Zaměření proteinu S100B jako náhradního biomarkeru a jeho role u různých neurologických poruch, část 3

5. S100B U PARKINSONOVY NEMOCI

Parkinsonova nemoc (PD) je prevalentní progresivní neurodegenerativní porucha, která je popsána agregací -synukleinu v kortikální oblasti nebo v oblasti mozkového kmene [68].

Parkinsonova choroba je neurologické onemocnění způsobené odumíráním nervových buněk a jejími hlavními příznaky jsou ztuhlost končetin, třes a snížená koordinace. Ačkoli si většina lidí myslí, že Parkinsonova nemoc je pouze onemocnění, které ovlivňuje fyzické aktivity, může mít také velký dopad na paměť pacientů.

Studie ukázaly, že pacienti s Parkinsonovou nemocí budou trpět kognitivními funkcemi a pamětí. Zejména při provádění složitých kognitivních úkolů budou pacienti s Parkinsonovou nemocí pociťovat závažný pokles paměti, což může mít velký dopad na jejich životy.

Pacienti s Parkinsonovou nemocí se však příliš obávat nemusí. I když existují určité potíže s pamětí, existuje pro ně mnoho způsobů, jak uvolnit svou fyzickou a duševní únavu a efektivně zlepšit paměť zlepšením životního stylu.

Za prvé, zlepšení duševního zdraví udržováním pozitivního přístupu k životu, účastí na tréninku a aktivním společenským životem při správném cvičení a fyzických aktivitách, jako jsou masáže, může pomoci snížit negativní účinky úzkosti a únavy.

Za druhé, používání nástrojů pro psaní poznámek, jako jsou kalendáře a aplikace pro připomenutí, které pacientům pomohou lépe si organizovat čas, může pomoci zlepšit paměť a efektivitu práce.

A konečně, smysluplný trénink paměti může také účinně zlepšit paměť. Pacienti s Parkinsonovou nemocí mohou posílit svou paměť pomocí metod, jako jsou hry, čtení a převyprávění příběhů.

Závěrem lze říci, že ačkoliv může být paměť pacientů s Parkinsonovou nemocí do určité míry ovlivněna, mohou si efektivně zlepšit paměť zlepšením životního stylu a aktivním tréninkem duševních a fyzických aktivit. Je důležité udržet si pozitivní přístup, zlepšit sebevědomí a věřit, že dokážete překonat jakékoli potíže. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche je tradiční čínská medicína s mnoha unikátními účinky, z nichž jedním je zlepšení paměti. Účinnost Cistanche vychází z různých aktivních složek, které obsahuje, včetně kyseliny tříslové, polysacharidů, flavonoidních glykosidů atd. Tyto složky mohou podporovat zdraví mozku mnoha způsoby.

Klikněte na vědět doplňky pro posílení paměti

Mezi první a nejvýraznější tělesné postižení způsobené těmito variacemi patří motorická nekoordinace, která se souhrnně nazývá parkinsonismus. Patří mezi ně insuficience a pomalý pohyb, což je akineze, bradykineze, rigidita a třes produkovaný v klidu [69].

Patogeneze PD se zaměřuje na ROS, iniciaci oxidačního stresu, který má za následek oxidační poškození substantia nigra pars compacta. Volné radikály, které jsou příčinou smrti dopaminergní buňky u PD, nejsou jasné, ale některé údaje naznačují, že se na nich podílejí hydroxylové radikály (OH'), NO a peroxynitrit [70].

Aktivací oxid dusnatý (NOS) vzniká NO, který reaguje se superoxidem za vzniku peroxydusitanu. Tato molekula modifikuje nukleovou kyselinu, protein a lipid oxidativním způsobem, což vede k poškození jádra, inhibici proteazomu, poškození mitochondrií a stresu endoplazmatického retikula (ER).

Nadměrná hladina nitrosativního stresu vede k hyperaktivaci N-methyl-D-aspartátu skupiny glutamátových receptorů (NMDA), mitochondriální dysfunkci a stárnutí buněk. Bylo hlášeno, že nadměrné množství volných radikálů a druhů NO aktivuje patologický mechanismus včetně abnormální mitochondriální dynamiky, chybně poskládaných proteinů a apoptotických drah v dopaminergních buňkách [71].

