Zaměření na posttranslační modifikace pro zlepšení kombinačních terapií u rakoviny prsu: Role fukosylace, část 2

3. Fukosylace jako lékový cíl: Od preklinických studií ke klinickému překladu

3.1. Specifické inhibitory fukosylace

Ukázalo se, že RNAi umlčování FUT8 snižuje core-fukosylaci rakovinných buněk a funkčně inhibuje jejich migraci a invazi in vitro [10,18], stejně jako kapacitu růstu nádoru in vivo [18]. Abychom pacientům poskytli proveditelné léčebné protokoly, nelze strategie genetického inženýrství přímo převést na kliniky a je zapotřebí šikovný lék.

Fukóza je velmi speciální polysacharidová sloučenina a její molekulární struktura obsahuje velké množství sulfátových skupin. Jádrová fukóza je nejstabilnější a nejkomplexnější strukturou mezi fukózou. Má mnoho důležitých biologických funkcí, z nichž nejvýznamnější je jeho vliv na imunitní systém.

Role jádrové fukózy v imunitním systému je dosaženo především prostřednictvím interferonové (IFN) signální dráhy. Interferon je důležitá biologická signální molekula, která může aktivovat vrozený imunitní systém a adaptivní imunitní systém, a tím hrát antivirové, protirakovinné a další účinky. Jádro fukózy může zlepšit antibakteriální a antivirové schopnosti imunitního systému prostřednictvím interferonové signální dráhy, a tím posílit lidskou imunitu.

Kromě posílení imunity může jádrová fukóza také zlepšit odolnost těla prostřednictvím dalších mechanismů. Může například snižovat hladinu cukru v krvi, lipidy v krvi a snižovat výskyt kardiovaskulárních onemocnění. Ve stejné době má jádrová fukóza také různé biologické aktivity, jako je protizánětlivé a antioxidační působení, které může tělu pomoci odolat invazi různých nemocí.

V každodenním životě můžete posílit imunitu svého těla konzumací některých potravin obsahujících fukózu. Například řasa, chaluha, chaluha atd. jsou všechny potraviny bohaté na fukózu, která může tělu pomoci získat dostatek fukózy pro zlepšení imunity.

Stručně řečeno, jádrová fukóza je velmi důležitou biologicky aktivní látkou, která hraje důležitou roli při zlepšování lidské imunity. Správnou úpravou stravy bychom měli zvýšit příjem fukózy v těle, abychom pomohli tělu posílit imunitu a předcházet a léčit různé nemoci. Z tohoto pohledu musíme zlepšit imunitu. Cistanche dokáže výrazně zlepšit imunitu, protože Cistanche má také antivirové a protirakovinné účinky, které mohou posílit schopnost imunitního systému bojovat a zlepšit obranyschopnost organismu.

Click cistanche tubulosa výhody

V současné době je nejslibnější strategií pro snížení fukosylace u rakoviny vyvinout perorálně působící analoga fukózy, která soutěží s fyziologickou fukózou v Golgiho aparátu a pohltí fukosyltransferázový aparát [56]. V této souvislosti byla 2-fluor-fukóza (2FF), fluorovaný derivát fukózy propustný pro buňky, testována na preklinických modelech i na lidských pacientech jako léčba různých typů rakoviny po perorálním podání intraperitoneální (IP) nebo intravenózní (IV) podávání (tabulka 1).

3.2. 2FF Použití u různých druhů rakoviny

Pokud je nám známo, Okeley et al. jako první testovali 2FF in vivo a prokázali účinnost různých sloučenin při zvyšování ADCC aktivity monoklonálních protilátek (MAbs) a indukci reverzibilní neutrofilie a také prokázali, že lék má přímý protinádorový účinek na modelech lymfomu a kolorektálního karcinomu [58 ]. Získali systematické údaje o snášenlivosti a biologické dostupnosti pro orální (pitná voda nebo sondou), IP a IV podávání, čímž otevřeli cestu pro budoucí studie [58]. 2FF byl hodnocen v kontextu hepatocelulárního karcinomu, kde jsou zvýšené hladiny core-fukosylace již spojeny s horšími výsledky [11]. V důsledku prokázání významné inhibice buněčné proliferace HepG2 a migrace buněk zprostředkované integrinem in vitro Zhou et al. zjistili, že po inokulaci buněk HepG2 předem ošetřených 2FF a poté injikovaných intratumorálními injekcemi léčiva se objem nádoru v subkutánních modelech HCC konzistentně zmenšil [11].

