Klinický obraz hemoragické horečky s renálním syndromem vyvolané puumala hantavirem souvisí s koncentrací glukózy v plazmě
Mar 22, 2022
Abstraktní:Puumala hantavirus (PUUV) způsobuje hemoragickou horečku s aledvinovésyndrom charakterizovaný trombocytopenií, zvýšeným prosakováním kapilár a akutníporanění ledvin(AKI). Protože glukosurie při přijetí do nemocnice předpovídá závažnost infekce PUUV, zkoumali jsme, jak koncentrace glukózy v plazmě souvisí se závažností onemocnění. Hodnoty glukózy v plazmě byly naměřeny během nemocniční péče u 185 pacientů s PUUV infekcí. Byli rozděleni do dvou skupin podle maximální koncentrace glukózy v plazmě: P-Gluc < 7,8="" mmol/l="" (n="134)" a="" p-gluc="" vyšší="" nebo="" rovný="" 7,8="" mmol/l="" (n="51)" .="" determinanty="" závažnosti="" onemocnění="" byly="" analyzovány="" napříč="" skupinami.="" pacienti="" s="" p-gluc="" vyšším="" nebo="" rovným="" 7,8="" mmol/l="" měli="" vyšší="" hematokrit="" (0,46="" vs.="" 0,43;="" p="">< 0.{{2{{39}="" }}}01)="" a="" nižší="" plazmatickou="" koncentraci="" albuminu="" (24="" vs.="" 29="" g/l;="" p="">< 0,001)="" než="" u="" pacientů="" s="" p-gluc="">< 7,8="" mmol/l.="" ukázali="" vyšší="" prevalenci="" plicních="" infiltrací="" a="" pleurálního="" výpotku="" na="" rentgenovém="" snímku="" hrudníku,="" vyšší="" prevalenci="" šoku="" a="" větší="" změnu="" hmotnosti="" během="" hospitalizace.="" pacienti="" s="" p-gluc="" vyšším="" nebo="" rovným="" 7,8="" mmol/l="" se="" vyznačovali="" nižším="" počtem="" krevních="" destiček="" (50="" vs.="" 66="" ×="" 109/l;="" p="0" 0,001),="" závažnějším="" aki="" (plazmatický="" kreatinin="" 272="" vs.="" 151="" µmol/l;="" p="0,001)" a="" delší="" nemocniční="" léčbu="" (8="" vs.="" 6="" dnů;="" p="">< 0,001)="" než="" u="" pacientů="" s="" p-gluc="">< 7,8="" mmol/l.="" hladina="" glukózy="" v="" plazmě="" je="" spojena="" se="" závažností="" kapilárního="" úniku,="" trombocytopenií,="" zánětem="" a="" aki="" u="" pacientů="" s="" akutní="" infekcí="">
klíčová slova:puumala hantavirus; hyperglykémie; kapilární únik; trombocytopenie; poškození endotelu, ledvin, ledvin
ÚvodnHantaviry způsobují dvě klinické jednotky onemocnění. Hemoragická horečka sledvinovésyndrom (HFRS) nalezený v Eurasii je způsoben viry Hantaan, Puumala a Dobrava. Hantavirový kardiopulmonální syndrom (HCPS) přítomný v Americe je způsoben Sin Nombre, Andes a příbuznými hantaviry. Soulský virus, který způsobuje HFRS, se vyskytuje po celém světě [1]. Puumala virus (PUUV) je jediný lidský patogenní hantavirus ve Finsku. Je členem rodu Orthohantavirus z čeledi Hantaviridae, řádu Bunyavirales a jeho nositelem je hraboš obecný (Myodes glareolus). PUUV-indukovaná HFRS je charakterizována trombocytopenií, zvýšeným prosakováním kapilár a akutníporanění ledvin(AKI). Klinický obraz PUUV infekce se liší od asymptomatické infekce až po těžké onemocnění, ale většina případů má mírný průběh. U typických forem infekce lze rozpoznat pět odlišných fází: febrilní, hypotenzní, oligurickou, polyurickou a rekonvalescentní. Pacienti se obvykle dostávají do nemocnice v hypotenzní fázi, kdy převažuje kapilární únik. Pacienti mohou mít plicní infiltraci a pleurální výpotek, perikardiální výpotek a retroperitoneální edém [1]. Z hospitalizovaných pacientů má oběhový šok méně než 5 procent. Jako markeryledvinovépostižení, většina pacientů má přechodnou proteinurii a hematurii. Po hypotenzní fázi následuje oligurie a AKI. Asi 6 procent potřebuje přechodnou dialýzu. Polyurie, která může být značná, je známkou zotavení [2]. Krvácející diatéza je vzácná a úmrtnost je menší než 0,5 procenta [2]. Genetické faktory hostitele ovlivňují klinický průběh onemocnění [3].