Některé studie naznačují, že k těmto patologickým procesům může přispívat nadměrná produkce NO, zejména S-nitrosylací specifických cílových proteinů, jako je ubikvitin-protein ligáza, parkin, protein disulfideizomerázy (PDI) a mitochondriální degradace ß-amyloidem souvisejícím S -nitrosylace dynaminu souvisejícího proteinu-1.

PDI je zodpovědný za normální skládání proteinů v ER, mezi těmito proteiny [72]. Kromě toho, Žádné zprostředkované účinky na dopaminergní neuronové buňky mohou zahrnovat inhibici mitochondriálních komplexů I, II a IV, cytochromeoxidázy, ribonukleotidreduktázy, glyceraldehyd-3-fosfátdehydrogenázy, superoxiddismutázy, peroxidace lipidů, aktivace nebo iniciace řetězce DNA rozbití, oxidaci proteinů a zvýšenou produkci toxických volných radikálů včetně hydroxylových radikálů a peroxydusitanu.

Důkazy naznačují, že nadměrné RNS/ROS může vést k poškození UPS a chybnému skládání proteinových molekul, což má za následek agregaci proteinu a dopaminergní neuronální smrt [73] – nízká exprese proteinu S100B má za následek neuroprotekci v důsledku snížené mikrogliózy, AGEs a ​​TNF- alfa výraz.

Existují zvýšené náznaky, že S100B se nejen účastní zánětu, ale také neurodegenerativní onemocnění aktivuje uvolňování prozánětlivých cytokinů a vede k poškození dopaminergních neuronů. Byla hlášena zvýšená hladina proteinů S100B v post mortem substantia nigra u pacientů s PD ve srovnání se skupinou normálních tkání v CSF [74].

Kromě toho S100B vykazuje duální účinek při nízké koncentraci (nanomolární), aktivuje neurotrofní faktor a podporuje přežití neuronů a také růst neuritů během vývojové fáze [75].

Také iniciuje apoptózu neuronů v mikromolárních koncentracích jak přímým působením na neurony, tak aktivací mikroglií[76]. V určitém rozsahu mohou být tyto účinky zprostředkovány enzymem iNOS, který zvyšuje produkci oxidu dusnatého, hladiny intracelulárního vápníku a aktivaci kaspázy-3 [24]. Dále bylo publikováno, že ošetření kultury astrocytů proteinem S100B vede k aktivaci iNOS a produkci oxidu dusnatého.

Oxid dusnatý produkovaný v reakci na S100B může způsobit, že astrocyty podstoupí apoptotickou buněčnou smrt. Oxidem dusnatým zprostředkovaná excitotoxicita, zánět, oxidační stres, poškození mitochondriálních funkcí, poškození DNA a S-nitrosylace různých proteinů nakonec vede k toneuronální smrti [47] (obr. 3).

To naznačuje, že S100B by mohl být slibným markerem pro stupeň závažnosti onemocnění během začátku onemocnění. Pacienti s PD mají nižší hladiny S100B a jedinci se sníženými hladinami S100B by mohli být náchylnější k neurologickým problémům.

Tato zjištění naznačují, že S100B může mít možnou roli buď v základním mechanismu rozvoje PD nebo při hodnocení onemocnění [14] Kromě toho léčba astrogliálními C6 a oligodendrogliálními OLN-93 buňkami haloperidolem a klozapinem v koncentraci odpovídající rozmezí terapeutických dávek těchto léků snižuje uvolňování S100B in vitro [77].

6. S100B PŘI ROZtroušené skleróze

Roztroušená skleróza (RS) je autoimunitní onemocnění CNS způsobené chronickou zánětlivou demyelinizací neuronů postihující mladé lidi [78]. V časných stadiích onemocnění je zánět charakterizován aktivací T-buněk, infiltrací a akumulací monocytárních makrofágů, které podporují poškození myelinové pochvy, což dále vede k tvorbě fokálních demyelinizovaných lézí [79].

Navíc vyšší hladina S100B spouští aktivaci astrocytů a mikroglií podporujících uvolňování NO [80]. NO je volný radikál, který se nachází ve vyšší koncentraci než je normální u zánětlivých lézí RS. K této zvýšené koncentraci dochází v důsledku výskytu iNOS v astrocytech a makrofázích.