V souladu s těmito zjištěními Pieri et al. zkoumali roli core-fukosylace v mezenchymální podskupině glioblastomu (GBM), která je spojena s horší prognózou a rezistencí vůči chemoradiaci [18]. V ortotopických xenoimplantátech lidského GBM vedl 2FF intratumorálně pomocí mikroinfuzních pump k významnému snížení objemu nádoru a zvýšení přežití. Glykoproteomické profilování GBM buněk pocházejících od pacienta navíc odhalilo vysoké hladiny core-fukosylovaných proteinů souvisejících s adhezí extracelulární matrix a integrinem zprostředkovanými signálními cestami, základními mediátory agresivity nádoru, které jsou vypnuty léčbou 2FF [18].

Kromě testování 2FF jako monoterapie se jako slibné jevily i kombinatorické přístupy s imunoterapiemi. Na základě zjištění, že pro správnou expresi PD1 a interakci ligand-receptor je nutná jádrová fukosylace, Okada et al. vyladili posttranslační regulační mechanismy PD1 k optimalizaci protinádorové imunitní odpovědi [61]. Konkrétně 2FF zeslabil expresi PD1 v T buňkách a posílil jejich protinádorový útok proti melanomu, což dále podpořilo jeho použití v kombinaci s pembrolizumabem [61].

3.3. Zaměřte se na použití 2FF u rakoviny prsu

U dvou geneticky odlišných modelů transgenního karcinomu prsu bylo prokázáno, že těží z terapeutické inhibice fukosylace prostřednictvím 2FF-the TgMMTV-neu (HER2 plus luminální B) a C3(1)-Tag (basal-like) [63]. Ve srovnání s těmi, které byly izolované z neléčených myší, IgG izolované z léčených myší vykazovaly zvýšenou lýzu nádorových buněk, což naznačuje zvýšenou funkci ADCC a nádorově specifickou reaktogenitu. Kromě toho léčba 2FF ve dvou různých dávkách v profylaktickém protinádorovém experimentálním prostředí zpomalila vznik nádoru u 33 procent modelů TgMMTV-neu a 26 procent modelů C3(1)-Tag a zvýšila reaktogenitu splenocytů po expozici nádorům. lyzát. Kromě toho byly v těle zvýšeny prozánětlivé cytokiny (jako je interleukin-6, IL-6; IL12-p40; a faktor stimulující kolonie granulocytů, G-CSF). Důležité je, že protinádorový účinek 2FF byl značně snížen po depleci CD4 T buněk, což naznačuje aktivní roli imunitního systému při zprostředkování protirakovinné aktivity po inhibici fukosylace [63].

Role fukosylace v modulaci protinádorové imunity a kombinování terapeutických přístupů byla také charakterizována v preklinickém modelu TNBC, primárně s použitím buněk 4T1 [65]. V této práci Huang a kol. nejprve potvrdili, že nadměrná glykosylace imunosupresivního kontrolního bodu B7-H3 proteinu přítomného na nádorových a/nebo antigen prezentujících buňkách si u pacientů s TNBC zachovává negativní prognostickou hodnotu. N-glykosylace B7-H3 na motivech Asn-X-Ser/Thr (kde X je jakákoli aminokyselina kromě prolinu) vede ke zvýšené stabilizaci a membránové expresi. Ukázalo se, že klíčovým enzymem zapojeným do tohoto glykosylačního kroku je FUT8, který pozitivně koreluje s expresí B7-H3 mRNA, ale ne s transkripcí, a také koreluje s horší prognózou u pacientů s TNBC. V důsledku skórování imunohistochemické (IHC) exprese FUT8 podle intenzity membrány a procenta pozitivních buněk byli pacienti téměř stejně rozděleni na nízké a vysoké skupiny, což naznačuje, že exprese FUT8 u pacientů s TNBC je údajně heterogenní.

