na poslední typ expozice.

DISKUSE

Based on a real-world observational setting, we quantified nAb levels in a large proportion of the national population, including SARS-CoV-2–vaccinated and/or SARS-CoV-2–infected children and adults, 2 years after the beginning of the pandemic. A SARS-CoV-2 infection combined with ≥1 vaccine dose provided the highest and most stable nAb level, over 12 months. By contrast, vaccinated uninfected V2 participants showed a nAb decline early in the first weeks after vaccination. This finding is coherent with a >3,5 milionu individuální kohorty ve Švédsku, což ukazuje, že hybridní imunita (tj. infekce i očkování) poskytuje nejvyšší stupeň ochrany před reinfekcí SARS-CoV-2 a hospitalizací COVID{5}} [34]. Naše zjištění jsme dále analyzovali zvážením typu poslední expozice antigenu (tj. infekce SARS-CoV-2 nebo dávka vakcíny). V souladu s hlavní analýzou analýza citlivosti ukázala, že většina infikovaných účastníků měla vysoké hladiny nAb, stabilní v průběhu času od poslední expozice, bez ohledu na typ expozice. V některých podskupinách byly pozorovány omezené rozdíly, což vyžaduje opatrnost vzhledem k malé velikosti vzorku. Pokud nejsou artefakty, mohly by tyto rozdíly odrážet různé imunitní stimulace z expozice infekcí nebo různé imunitní pozadí.

V souladu s literaturou bylo potvrzeno, že věk ovlivňuje humorální odpověď v našem souboru [16, 35]. Starší očkovaní neinfikovaní účastníci měli trvale nejnižší hladiny nAb, dále charakterizované zvyšující se heterogenitou. To zdůrazňuje význam jak posilovacích vakcín, tak nefarmaceutických ochranných opatření v této věkové skupině. Naopak, humorální odpověď zůstala stabilní u účastníků s předchozí infekcí SARS-CoV-2, včetně starší populace. Podobně jako věk měl pohlaví významný dopad na neinfikované účastníky: ženy měly po očkování vyšší hladiny nAb než účastníci mužského pohlaví, což je v souladu s předchozími pozorováními [36]. Zda jsou tyto rozdíly způsobeny kombinací genetických, hormonálních a environmentálních faktorů, zůstává nejasné, ale důsledky pro dávkování vakcíny SARS-CoV-2 mohou být důležité pro větší výskyt nežádoucích účinků u žen, kterým je vakcína podávána [37]. Naproti tomu jsme nezaznamenali žádný rozdíl mezi mužskými a ženskými účastníky s předchozí infekcí SARS-CoV-2. Stejně tak po úpravě všech ostatních faktorů BMI ovlivnilo hladiny nAb pouze u očkovaných neinfikovaných účastníků a nikoli u těch s předchozí infekcí SARS-CoV-2. Všechny tyto důkazy naznačují užitečnost sérologie jako nástroje pro vedení (pře)vakcinace a pro podporu doporučení pro přeočkování založená na důkazech.

Poskytnutím individualizovaných informací o nAb může MCPHP umožnit přizpůsobené očkovací schéma. S novými variantami, které modifikují odpověď nAb a unikají tradičním cílům vakcín, může být zobecnění budoucích boosterů na celý soubor tzv. vysoce rizikových skupin (obvykle kvůli věku nebo komorbidním podmínkám) politicky náročné [38]. Naproti tomu individualizované informace o úrovních ochrany mohou povzbudit populaci k dodržování očkovacích kampaní.

Je třeba uvést několik poznámek ohledně naší pozorovací průřezové analýzy kohorty MonaVacc. Za prvé, naše nálezy pocházejí z Monaka, malé, hustě osídlené země sousedící s Francií a Itálií. Jeho demografické rysy a celkový zdravotní systém jsou typické pro západoevropské země, včetně rozsáhlého používání vakcín proti COVID-19 na bázi RNA. Výsledky jsou proto relevantní pro západní země s vysokými příjmy se stárnoucí populací. Za druhé, došlo k nevyvážené distribuci mezi očkovacími skupinami, zejména u nestandardních očkovacích režimů. Neinfikovaní účastníci V1 a infikovaní V3 byli tedy malé vzorky, zatímco většina neinfikovaných účastníků V3 byla starší s mnoha pozorováními během 50 dnů po V3 nebo více než šest měsíců po očkování, podle místních doporučení veřejného zdraví. Děti<10 years of age were few and none were vaccinated. In consequence, the conclusions obtained are not as strong as for the larger and more homogenous groups, such as uninfected V2 or infected V1 participants. Similarly, there were few uninfected V3 participants with high BMI, indicating that the impact of BMI was driven mainly by V2 participants.