Markery produkce NO, jako jsou koncentrace dusitanů a dusičnanů, jsou zvýšené v krvi, CSF a moči pacientů s RS. Důkazy také naznačují, že NO působí v různých charakteristikách onemocnění, jako je poškození BBB, poškození oligodendrocytů, demyelinizace a degenerace axonu, a dále přispívá k funkční ztrátě v důsledku poruchy axonálního vedení [81].

Zvýšená hladina S100B byla poprvé detekována v mozkomíšním moku pacientů s akutní fází RS [82]. V diagnóze pacientů s relabující-remitující RS byly detekovány zvýšené hladiny S100B v CSF nebo séru, které se snížily po léčbě imunosupresivy nebo natalizumabem [83]. Během poranění může zvýšená hladina S100B navodit reaktivitu, zhoršit poškození tkáně nebo oddálit remyelinizace. Po diagnóze byly v mozkomíšním moku pacientů s relabující-remitující RS detekovány zvýšené hladiny S100B [84].

Aktivní demyelinizační MS léze vykazovaly zvýšenou hladinu S100B a jeho receptoru RAGE v oblasti lézí, zatímco chronické aktivní léze vykazovaly zvýšené hladiny S100B v demyelinizovaných oblastech s nižší expresí RAGE receptorů v nich [85]. Zajímavé je, že jako převládající buněčné S100B byly rozpoznány reaktivní astrocyty zdroj, ačkoli aktivované mikroglie nebo makrofágy exprimují RAGE.

Studie o expresi RAGE a S100B v lézích RS odhaluje, že aktivní demyelinizační léze u RS jsou charakterizovány ztrátou myelinu a zvýšenými hladinami proteolipidových protein-pozitivních makrofágů (PLP). V oblastech bílé hmoty byla exprese S100B výrazně zvýšena a lokalizována do buněčných těl a reaktivních astrocytů podobných buněčných procesů.

Exprese RAGE byla také výrazně zvýšena v aktivních lézích bílé hmoty a lokalizována na makrofágy a aktivované mikroglie, což bylo také potvrzeno použitím dvojitého imunofluorescenčního značení. Centra demyelinizovaných lézí postrádající imunitní buňky a aktivované mikroglie a okraje makrofágů se používají k charakterizaci analýzy chronicky aktivovaných lézí RS [87].

Exprese S100B byla zvýšena v demyelinizovaných oblastech. S100B je zvýšený v CSF, séru a posmrtných plakech pacientů s RS, což souvisí s demyelinizací a gliální reaktivitou. Barros a kol. ukázali, že neutralizace S100B má příznivý účinek v ex vivodemyelinizačním modelu cílením S100B pentamidinem, který by mohl zabránit patogenezi související s MS v ex vivomodelu.

Pentamidin nejen zabraňuje demyelinizaci a poškození axonů, ale také zhoršuje produkci zánětlivých faktorů (TNF-, IL-1, HMGB1). Také na zvířecím modelu RS invivo, experimentální autoimunitní encefalomyelitidě, bylo hodnoceno, zda pentamidin může zabránit průběhu onemocnění RS [88].

Zvířata indukovaná EAE, kterým byl podáván pentamidin, dosáhla nižšího klinického skóre onemocnění a poskytla rychlé zotavení. Výsledky ukazují, že S100B se podílí na patologii RS a jeho inhibice může být novou možnou terapií pro snížení poškození a zlepšení zotavení z nemoci [79].

7. S100B PŘI TRAUMATICKÉM PORANĚNÍ MOZKU

TBI je typ získaného poranění mozku z vnější mechanické síly, které pravděpodobně vede k trvalému nebo dočasnému poškození kognitivních, fyzických a psychických funkcí se ztrátou vědomí nebo bez ní [89].

Patologicky, jak bylo zjištěno u poranění mozku po akutní ischemii s následnou reperfuzí, snížení dostupnosti kyslíku narušuje energetickou rovnováhu mozku a zvyšuje hladiny ROS. Vysoce reaktivní chemikálie jako ROS (NO, superoxidový anion a hydroxylové radikály) napadají a poškozují DNA[90]. Bylo hlášeno, že hladiny NO byly zvýšeny pomocí TBI, což prokazuje modulaci zvýšené homeostázy NO.

Z experimentálních a klinických údajů přibývá důkazů, že v patologii TBI hraje hlavní roli nepřiměřená zánětlivá reakce. Změny hladin NO byly také spojeny s různými formami traumatu včetně sekundárního poškození po TBI [88]. Různé studie prokázaly upregulaci enzymů NO syntázy, přispívající ke zvýšení hladin NO v mozku, což vede k TBI-asociované glutamátové cytotoxicitě včetně patogeneze mitochondriální dysfunkce.