Funkčně vedla fukosylace jádra B7-H3 ke snížení zapojení imunitního systému, jak dokazují experimenty in vitro a in vivo. Nádory B7-H3 divokého typu a B7-H3-4NQ rostly podobně u myší SCID, ale první z nich vykazovaly rychlejší kinetiku u syngenních, imunokompetentních myší BALB/c. Nádory divokého typu B7-H3 měly také sníženou infiltraci T lymfocytů, jak CTL, tak CD4, a také NK buněk. K dalšímu potvrzení těchto zjištění vede léčba B7-H3 nádorů divokého typu u syngenních myší jak inhibitorem fukosylace jádra 2FF, tak anti-PDL1 mAb ke snížení kinetiky růstu nádoru, snížení B7-H3 expresi na nádorových buňkách a ve zvýšené infiltraci IFN plus NK buňkami, stejně jako IFN plus CD8 nebo CD4 T lymfocyty [65].

Celkově tyto studie poskytují důkaz, že jádro-fukosylace hraje významnou roli v biologii nádoru, invazivitě, metastatickém výsevu, stejně jako nádorově-imunitních interakcích. Výzkum podporuje použití inhibitorů fukosylace, včetně 2FF, v různých klinických situacích, včetně rakoviny prsu, buď samostatně, nebo v kombinaci s imunostimulačními terapiemi.

3.4. První klinická studie založená na 2FF

Výše uvedená preklinická data vedla ke klinickému testování 2FF v první klinické studii Firstin-Human, First-in-Class, fáze 1 u pacientů s pokročilými solidními tumory, buď samostatně, nebo v kombinaci s pembrolizumabem (NCT02952989) [66]. Celkem bylo zařazeno 46 pacientů, většinou (33/46) v části A v monoterapii s eskalací dávky. Byl prokázán farmakokinetický profil úměrný dávce, s cílovou inhibicí fukosylace, s identifikací maximální tolerované dávky (MTD) 10 g denně. Podle kritérií RECIST v1.1 dosáhlo 10 pacientek (36 procent) stabilního onemocnění po 10 cyklech z 28 pacientek hodnocených pro odpověď v části A, z nichž jedna pacientka s triple-negativním karcinomem prsu vykázala 51% snížení onemocnění a částečné reakce (PR) na základě kritérií RECIST souvisejících s imunitou. Zatímco nevolnost, únava a průjem byly nejčastější toxicitou (47 procent) v části A a části C, tromboembolické příhody (stupně 2–5) byly zjištěny u 16 procent (5/32) a 14 procent (1/7) pacientů. pacientů, a to i přes současnou profylaktickou antikoagulaci, což vedlo k předčasnému ukončení studie [66]. V důsledku těchto zkušeností bylo zjištěno, že perorální inhibitor fukosylace 2FF má slibnou protinádorovou aktivitu, kterou lze v budoucnu využít jako monoterapii nebo v kombinaci s jinými terapiemi na klinice. Je však nutný přesnější výběr pacientů, alternativní tromboembolická profylaxe a/nebo inhibitory druhé generace.

4. Souhra fukosylace s imunitním systémem a hormonálními cestami

4.1. Makrofágy

Makrofágy hrají klíčovou roli v mnoha imunologických procesech a procesech souvisejících s rakovinou, jako je vychytávání a prezentace antigenu, angiogeneze, metastatický výsev a rezistence na chemoterapii [67,68]. Modulují mikroprostředí integrací více signálů a jejich modulace sahá od zánětlivé, M1-podobné, po imunomodulační, M2-podobnou polarizaci [69].