CISTANCHE ZLEPŠÍ ONEMOCNĚNÍ LEDVIN/RENÁL
Vliv hyperglykémie na výsledky hospitalizovaných pacientů byl studován u různých onemocnění. V současné době se uznává, že hyperglykémie, ať už vyvolaná kritickým onemocněním nebo související s diabetem, je u těžce nemocných pacientů spojena se špatnými výsledky [4,5]. U diabetických pacientů se SARS-CoV2 je špatně kontrolovaná glykemická variabilita spojena s vyšší mortalitou a také s vyšším výskytem AKI, septického šoku, syndromu akutní respirační tísně (ARDS) a diseminované intravaskulární koagulace (DIC) [6,7]. Je zajímavé, že glykémie nalačno při příjmu u pacientů s COVID-19 bez předchozí diagnózy diabetu je také nezávislým prediktorem 28-denní úmrtnosti v multicentrické retrospektivní studii [7]. Existuje stále více důkazů, že akutní hyperglykémie u nediabetických pacientů souvisí sporanění ledvin. U pacientů s akutním infarktem myokardu je vstupní hyperglykémie spojena s AKI [8]. V experimentálním zvířecím modelu způsobila 6-h infuze glukózy strukturální a funkční změnyledvinaglomerulů a tubulárních epiteliálních buněk a indukovaly strukturální změny v malých cévách [9]. Z těchto,ledvinovétubulární poranění se zdálo být nejvýraznější. Dále přechodný zánět vyvolaný hyperglykémií, oxidační stres a apoptóza [9].
Nedávno jsme uvedli, že 12 procent pacientů s infekcí PUUV má při přijetí do nemocnice mírnou a přechodnou glukosurii. Glukosurie je spojena se závažnější trombocytopenií a zánětem, stejně jako s vyšším kapilárním prosakováním a závažnější AKI [10]. Histologicky PUUV způsobuje akutní tubulointersticiální nefritidu (ATIN), a proto jsme předpokládali, že závažnější ATIN narušuje zpětné vychytávání glukózy v proximálním tubululedvinacož má za následek glukosurii [10]. V této studii byla koncentrace glukózy v krvi mírně vyšší u pacientů s glukózou, ale u většiny pacientů byla nižší nežledvinaprahová hladina glukózy [10]. Toto zjištění nás vedlo ke zkoumání souvislosti hladin glukózy v krvi se závažností PUUV infekce. Analyzovali jsme výsledky pacientů seskupených podle maximální koncentrace glukózy v plazmě jednoho z nich<7.8 mmol/l="" or="" ≥7.8="" mmol/l="" during="" hospital="" treatment.="" according="" to="" our="" results,="" plasma="" glucose="" concentration="" is="" associated="" with="" all="" the="" known="" determinants="" of="" disease="" severity="" of="" acute="" puuv="" infection.="" in="" addition,="" markers="" of="" increased="" capillary="" leakage="" and="" levels="" of="" thrombocytopenia="" and="" leukocytosis="" are="" associated="" dose-dependently="" with="" maximum="" plasma="" glucose="">