TBI je spojena se zvýšeným množstvím NO v izolovaných orgánech, což naznačuje, že TBI může způsobit systémové změny v regulaci NO, které mohou být prospěšné nebo škodlivé [91]. Extracelulárně podávaný S100B v normálních stavech a TBI stimuluje neurogenezi a neuronální plasticitu a také zlepšuje neuromodulační funkce zahrnuje učení a paměť [52].

S100B plní dvojí funkci, která při nízké koncentraci je prospěšná a při vyšší koncentraci jsou účinky škodlivé [92, 93]. Ukázalo se, že rychle rostoucí extracelulární hladiny S100B mají za následek buněčnou smrt a neuronální dysfunkci v důsledku zánětlivé odpovědi, která aktivuje astrocyty a mikroglie, spolu s extracelulárním zvýšením hladiny vápníku a hladiny oxidu dusnatého [94,95].

BBB pacienta trpícího TBI je narušena, což způsobuje únik proteinů z CSF po poškození mozku a tvorbě edému [96]. Poměr albuminů mezi CSF a sérem (QA) se někdy používá ke zjištění stupně narušení BBB [97]. Někteří autoři tvrdí, že prostřednictvím narušeného BBB se S100B uvolňuje do teře. Koncentrace S100B v CSF by mohla být až 100krát vyšší než v séru [98].

8. S100B VE SCHIZOFRINII

Schizofrenie je závažné duševní onemocnění s řadou příznaků, které ovlivňují kognitivní funkce, percepční zážitky, mluvení a další behaviorální aktivity. Schizofrenie se stala vážným problémem veřejného zdraví a celosvětově představuje obrovskou ekonomickou a osobní zátěž [99]. Zvýšené uvolňování S100B zprostředkované astrocyty a oligodendrogliálními buňkami může vést k neurozánětlivým procesům aktivací mikrogliální exprese COX-2 a iNOS, což způsobuje dysfunkci neuronů a apoptózu [100].

NO je důležitý NMDA receptor aktivující druhého posla, který interaguje s cestami dopaminu a serotoninu, a předpokládá se, že abnormální aktivita spojená s těmito cestami je zapojena do schizofreniapatofyziologie [101]. NO také provádí příjem, skladování a uvolňování neurotransmiterů a mediátorů, jako je acetylcholin, GABA, glutamát, noradrenalin, glycin a taurin.

Kromě toho se NO difunduje přes buněčné membrány, aby extrasynapticky aktivoval jejich receptory. Studie odhalují významné narušené hladiny NO ve strukturách mozku, jako je hypotalamus, striatumhippokampus, mozeček a tekutiny u schizofrenních pacientů. Tyto změny mohou vést k neurovývojovým změnám souvisejícím se schizofrenií [102].

S100B byl navržen jako marker aktivace astrocytů a mozkové dysfunkce. Předklinické studie a klinické zprávy o schizofrenii a koncentraci S100B jsou velmi konzistentní. Pacienti se schizofrenií mají vyšší koncentrace S100B než zdravé kontroly [103]. Green a kol. studovali zvýšenou koncentraci proteinů S100B v CSF pacientů se schizofrenií, která by mohla souviset se zvýšenou permeabilitou BBB chorobného stavu [104].

Podobně zvýšená exprese S100B byla detekována v kortikálních astrocytech případů paranoidní schizofrenie, zatímco snížená exprese oligodendrocytů byla pozorována u reziduální schizofrenie. S100B může působit jako cytokin po sekreci z gliových buněk, CD8+ lymfocytů a NK buněk, aktivace monocytů a mikrogliálních buněk.

Navíc S100B vykazuje vlastnosti podobné adipokinu a může být dysregulován při schizofrenii v důsledku poruch inzulinové signalizace, což vede ke zvýšenému uvolňování S100B a volných mastných kyselin z tukové tkáně [105]. S100B je vysoce exprimován v astrocytech a v menší míře v určitých populacích neuronů, jako jsou oligodendrocyty a adipocyty. Zvýšená sérová hladina S100B u schizofrenie koreluje s inzulínovou rezistencí. Zvýšené hladiny glukózy a C-peptidu byly pozorovány v kohortě schizofrenie a poměry C-C-peptid/glukóza předpovídaly hladiny S100B [105].