Zahrnuli jsme většinu účastníků s běžně zaznamenanými očkováními a infekcemi. Vzhledem k absenci záznamů byl zahrnut omezený počet účastníků na základě toho, zda jejich výsledky detekce protilátek odpovídaly profilu (např. pozitivní anti-RBD a anti-N výsledky u infikovaných nebo pozitivní anti-RBD a negativní anti-N výsledky u očkovaných neinfikovaní účastníci). Nehodnotili jsme odpověď T-buněk SARS-CoV-2, i když jde o základní pilíř získané imunity. Naše analýza se nezaměřovala na potenciální práh nAb chránící před výskytem infekce. Nahlášením hladin nAb pomocí mezinárodních jednotek WHO, jak byly zveřejněny v roce 2022, mohou být naše data porovnána s daty z jiných prostředí, aby se identifikovaly takové ochranné prahy [33, 39]. Je třeba zdůraznit, že hladiny nAb představují uznávaný indikátor ochrany před závažným onemocněním s prokázanou souvislostí mezi těmito hladinami a závažnými výsledky COVID{10}} [13]. Kromě toho naměřené hladiny nAb odpovídaly hladinám produkovaným vakcínou BNT162b2, zatímco jiné studie zjistily nižší, avšak přetrvávající neutralizační aktivitu proti subvariantům Omicron [40–42]. A konečně, vzhledem k důkazům omezené zkřížené imunizace a humorální odpovědi na subvarianty Omicron, je opodstatněná objektivizace imunizace měřením hladin nAb spolu s opakovanými očkovacími kampaněmi [43–45].

Závěrem lze říci, že v této celostátní průřezové studii jsme provedli rozsáhlé a dlouhodobé hodnocení hladin nAb po očkování a/nebo infekci SARS-CoV-2. Zatímco kombinace infekce SARS-CoV-2 a očkování nabízely nejvyšší a nejtrvalejší hladiny nAb, samotná vakcinace V2 vedla k heterogenní a slábnoucí humorální odpovědi po prvních týdnech po očkování, zejména u starších účastníků. Politiky veřejného zdraví by měly pokračovat ve svém úsilí o udržení vysoké úrovně imunizace proti SARS-CoV-2 a měly by zvážit užitečnost měření nAb k dokumentaci potřeby posilovačů vakcíny, čímž by se zlepšilo individuální dodržování doporučení veřejného zdraví.

Doplňkové údaje

Doplňkové materiály jsou k dispozici v The Journal of Infectious Diseases online. Publikované materiály se skládají z údajů poskytnutých autory ve prospěch čtenáře. Publikované materiály nejsou kopírovány a jsou za ně výhradně odpovědní autoři, takže dotazy nebo komentáře by měly být adresovány příslušnému autorovi.

Poznámky

Poděkování. Rádi bychom upřímně poděkovali všem obyvatelům Monaka, kteří se zúčastnili MCPHP; ministři sociálních věcí a zdravotnictví Didier Gamerdinger a Christophe Robino; laboratorní technici Monackého vědeckého centra Eva Jacquesson a Guillaume Groshenry; Bertrand Vanzo, Alexa Troël, Vincent Trevigny a AnneCécile Turek za správu datových souborů v Monaku; prezidentovi Global Virus Network Christianu Bréchotovi, vedoucímu odboru zdravotnictví Alexandru Borderovi za jeho neustálou podporu; a všechny sestry a sekretářky implementující MCPHP v komunitním centru Auditorium Rainier III.

Autorské příspěvky.

TA a EV měly nápad na studii a přispěly k návrhu studie. TA, JL, HR, AC, SX, LFW a EV přispěly k epidemiologickému šetření a sběru dat. TA, JL, FZ, GM a LFW přispěly k analýze a interpretaci epidemiologických dat. TA a JL napsali zprávu a FZ, HR, OD, CL, PR, GM, SX, LFW a EV přispěly ke kritické revizi.

Finanční podpora.