Materiály a metody
2.1. Předměty
Studijní kohorta zahrnovala 185 dospělých pacientů léčených v Tampere University Hospital ve Finsku kvůli sérologicky potvrzené akutní infekci PUUV v letech 1986–2017. Informace o hladinách glukózy v plazmě během nemocniční péče byly shromažďovány retrospektivně. Analýzy plazmatických koncentrací glukózy během nemocniční léčby byly založeny na klinické relevanci. Jedna hodnota glukózy byla zjištěna u 127 pacientů, dvě u 39 pacientů a 3–10 hodnot u 19 pacientů. Byla získána podrobná anamnéza pacientů a všichni pacienti byli pečlivě klinicky vyšetřeni. Krevní tlak, srdeční frekvence a hmotnost byly měřeny alespoň denně. Během pobytu v nemocnici byl sledován denní výdej moči. Ze 185 pacientů mělo 69 (37 procent) jednu nebo několik předchozích diagnóz: hypertenze (n=19), hypercholesterolémie (n=8), diabetes 2. typu (n=6), srdeční arytmie/porucha vedení vzruchu (n=6), ischemická choroba srdeční (n=4), revmatoidní artritida (n=3), celiakie (n=3), operovaná malignita (n=3), hyperplazie prostaty (n=2), osteoporóza (n=2), psoriáza (n=2) a duševní onemocnění (n=2 ). Dále byly u každého pacienta přítomny následující diagnózy: hypertyreóza, hypotyreóza, mozkový infarkt, juvenilní revmatoidní artritida, Sjögrenův syndrom, spondyloartropatie, Crohnova choroba, epilepsie, sarkoidóza, idiopatická trombocytopenie, bronchiální astma a sférocytóza. Jedna pacientka byla těhotná a jedna kojila. U jednoho pacienta byla během nemocniční péče diagnostikována cukrovka druhého typu. Žádný z pacientů nepoznal chronické onemocněnínemoc ledvinpřed PUUV infekcí. Tři pacienti užívali metformin před hospitalizací a dva pacienti dostávali inzulín během hospitalizace. Rentgenový snímek hrudníku byl pořízen u 75/185 (41 procent) pacientů při příjmu do nemocnice. Rentgenové snímky byly analyzovány jedním radiologem na přítomnost nebo nepřítomnost plicních infiltrací nebo pleurálního výpotku [11]. Rentgenové snímky hrudníku byly hodnoceny jako normální nebo jako s mírnými, středními nebo závažnými změnami, jak popsali Paakkala et al. [11]. Šok byl definován jako systolický krevní tlak pod 90 mmHg a klinické příznaky šoku, jako je bledá, studená nebo vlhká kůže, zrychlené dýchání a rychlý srdeční tep. Všichni pacienti poskytli písemný informovaný souhlas a studie s jejími prodlouženími byla schválena Etickou komisí Fakultní nemocnice v Tampere (kódy studie 97166, 99256, R04180, R15007 a R09206).