9. S100B V EPILEPSII

proudové a spontánní záchvaty způsobené nadměrným, abnormálním a hypersynchronním výbojem neuronů [106]. Nerovnováha mezi excitačními glutamátergními a inhibičními GABAergními neuronálními výboji způsobuje poškození mozku a ztrátu buněk [107]. Astrocyty, podtyp gliových buněk, hrají důležitou roli v regulaci homeostázy cerebrálních iontů, regulaci vysílačů, udržování hematoencefalické bariéry (BBB) ​​a strukturální, stejně jako metabolické podpoře neuronových buněk.

Nedávné důkazy ukázaly, že dysfunkce hematoencefalické bariéry (BBB) ​​přispívá k etiologickému faktoru záchvatů [108]. Změna permeability BBB je spojena se záchvatovou aktivitou. Kromě toho bylo prokázáno, že propustnost BBB lze hodnotit měřením hladiny proteinu S100B uvolněného astrocyty v tomto séru[109]. Několik studií odhalilo, že zvýšení hladiny S100B v CSF a temporálním laloku u pacientů s epilepsií může být výsledkem zvýšené produkce nebo uvolňování dysfunkčními astrocyty.

Vyšší hladina S100B může také zvýšit expresi NO a indukovat smrt astrocytových buněk [110]. NO způsobuje ztrátu neuronů a vede k reaktivní proliferaci gliových buněk, čímž se potenciálně účastní patogeneze epilepsie. Existují dřívější studie, které uvádějí inhibici NO k prevenci křečí [111]. Zvířecí modely epilepsie a pooperační vzorky mozku od pacientů s epilepsií také ukázaly zvýšené hladiny S100B v mozkové tkáni [112]. Dostupné zprávy o S100B prokázaly různé hladiny S100B u epilepsie.

Portela et al. v roce 2003 uvedli normální hladinu proteinu S100B v séru u pacientů s fokální epilepsií a Lu et al., v roce 2010, zaznamenali zvýšené hladiny plazmatického S-100B u pacientů s MTLE ve srovnání s normálními pacienty [ 113, 114]. Tergau a kol. uváděli vysoké hladiny CSF S100B u pacientů s temporallobe epilepsií ve srovnání s kontrolami [108]. Ve studii Lu et al. se ukázalo, že koncentrace proteinu S-100B odpovídala závažnosti epilepsie a pacienti s hipokampální sklerózou měli vyšší hladiny plazmatického S100B než ti s MTLE bez hipokampální sklerózy [115].

Zvýšená koncentrace S100B v séru může být charakteristickým znakem neuronálního poškození v epileptickém mozku [116]. U dětí s epilepsií temporálního laloku byly pozorovány zvýšené hladiny S100B v séru. Atici a kol. uvedli, že hladiny proteinu S100B byly po záchvatu u pacientů s jednoduchými febrilními křečemi normální [117].

Kromě toho nedávno Calik et al. prokázali podobné výsledky ze studie zkoumající hladiny S100-B proteinu v séru a CSF u dětí s febrilními křečemi [118]. Griffin a kol. uvádějí vysoké hladiny proteinů S100B u pacientů s epilepsií a protein S100B by mohl být významným faktorem v patofyziologii epilepsie [119].

ZÁVĚR A PERSPEKTIVY BUDOUCÍ

S100B je protein vázající se na RAGE a TLR-4 receptor, který iniciuje mnohočetné intracelulární signální dráhy a reguluje transkripční faktory vedoucí k aktivaci dráhy MAPK vedoucí k přežití buněk, proliferaci a up-regulaci genu.

Protein S100B vázající se na Zn{0}} a Ca2+ produkující NO v reakci na iNOS může vést k excitotoxicitě, zánětu, oxidativnímu stresu a mitochondriální dysfunkci, která vede k smrti neuronů u PD.

Ukázalo se, že extracelulárně podávaný S100B má příznivý účinek na TBI stimulující neurogenezi, neuronální plasticitu s učením a zlepšení paměti.