Synoviální buňky pacientů s revmatoidní artritidou (RA) exprimují terminální fukosylaci, ale ne fukosylaci jádra, a tato exprese pozitivně koreluje s tumor nekrotizujícím faktorem alfa (TNF). In vitro inhibice terminální fukosylace 2-deoxy-D-galaktózou (2-Dgal), blokující enzymy FUT1/2, vedla k potlačení diferenciace M1 a polarizace M1 na M2. In vivo 2-D-gal dramaticky snížil nástup artritidy indukované kolagenem II [70]. Makrofágy Fut8 KO také vykazovaly změněnou expresi CD14 a Toll-like Receptor (TLR) 2 a 4 osy v experimentálním modelu stimulace lipopolysacharidů (LPS). Výsledkem bylo, že myši s transplantovanou hematopoetickou kostní dření Fut8 KO vykazovaly zvýšenou odolnost vůči zánětu [71]. Makrofágy navíc představují jednu z největších populací leukocytů v různých nádorových mikroprostředích a bylo popsáno, že vykazují neobvyklé glykosylační vzorce, které byly naopak navrženy jako potenciální terapeutické cíle [72–75].

4.2. T & B lymfocyty

Glykosylace je uznávaným modulátorem funkcí lymfocytů, od autoimunity po buněčnou aktivaci a homeostázu [76]. O-fukosylace reguluje vývoj T buněk a také specifikaci lymfoidního/myeloidního osudu v hematopoetických progenitorech prostřednictvím Notch signalizace [77]. Myši Fx KO vykazují expanzi myelopoézy a kontrakci lymfopoézy [78]. O-fukosylace Notch1/2 proteinovou O-fukosyltransferázou 1 (PO-FUT1) podporuje vývoj B-buněk a thymocytů a zároveň zvrací myeloproliferativní vzplanutí u myší s knockoutem Pofut1 [79].

Kromě toho bylo prokázáno, že ex vivo fukosylace cytotoxických T lymfocytů (CTL), i když neovlivňuje cílovou specificitu, zvyšuje navádění a zabíjení nádorových buněk [80]. Je zajímavé, že zatímco inhibice široké fukosylace prostřednictvím 2-fluorofukózy (2FF) byla navržena tak, aby pozitivně ovlivnila zapojení a regulaci receptoru T lymfocytů (TCR) [81], jádrová fukosylace těžkého řetězce receptoru B lymfocytů (BCR) je potřebný pro správný vývoj B buněk a přechod z pro-B fáze. Kromě toho myši Fut8 KO vykazují sníženou produkci imunoglobulinů (Ig) (IgG, IgA, IgM) [82,83]. Kromě toho je produkce IgG zlepšena po rozpoznání fukosy pomocí DC-SIGN na dendritických buňkách (DC), což usnadňuje diferenciaci T folikulárních pomocných buněk (TFH) [84]

A konečně, jádrová fukosylace ovlivňuje imunologicky relevantní koreceptory, čímž ovlivňuje cyklus imunity proti rakovině. Receptor programované smrti 1 (PD-1) je skutečně regulován posttranslačními modifikacemi, jako je fukosylace jádra, a jeho blokáda v preklinickém modelu melanomu pomocí 2FF zvyšuje řízená protinádorová imunita snížením exprese PD-1 membrány [61].

4.3. Protilátky

I když protilátky vykazují vysoce konzervované struktury s variabilními těžkými a lehkými řetězci propůjčujícími specificitu, bylo prokázáno, že posttranslační modifikace významně ovlivňují jejich efektorové funkce, přičemž nejvíce studovaná je fukosylace [85–87]. Afukosylované Fc glykany vykazují vysokou afinitu ke glykanům FcgRIIIa, zvyšují cytotoxicitu buněk závislou na protilátkách (ADCC) [88,89] a tato vlastnost se již využívá v lékovém inženýrství, jako je tomu u Amivantamabu, bispecifické protilátky [90,91]. In vivo byla expozice 2FF spojena s produkcí fukosylovaného IgG a vykazovala protinádorový účinek u syngenních i xenograftových modelů [58]. Jedinci z různých geografických oblastí mají různé profily glykosylace Ig [92]; naproti tomu virově vektorované vakcíny mohou produkovat podobné profily glykosylace IgG specifické pro antigen, které jsou ovlivněny zánětlivými stimuly po aktivaci B buněk [93].