CISTANCHE ZLEPŠÍ SELHÁNÍ LEDVIN/RENÁL
2.2. Laboratorní stanovení
The diagnosis of PUUV infection was made by detecting the typical granular staining pattern of acute infection and/or low avidity of IgG antibodies in immunofluorescence using PUUV -infected Vero E6 cells as antigens, and/or by detecting PUUV IgM antibodies by an "in-house" enzyme-linked immunosorbent assay based on baculovirus-expressed PUUV nucleocapsid protein. The development and use of the above and diagnostic methods have been described elsewhere [12]. Type 2 diabetes is diagnosed based on the increased concentration of glycated hemoglobin (HbA1c), fasting plasma glucose, or 2-h postprandial plasma glucose. According to the American Diabetes Association (ADA) and World Health Organization (WHO) criteria, P-Gluc < 7.8 mmol/L is normal in oral glucose tolerance test, P-Gluc 7.8–11.0 mmol/L corresponds to impaired glucose tolerance and P-Gluc > 11.0 mmol/L is diabetic. A random glucose value of >11 mmol/l u symptomatického pacienta je diagnostický pro diabetes [13]. Neexistují žádné referenční hodnoty toho, co představuje hyperglykémii během akutního onemocnění. Pro účely této studie náhodná hodnota glukózy<7.8 mmol/l="" during="" hospital="" care="" was="" considered="" normoglycemic,="" and="" random="" glucose="" level="" ≥7.8="" mmol/l="" was="" considered="">
Glukóza v krvi byla analyzována ze vzorků plné krve a uváděna jako glukóza v krvi (mmol/l) do srpna 2003 a poté jako glukóza v plazmě (mmol/l). Pro analýzy byly hodnoty glukózy v krvi převedeny na hodnoty glukózy v plazmě vynásobením hodnot glukózy v krvi číslem 1,11 [14]. Pro analýzu byla vybrána nejvyšší hodnota glukózy v plazmě naměřená během nemocniční léčby, bez ohledu na to, kolik vzorků na jednoho pacienta bylo k dispozici. Plazmatický kreatinin byl analyzován společností Vitros (Johnson & Johnson, Rochester, NY, USA) do roku 1999 a poté společností Cobas Integra (F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basilej, Švýcarsko). Počet krvinek byl stanoven automatickými hematologickými počítadly buněk (Bayer Diagnostics, Elkhart, IN, USA) a koncentrace albuminu za použití rutinních automatických chemických analyzátorů. Všechna laboratorní stanovení byla provedena Laboratorním centrem okresu Pirkanmaa Hospital District (později pojmenované Fimlab laboratories), Tampere, Finsko. Plazmatický kreatinin, C-reaktivní protein (CRP) a krevní obraz včetně hematokritu, leukocytů a krevních destiček byly měřeny u 96 procent – 100 procent a plazmatický albumin u 48 procent zkoumaných subjektů. Informace o indexu tělesné hmotnosti (BMI) a šoku byly dostupné od 70 procent a 90 procent pacientů. Minimum nebo maximum hodnot bylo použito ve statistické analýze, jak je uvedeno v tabulkách 1 a 2.
2.3. Statistická analýza
Data jsou prezentována jako mediány a rozsahy pro spojité proměnné a čísla a procenta pro kategorické proměnné. Skupiny byly porovnány pomocí Kruskal Wallisova testu nebo Mann–Whitneyho U testu, podle toho, co bylo vhodné. V posthoc analýzách byla použita Bonferroniho korekce pro vícenásobná srovnání. Ke zkoumání rozdílů v proporcích byly použity Chi-kvadrát nebo Fisherovy exaktní testy. Ke studiu vztahu mezi spojitými proměnnými byly použity Spearmanovy korelace (rS). Byly provedeny multivariační lineární regresní analýzy, přičemž proměnné odrážející závažnost onemocnění (maximální hematokrit v krvi, leukocyty a CRP a minimální hladina krevních destiček a plazmatického albuminu, stejně jako změna hmotnosti a délka pobytu v nemocnici) byly brány jako závislé proměnné a bylo odebráno maximum plazmy hodnota glukózy, BMI, věk a pohlaví jako nezávislé proměnné. Všechny analýzy byly provedeny pomocí IBM SPSS Statistics verze 25 (IBM, Armonk, NY, USA).