Zvýšená sérová koncentrace S100B byla popsána jako charakteristika poškození neuronů u RS a epileptického mozku. Užitečný biomarker S100B v patologii neurologické poruchy může být použit jako diagnostický parametr i jako terapeutický cíl v neurovědních studiích. S100B vykazuje duální účinky při nízkých a vysokých koncentracích, je neurotrofní a neurotoxický. Hladina S100B v séru je užitečný marker nalezený v patologii různých neurologických poruch.

Zvýšená hladina proteinu spouští zánětlivou kaskádu, která zhoršuje stav onemocnění. Zacílení na S100B a jeho receptor RAGE by tedy mohlo být prospěšné pro léčbu neurologických poruch (obr. 4).

ODKAZY

[1] Kovacs, GG Molekulárně patologická klasifikace neurodegenerativních onemocnění: obrat k precizní medicíně. Int. J. Mol. Sci., 2016, 17(2), 189.http://dx.doi.org/10.3390/ijms17020189 PMID: 26848654

[2] Chen, X.; Guo, C.; Kong, J. Oxidační stres u neurodegenerativních onemocnění. Neural Regen. Res., 2012, 7(5), 376-385.PMID: 25774178

[3] Zorov, DB; Juhaszová, M.; Sollott, SJ Mitochondriální reaktivní kyslíkové druhy (ROS) a ROS-indukované uvolňování ROS. Physiol.Rev., 2014, 94(3), 909-950.http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00026.2013 PMID: 24987008

[4] Nita, M.; Grzybowski, A. Úloha reaktivních forem kyslíku a oxidačního stresu v patomechanismu věkem souvisejících očních onemocnění a dalších patologií předních a zadních segmentů očí u dospělých. Oxid. Med. Buňka. Longev., 2016, 2016, 3164734.http://dx.doi.org/10.1155/2016/3164734 PMID: 26881021

[5] Guo, C.; Sun, L.; Chen, X.; Zhang, D. Oxidační stres, mitochondriální poškození a neurodegenerativní onemocnění. Neural Regen. Res., 2013, 8(21), 2003-2014.PMID: 25206509

[6] Sharma, P.; Jha, AB; Dubey, RS; Pessarakli, M. Reaktivní formy kyslíku, oxidační poškození a antioxidační obranný mechanismus u rostlin ve stresových podmínkách. J. Bot., 2012, 1-26.http://dx.doi.org/10.1155/2012/217037

[7] Bolaños, JP; Almeida, A.; Stewart, V.; Peuchen, S.; Land, JM;Clark, JB; Heales, SJ Oxidem dusnatým zprostředkované mitochondriální poškození v mozku: mechanismy a důsledky pro neurodegenerativní onemocnění. J. Neurochem., 1997, 68(6), 2227-2240.http://dx.doi.org/10.1046/j.1471-4159.1997.68062227.x PMID:9166714

[8] Acuña-Castroviejo, D.; Martín, M.; Macías, M.; Escames, G.;León, J.; Khaldy, H.; Reiter, RJ Melatonin, mitochondrie a buněčná bioenergetika. J. Pineal Res., 2001, 30(2), 65-74.http://dx.doi.org/10.1034/j.{8}}X.2001.300201.x PMID:11270481

[9] Knott, AB; Bossy-Wetzel, E. Oxid dusnatý ve zdraví a onemocnění nervového systému Antioxidanty redox signalizace, 2009, 11(3),541-553.http://dx.doi.org/10.1089/ars.2008.2234

[10] Pannala, VR; Camara, AK; Dash, RK Modelování podrobné kinetiky mitochondriální cytochrom c oxidázy: Katalytický mechanismus a inhibice oxidu dusnatého. J. Appl. Physiol., 2016, 121(5),1196-1207.http://dx.doi.org/10.1152/japplphysiol.00524.2016 PMID:27633738

[11] Cancemi, P.; Di Cara, G.; albánský, NN; Costantini, F.; Marabeti, MR; Musso, R.; Lupo, C.; Roz, E.; Pucci-Minafra, I. Rozsáhlá proteomická identifikace proteinů S100 ve tkáních rakoviny prsu. BMC Cancer, 2010, 10(1), 476.http://dx.doi.org/10.1186/1471-2407-10-476 PMID: 20815901

[12] Marenholz, I.; Heizmann, CW; Fritz, G. Proteiny S100 u myši a člověka: od evoluce k funkci a patologii (včetně aktualizace nomenklatury). Biochem. Biophys. Res. Commun., 2004, 322(4), 1111-1122.

For more information:1950477648nn@gmail.com