Existují také důkazy naznačující, že fukosylace Ig hraje roli u infekčních onemocnění, přičemž snížené hladiny byly zjištěny u elitních kontrolorů HIV [94] a souvislost mezi dengue a závažností COVID-19 [95,96]. Je zajímavé, že fukosylovaný anti-SARS-CoV2 Ig zvýšil zánět aktivací makrofágů a vyvolal protrombotické stavy [97,98].

4.4. Hormonální dráhy

Muži i ženy prokázali, že estrogen reguluje složení glykémie IgG. Ženy po menopauze skutečně vykazují zvýšené prozánětlivé glykoformy IgG postrádající terminální galaktózu. Takové galaktosylované IgG vykazují zvýšenou fixaci komplementu prostřednictvím lektinových drah a ADCC. Je zajímavé, že se také ukázalo, že aromatizace testosteronu způsobuje u mužů takové události související s estradiolem [99].

Dále bylo zjištěno, že perimenopauza je spojena se snížením galaktosylovaných glykanů a zvýšenou IgG core-fukosylací studiem změn IgG glykomu. Kromě podpory zánětu nízkého stupně v důsledku ztráty galaktosylace byla zvýšená fukosylace jádra také spojena s méně účinnými Ig efektory [100].

Celkově tato data ukazují rozsáhlou souhru mezi imunitním/hormonálním systémem a fukosylací proteinů, zdůrazňují relevantní roli takových posttranslačních modifikací na relevantních fyziologických procesech u zdravých a nemocných stavů a ​​naznačují možné nové biomarkery, které je třeba prozkoumat, stejně jako terapeutická zranitelnost být řešen.

5. Diskuse

Solidní nádory využívají mnoho komplexních mechanismů k usnadnění buněčného růstu, přizpůsobení se nepřátelskému prostředí, vyhýbání se imunitnímu rozpoznání a rozvoji odolnosti vůči různým terapeutickým přístupům. Mnohé z těchto charakteristik sdílejí různé malignity a byly důkladně charakterizovány, což nakonec vedlo k identifikaci nových, na míru šitých terapeutických přístupů [101]. U solidních nádorů se často vyvine hypoxické, do značné míry imunosupresivní nádorové mikroprostředí (TME), které v konečném důsledku představuje nepřekonatelnou překážku pro protinádorové terapie, včetně buněčných terapií [102,103]. Navíc bylo prokázáno, že zhoubné nádory unesou posttranslační modifikace, jako je glykosylace a fukosylace, aby blokovaly komunikaci mezi buňkami [104,105].

Existuje stále více důkazů, že fukosylace hraje roli při regulaci imunitního a hormonálního systému za fyziologických podmínek, ale zůstává mnoho otázek, zejména pokud jde o velké prospektivní populační studie. Kromě toho byla fukosylace také přesvědčivě identifikována jako charakteristika související s rakovinou umožňující nádorovou invazivitu, agresivitu, angiogenezi a imunitní únik u několika solidních malignit [6]. Klinické vzorky od pacientů s rakovinou prsu také odhalily přehnané jádro-fukóza PTM při progresi onemocnění a metastatickém šíření. Dále farmakologická inhibice fukosylace v různých preklinických modelech rakoviny prsu prokázala významnou protinádorovou aktivitu, rovněž spojenou s imunitními reakcemi [10,18,56,58]. V souladu s tím byl také zdokumentován synergismus mezi inhibitorem fukosylace 2FF s anti-PD1 blokátory imunitního kontrolního bodu, což je návod pro hypotetické kombinatorické léčebné strategie [61].