3. Výsledky
Klinické, laboratorní a radiologické nálezyZe 185 pacientů mělo 134 maximální plazmatickou hladinu glukózy<7.8 mmol/l="" and="" in="" 51="" patients="" this="" was="" ≥7.8="" mmol/l="" (tables="" 1="" and="" 2).="" all="" type="" 2="" diabetic="" patients="" were="" included="" in="" the="" hyperglycemic="" group="" (7/51,="" 14%).="" plasma="" glucose="" concentration="" peaked="" at="" median="" day="" 5="" (range="" 1–25="" days)="" after="" the="" onset="" of="" the="" first="" symptom="" i.e.,="" fever.="" two-thirds="" of="" the="" patients="" were="" men,="" but="" the="" sex="" distribution="" did="" not="" differ="" between="" the="" groups.="" hyperglycemic="" patients="" were="" slightly="" older="" and="" more="" overweight="" than="" normoglycemic="" patients="" (table="" 1).="" there="" was="" no="" difference="" in="" bmi="" between="" the="" sexes="" (median="" bmi="" of="" 25.1="" for="" men="" and="" 24.9="" for="" women,="" p="0.917)." upon="" arrival="" to="" the="" hospital,="" hyperglycemic="" patients="" were="" more="" often="" in="" shock="" and="" they="" had="" lower="" minimum="" systolic="" and="" diastolic="" blood="" pressure="" during="" hospital="" care.="" in="" addition,="" they="" had="" a="" greater="" change="" in="" weight="" and="" their="" treatment="" time="" at="" the="" hospital="" was="" longer="" (table="" 1).="" chest="" radiographs="" showed="" pulmonary="" infiltration="" and="" pleural="" effusion="" more="" often="" in="" patients="" with="" hyperglycemia="" compared="" to="" those="" with="" normoglycemia="" (table="" 1).="" as="" laboratory="" markers="" of="" increased="" capillary="" leakage,="" hyperglycemic="" patients="" had="" higher="" maximum="" hematocrit="" and="" lower="" plasma="" albumin="" levels="" than="" normoglycemic="" patients.="" hyperglycemic="" patients="" had="" more="" severe="" thrombocytopenia="" and="" higher="" blood="" leukocyte="" count,="" but="" the="" maximum="" crp="" value="" did="" not="" differ="" between="" the="" groups="" (table="" 2).="" hyperglycemic="" patients="" had="" higher="" maximum="" plasma="" creatinine="" concentration="" than="" normoglycemic="" patients="" (table="" 2).="" they="" had="" glucosuria="" more="" often="" in="" a="" dipstick="" urine="" test="" at="" hospital="" admission="" (31%="" vs.="" 5%;="" p="" <="" 0.001),="" but="" there="" were="" no="" differences="" in="" the="" results="" of="" dipstick="" tests="" for="" albuminuria="" and="" hematuria="" between="" the="" groups="" (data="" not="" shown).="" the="" results="" remained="" the="" same="" when="" the="" seven="" diabetics="" in="" the="" hyperglycemic="" group="" were="" excluded="" from="" the="" analysis="" (data="" not="" shown).="" plasma="" glucose="" level="" correlated="" with="" bmi="" (rs="" 0.278,="" p="0.001)," as="" did="" many="" variables="" reflecting="" disease="" severity="" (table="" 3).="" in="" multivariate="" linear="" regression="" analysis="" with="" maximum="" plasma="" glucose="" concentration,="" bmi,="" age,="" and="" sex="" as="" independent="" variables,="" all="" of="" the="" main="" laboratory="" variables="" reflecting="" disease="" severity="" were="" associated="" with="" maximum="" plasma="" glucose="" concentration="" (table="" 4).="" in="" contrast,="" the="" variables="" reflecting="" disease="" severity="" were="" not="" associated="" with="" bmi,="" age="" or="" sex="" (supplementary="" tables="">
Při seskupování pacientů do kvartilů maximální koncentrace glukózy v plazmě byla pozorována zjevná závislost na dávce ve vztahu k markerům zvýšeného kapilárního prosakování, nejnižšího počtu trombocytů a leukocytózy (obr. 1A–E). Spojení maximální plazmatické glukózy s nejvyšším plazmatickým kreatininem však bylo složitější: byl pozorován významný rozdíl mezi druhým a čtvrtým kvartilem, zatímco nejnižší kvartil maximální plazmatické glukózy vykazoval odpovídající hodnoty kreatininu k nejvyššímu čtvrtému kvartilu (obrázek 1F ).