Práce byla podpořena monackou vládou (financující MCPHP) a National Research Foundation Singapore (granty STPRG-FY19-001, COVID19RF-003, COVID19RF-060 a OFLCG19May{{7} } na FZ a LFW [Duke-NUS Medical School]).

Možné střety zájmů.

Všichni autoři: Žádné hlášené konflikty. Všichni autoři zaslali formulář ICMJE pro zveřejnění potenciálního střetu zájmů. Rozpory, které redakce považuje za relevantní pro obsah rukopisu, byly odhaleny.

Reference

1. Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M, et al. Ochrana posilovací vakcíny BNT162b2 proti COVID-19 v Izraeli. N Engl J Med 2021; 385:1393–400.

2. Ferdinands JM, Rao S, Dixon BE, et al. Klesající 2-dávková a 3-dávková účinnost mRNA vakcín proti COVID-19 – pohotovostní oddělení a urgentní péče a hospitalizace mezi dospělými během období převahy variant Delta a Omicron – síť VISION, 10 státy, srpen 2021–leden 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022; 71:255.

3. Hachmann NP, Miller J, Collier AY, et al. Neutralizační únik pomocí SARS-CoV-2 Omicronových subvariant BA. 2.12. 1, BA. 4 a BA. 5. N Engl J Med 2022; 387:{10}}–8.

4. Krause PR, Fleming TR, Peto R, et al. Úvahy o posílení imunitních reakcí vakcíny COVID{1}}. Lancet 2021; 398:1377-80.

5. Pacific W, Hasan SAW. Prozatímní prohlášení o posilovacích dávkách pro očkování proti COVID-19. Aktualizace, 4. 2021. https://www.who.int/news/item/22-12-2021-interim-statementon-booster-doses-for-covid{10}}očkování. Zpřístupněno 22. prosince 2021.

6. US Food and Drug Administration. Aktualizace ohledně koronaviru (COVID-19): FDA podniká další kroky ohledně použití posilovací dávky pro vakcíny proti COVID-19. Silver Spring, MUDr. 2021. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-takes-addititionalactions-use-booster-dose-covid-19-vakcíny.

7. Grewal R, Kitchen SA, Nguyen L, a kol. Účinnost čtvrté dávky COVID-19 mRNA vakcíny proti variantě Omicron mezi rezidenty dlouhodobé péče v Ontariu v Kanadě: negativní designová studie testu. BMJ 2022; 378:e071502.

8. Feikin DR, Abu-Raddad LJ, Andrews N, a kol. Hodnocení účinnosti vakcíny proti závažnému onemocnění COVID{2}} způsobenému variantou Omicron: zpráva ze zasedání Světové zdravotnické organizace. Vakcína 2022; 40:3516–27.

9. Stokel-Walker C. Co víme o vakcínách COVID a prevenci přenosu? BMJ 2022; 376:o298.

10. Wall EC, Wu M, Harvey R, et al. Neutralizační protilátková aktivita proti SARS-CoV-2 VOC B. 1.617. 2 a B. 1.351 vakcinací BNT162b2. Lancet 2021; 397:2331-3.

11. Rauch S, Roth N, Schwendt K, Fotin-Mleczek M, Mueller SO, Petsch B. Kandidát na vakcínu proti SARS-CoV-2 na bázi mRNA CVnCoV indukuje vysoké hladiny protilátek neutralizujících virus a zprostředkovává ochranu u hlodavců. NPJ Vaccines 2021; 6:57.

12. Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Účinnost a bezpečnost vakcíny mRNA-1273 SARS-CoV-2. N Engl J Med 2021; 384:403–16.

13. Cromer D, Steain M, Reynaldi A, a kol. Neutralizační titry protilátek jako prediktory ochrany proti variantám SARS-CoV-2 a dopad posílení: metaanalýza. Lancet Microbe 2022; 3:e52–61.

14. Di Resta C, Ferrari D, Viganò M, et al. Posouzení dopadu na pohlaví mezi zdravotnickými pracovníky při očkování proti SARS-CoV-2 – analýza sérologické odpovědi a vedlejších účinků. Vakcíny 2021; 9:522.

15. Nam SY, Jeon SW, Lee HS, Lim HJ, Lee DW, Yoo SS. Demografické a klinické faktory spojené s hladinami protilátek proti SARS-CoV-2 po 2 dávkách vakcíny BNT162b2 mRNA. JAMA Network Open 2022; 5:e2212996.

For more information:1950477648nn@gmail.com