Dosud nebyly fukosylované proteiny z velké části prozkoumány jako prognostický nebo prediktivní biomarker. Zatímco u pacientů s hepatocelulárním karcinomem se ukázalo, že hladina fukosylovaného alfa-fetoproteinu spíše než celkového alfa-fetoproteinu je specificky spojena s progresí rakoviny [21], pro karcinom prsu v současnosti žádný takový specifický biomarker neexistuje. Vzhledem k tomu by studie zvláštních fukosylovaných biomarkerů měla velkou klinickou hodnotu, zejména v oblastech dosud neuspokojených klinických potřeb, jako je adjuvantní klinické rozhodování.

Bylo navrženo, že fukosylace a zejména fukosylace jádra je novějším charakteristickým znakem rakoviny, který může ovlivnit komunikaci mezi buňkami, podpořit vývoj vykolejených TME a nakonec ovlivnit rezistenci vůči chemoterapii. Přestože většina molekulárních regulátorů jaderné fukosylace související s rakovinou je stále z velké části neznámá, stejně jako většina jejich funkčních důsledků, je v nadcházejících letech naléhavě zapotřebí trvalejšího předklinického výzkumu, který by v budoucnu vedl další zdokonalené klinické testování. .

Příspěvky autora:

Konceptualizace: GA a VP; Metodika: GA, VP a CC; Dohled: CC, NF, GF, FMP a GC; Psaní: GA a VP; Obrázky a tabulka: GA a VP; Kritická recenze a úpravy: všichni autoři. Všichni autoři si přečetli publikovanou verzi rukopisu a souhlasí s ní.

Financování:

Tento výzkum nezískal žádný konkrétní grant od financujících agentur ve veřejném, komerčním nebo neziskovém sektoru.

Prohlášení institucionální revizní komise:

Nelze použít.

Prohlášení o informovaném souhlasu:

Nelze použít.

Prohlášení o dostupnosti dat:

V této studii nebyla vytvořena ani analyzována žádná nová data. Sdílení dat se na tento článek nevztahuje.

Střet zájmů:

GC uvádí následující honoráře za zapojení řečníků: Roche, Seattle Genetics, Novartis, Lilly, Pfizer, Foundation Medicine, NanoString, Samsung, Celltrion, BMS, MSD; Honoráře za poskytování poradenství: Roche, Seattle Genetics, NanoString; Honoráře za účast v poradním sboru: Roche, Lilly, Pfizer, Foundation Medicine, Samsung, Celltrion, Mylan; Honoráře za spisovatelské angažmá: Novartis, BMS; Honoraria za účast ve skupině Ellipsis Scientific Affairs Group; Institucionální financování výzkumu pro provádění klinických studií fáze I a II: Pfizer, Roche, Novartis, Sanofi, Celgene, Servier, Orion, AstraZeneca, Seattle Genetics, AbbVie, Tesaro, BMS, Merck Serono, Merck Sharp Dome, Janssen-Cilag, Philogen, Bayer, Medivation, MedImmune. Všechny konkurenční zájmy byly mimo předloženou práci. Společnost CC uvádí osobní poplatky za konzultace, poradenské role a kancelář řečníků od společností Lilly, Roche, Novartis, MSD, Seagen, Gilead a Pfizer.

Reference

Siegel, RL; Miller, KD; Fuchs, HE; Jemal, A. Cancer Statistics, 2022. CA Cancer J. Clin. 2022, 72, 7–33. [CrossRef] [PubMed]

2. Allemani, C.; Matsuda, T.; Di Carlo, V.; Harewood, R.; Matz, M.; Nikši´c, M.; Bonaventura, A.; Válkov, M.; Johnson, CJ; Estève, J.; a kol. Global Surveillance of Trends in Cancer Survival 2000-14 (CONCORD{2}}): Analýza individuálních záznamů u 37 513 025 pacientů s diagnostikovanou jednou z 18 rakovin z 322 populačních registrů v 71 zemích. Lancet 2018, 391, 1023–1075. [CrossRef] [PubMed]