Obrázek 1. Maximální hematokrit (A), minimální plazmatický albumin (g/l) (B), změna hmotnosti během nemocniční péče (kg) (C), minimální počet krevních destiček (×109/l) (D), maximum krevních leukocytů ( ×109/L) (E) a maximální plazmatický kreatinin (µmol/L) (F) seskupené podle kvartilů maximální koncentrace glukózy v plazmě. Boxplots s mediánem, mezikvartilovým rozsahem, minimem a maximem v rámci 1,5 mezikvartilového rozsahu a odlehlými hodnotami zobrazenými jako kruhy a extrémními hodnotami jako hvězdičky. V posthoc analýzách byla použita Bonferroniho korekce pro vícenásobná srovnání.
Diskuse V této studii jsme poprvé zjistili, že hladina glukózy v plazmě byla spojena se závažností onemocnění u pacientů s akutní infekcí hantavirem. Maximální hladina glukózy v plazmě souvisela s klinickými, laboratorními a radiologickými markery zvýšeného kapilárního prosakování as trombocytopenií, počtem leukocytů a AKI. Tato studie navazuje na naši nedávnou zprávu, ve které jsme zjistili, že glukosurie na testovacím proužku při přijetí do nemocnice predikovala závažný průběh infekce PUUV [10]. Je zajímavé, že naše zjištění o významu glukosurie bylo nedávno replikováno u pacientů s COVID 19 [15]. Všichni pacienti ve skupině s plazmatickou glukózou<7.8 mmol/l="" were="" non-diabetics,="" while="" only="" 14%="" of="" patients="" with="" plasma="" glucose="" ≥7.8="" mmol/l="" were="" diabetics.="" we="" cannot="" exclude="" the="" possibility="" that="" some="" of="" the="" patients="" may="" have="" had="" an="" underlying="" impairment="" in="" glucose="" metabolism="" or="" undiagnosed="" diabetes.="" nevertheless,="" a="" clear="" difference="" was="" detected="" when="" patients="" were="" grouped="" according="" to="" plasma="" glucose="" concentration.="" in="" addition,="" hospitalized="" patients="" with="" puuv="" infection="" often="" have="" nausea="" and="" vomiting="" which="" may="" have="" equalized="" differences="" in="" plasma="" glucose="" concentration="" between="" severely="" ill="" and="" milder="" cases.="" hyperglycemia="" in="" severely="" ill,="" non-diabetic="" patients="" is="" believed="" to="" be="" caused="" by="" the="" cytokines="" (interleukin="" (il)-1β="" and="" tumor="" necrosis="" factor="" (tnf)-α)="" that="" induce="" insulin="" resistance,="" and="" by="" hepatic="" gluconeogenesis="" driven="" by="" glucagon,="" catecholamines,="" cortisol,="" and="" growth="" hormone="" [16].="" in="" puuv="" infection,="" cortisol="" level="" is="" upregulated="" in="" the="" acute="" phase="" [17],="" but="" according="" to="" our="" unpublished="" observations,="" cortisol="" level="" does="" not="" associate="" with="" plasma="" glucose="" level="" in="" this="">
Je zajímavé, že nedávno bylo u myší prokázáno, že virová infekce myším cytomegalovirem (MCMV), virem chřipky A (INFA) a virem lymfocytární choriomeningitidy (LCMV) indukuje produkci interferonu-gama (IFN-) buňkami přirozených zabíječů (NK), které downreguluje transkripci inzulinového receptoru v kosterním svalstvu, což způsobuje inzulinovou rezistenci bez elevace glukózy [18]. Inzulinová rezistence je kompenzována zvýšenou produkcí pankreatického inzulinu, čímž je zachována kontrola glykémie. Výsledná hyperinzulinémie zvyšuje antivirovou odpověď zprostředkovanou CD8 plus T-buňkami. U obézních jsou však kompenzační mechanismy prediabetických myší přetížené a dochází k dlouhodobé ztrátě kontroly glykémie. Tento mechanismus propojuje imunitní a endokrinní systém [18]. Zda pozorovaná hyperglykémie během akutní infekce PUUV skutečně odráží rozsah hyperinzulinémie, která by pak mohla být alespoň částečně zodpovědná za dobře zdokumentované odpovědi CD8 plus T-buněk během akutní infekce PUUV [19]. Je známo, že SARS-CoV-1 vyvolává hyperglykémii tím, že způsobuje dysfunkci buněk pankreatických ostrůvků [20]. Koronavirus blízkovýchodního respiračního syndromu (MERS) je ukotven v hostitelských buňkách prostřednictvím dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4) [21], která je zodpovědná za degradaci inkretinů, jako je glukagonový peptid 1 (GLP{19 }}). U chřipky, infekce A, zvýšené hladiny exprese zánětlivých cytokinů úzce korelují s vysokými hladinami glukózy v krvi [22]. U pacientů infikovaných SARS-CoV-2 bylo zjištěno zvětšení pankreatu, které pravděpodobně ovlivňuje produkci inzulínu a způsobuje hyperglykémii u nediabetických pacientů [23]. Existuje tedy mnoho mechanismů virem vyvolané hyperglykémie.
CISTANCHE ZLEPŠÍ INFEKCI LEDVIN/RENÁL
V současné době není známo, co způsobuje elevaci glukózy u PUUV infekce. Podobně jako u infekcí MCMV, INFA a LCMV [18,22] je možná inzulinová rezistence indukovaná cytokiny a hormonální změny [16]. PUUV infikuje tkáně v celém těle. Přestože infekcí vyvolaná pankreatitida obvykle není detekována [24], nelze vyloučit možnost infekcí vyvolaných změn v produkci inzulínu. Stejně jako PUUV, LCMV a Ljunganvirus (také nazývaný Parechovirus B) používají jako rezervoár hraboše a virus Ljungan indukuje produkci autoprotilátek pankreatických ostrůvků [25,26]. Sekvenční nebo koinfekce PUUV kterýmkoli z těchto dvou virů by proto mohla vést ke změnám v metabolismu glukózy [26]. Přímé molekulární mechanismy, jako u koronavirových infekcí, nejsou v současnosti známy. V naší studii souvisí koncentrace glukózy v plazmě se závažností kapilárního úniku a trombocytopenie. Je možné, že vyšší koncentrace glukózy v plazmě je pouze známkou závažnějšího onemocnění během infekce PUUV. Plazmatická glukóza však může také ovlivnit patofyziologický proces PUUV infekce poškozením vaskulárního endotelu. Je známo, že septická bakteriální infekce a hyperglykémie jsou spojeny se ztrátou endoteliálního glykokalyxu, jehož mechanismus přispívá k vaskulární dysfunkci a aktivaci koagulace [27–29]. Sepse vede k všudypřítomné degradaci glykokalyxu, změně permeability endotelu s hypovolémií, hypoalbuminémií a edémem. Na patofyziologii se podílí několik zánětlivých mediátorů a hyperglykemie zhoršuje vylučování glykokalyx [29]. U myší krátkodobá hyperglykémie zvyšuje permeabilitu endoteliálního glykokalyxu, což je účinek, který je patrný již 60 minut po začátku hyperglykémie [28]. Bylo skutečně prokázáno, že během infekce PUUV jsou detekovány fragmenty degradace endoteliálních glykokalyx [30], stejně jako velké množství dalších markerů poškození endotelu, včetně fibrinogenu, von Willebrandova faktoru (vWF), D dimeru, fragmentů plazmatického protrombinu ( F1 plus 2), tkáňový aktivátor plazminogenu (tPA) a IL-6 [31–34]. Za mechanismus trombocytopenie u hantavirových infekcí je považována zvýšená spotřeba trombocytů na endotel [1,35]. Jakékoli další poškození endotelu by tedy trombocytopenii zhoršilo.