3. Tarantino, P.; Curigliano, G.; Parsons, HA; Lin, NU; Krop, I.; Mittendorf, EA; Waks, A.; Winer, EP; Tolaney, SM se zaměřuje na lék na míru pro ERBB2-pozitivní metastatický karcinom prsu: recenze. JAMA Oncol. 2022, 8, 629–635. [CrossRef] [PubMed]

4. Loibl, S.; Poortmans, P.; Morrow, M.; Denkert, C.; Curigliano, G. Rakovina prsu. Lancet 2021, 397, 1750–1769. [CrossRef] [PubMed]

5. Pinho, SS; Reis, CA Glykosylace u rakoviny: Mechanismy a klinické důsledky. Nat. Rev. Rakovina 2015, 15, 540–555. [CrossRef]

6. Miyoshi, E.; Moriwaki, K.; Nakagawa, T. Biologická funkce fukosylace v biologii rakoviny. J. Biochem. 2008, 143, 725–729. [CrossRef]

7. Blanas, A.; Sahasrabudhe, NM; Rodríguez, E.; van Kooyk, Y.; van Vliet, SJ Fukosylované antigeny při rakovině: Aliance k progresi nádoru, metastázám a odolnosti vůči chemoterapii. Přední. Oncol. 2018, 8, 39. [CrossRef]

8. Miyoshi, E.; Moriwaki, K.; Terao, N.; Tan, C.-C.; Terao, M.; Nakagawa, T.; Matsumoto, H.; Shinzaki, S.; Kamada, Y. Fukosylace je slibným cílem pro diagnostiku a terapii rakoviny. Biomolekuly 2012, 2, 34–45. [CrossRef]

9. Schneider, M.; Al-Shareffi, E.; Haltiwanger, RS Biologické funkce fukózy u savců. Glykobiologie 2017, 27, 601–618. [CrossRef]

10. Agrawal, P.; Fontanals-Cirera, B.; Sokolová, E.; Jacob, S.; Vaiana, CA; Argibay, D.; Davalos, V.; McDermott, M.; Nayak, S.; Darvishian, F.; a kol. Přístup systémové biologie identifikuje FUT8 jako hnací sílu metastáz melanomu. Rakovinová buňka 2017, 31, 804–819.e7. [CrossRef]

11. Zhou, Y.; Fukuda, T.; Hang, Q.; Hou, S.; Isaji, T.; Kameyama, A.; Gu, J. Inhibice fukosylace 2-fluorofukózou potlačuje proliferaci a migraci buněk HepG2 u rakoviny jater a také tvorbu nádorů. Sci. Rep. 2017, 7, 11563. [CrossRef] [PubMed]

12. Leng, Q.; Tsou, J.-H.; Zhan, M.; Jiang, F. Fukosylační geny jako cirkulující biomarkery pro rakovinu plic. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2018, 144, 2109–2115. [CrossRef] [PubMed]

13. Jia, L.; Zhang, J.; Ma, T.; Guo, Y.; Yu, Y.; Cui, J. Funkce fukosylace v progresi rakoviny plic. Přední. Oncol. 2018, 8, 565. [CrossRef]

14. Chen, C.-Y.; Jan, Y.-H.; Juan, Y.-H.; Yang, C.-J.; Huang, M.-S.; Yu, C.-J.; Yang, P.-C.; Hsiao, M.; Hsu, T.-L.; Wong, C.-H. Fukosyltransferáza 8 jako funkční regulátor nemalobuněčného karcinomu plic. Proč. Natl. Akad. Sci. USA 2013, 110, 630–635. [CrossRef]

15. Wang, Y.; Fukuda, T.; Isaji, T.; Lu, J.; Gu, W.; Lee, H.-H.; Ohkubo, Y.; Kamada, Y.; Taniguchi, N.; Miyoshi, E.; a kol. Ztráta A1,6-fukosyltransferázou potlačená regenerace jater: Implikace jádrové fukózy v regulaci buněčné signalizace zprostředkované receptorem růstového faktoru. Sci. Rep. 2015, 5, 8264. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com