Kromě toho, že slouží jako spojka mezi kapilárním prosakováním a koagulací, může poškození glykokalyx interferovat s její úlohou jako regulátoru zánětu prostřednictvím zachycování cytokinů. Cytokinová bouře je dobře známým nálezem u hantavirových infekcí. Plazmatické hladiny IL-1, IL-6, IL-1Ra a TNF- jsou při akutní infekci PUUV jasně zvýšené a vylučování IL-6 močí je spojeno s množstvím proteinurie onemocnění [34,36]. Pravděpodobným vysvětlením je, že hyperglykémie přispívá k poškození endotelu vyvolanému virovou infekcí, což vede k závažnější trombocytopenii, zánětu a prosakování kapilár. Diabetes predisponuje k AKI. Zajímavé je, že i přechodná hyperglykémie byla spojena s AKI v klinických a experimentálních podmínkách, přičemž nejvýraznější poškození se objevilo vledvinovétubulů [8,9,37]. PUUV infikujeledvinovéhistologicky se detekují tubulární buňky a akutní tubulointersticiální nefritida. Lze spekulovat, že změny koncentrace glukózy mohou dále zhoršit tubulointersticiální poškození u infekce PUUV [2]. Zjevná závislost na dávce byla pozorována, když byly markery kapilárního úniku, počet krevních destiček a počet krevních leukocytů seskupeny podle kvartilů maximální koncentrace glukózy v plazmě (obrázek 1A–E). Maximální koncentrace kreatininu v plazmě však odpovídaly v nejnižším a nejvyšším kvartilu maximální koncentrace glukózy v plazmě (obrázek 1F). Tento rozpor může souviset s poruchou glukoneogeneze v poraněných buňkách proximálních tubulů ledviny. Během podmínek nalačno a dokonce i za stresových situací produkuje glukoneogeneze v ledvinách až 40 procent systémově dostupné glukózy [38]. Bylo zjištěno, že ischemicko-reperfuzní poškození zhoršuje glukoneogenezi v ledvinách, což je mechanismus, který nebyl plně kompenzován játry [38]. Dalším možným vysvětlením je, že během AKI mohla anorexie, nevolnost a zvracení ovlivnit hladiny glukózy. Celkově je vztah mezi koncentrací glukózy v plazmě a AKI komplexní.
Tato studie je pozorovací. Měření koncentrací glukózy v plazmě byla založena na klinické relevanci namísto systematického odběru vzorků. Pro potvrzení současných výsledků je zapotřebí prospektivní studie. Naše výsledky jsou však podpořeny předchozími nálezy, které prokazují, že virové infekce mohou ovlivnit metabolismus glukózy [18,20–22] a že infekce i koncentrace glukózy v plazmě mohou přispívat k patogenezi kapilárního prosakování, trombocytopenie a AKI [8,9 ,27,28]. Proto jemné změny hladin glukózy v plazmě u akutně nemocných pacientů slouží jako biomarkery závažnosti onemocnění u infekce PUUV. Tato studie zahrnovala pouze pacienty léčené v nemocnici. Zda jsou výsledky použitelné pro pacienty s mírným onemocněním, nebylo možné řešit.
ZávěryPopsali jsme zde nové zjištění, že hladiny glukózy v plazmě souvisí s klinickými, laboratorními a radiologickými markery zvýšeného kapilárního prosakování, trombocytopenie, zánětu a AKI u infekce PUUV. K prozkoumání mechanismu hyperglykémie a možné patofyziologické úlohy glukózy v plazmě za těmito zjištěními jsou zapotřebí další studie.
