Zaměření na záněty podporující rakovinu — Dospěly protizánětlivé terapie do věku? Část 2

Mechanismy protizánětlivé terapie

Potlačení onkogenních drah

Cílení na vnitřní dráhy nádorových buněk. Signalizace COX2-PGE2 může přímo propůjčit epiteliálním buňkám protumorigenní rysy, a tak usnadnit rozvoj rakoviny vyvolané zánětem (OBR. 2). COX2 může aktivovat dráhy AKT, mTOR a NF-KB k podpoře proliferace rakovinných buněk buď přímo, nebo prostřednictvím signalizace PGE2. Aspirin a selektivní inhibitory COX2 mají konzistentně proapoptotické a antiproliferativní účinky na rakovinné buňky{10}}nadměrně exprimující COX145. Kromě toho PGE2 umlčuje tumor-supresorové geny posílením jejich promotorové methylace prostřednictvím metyltransferázové dráhy EP4–DNA146.

V souladu s tím kombinovaná léčba celekoxibem a decitabinem účinně zmírňuje vývoj střevního nádoru u myší ApcMin/plus146. Nadměrná exprese COX2 v játrech navíc indukuje spontánní vývoj HCC u myší snížením exprese methylcytosindioxygenázy TET1 (DNA demetyláza), což má za následek zvýšenou metylaci DNA, epigenetické umlčení tumor supresorových genů a aktivaci onkogenních drah, které lze zvrátit. léčbou celekoxibem40. Léčba NSAID může také neutralizovat zánětlivou reakci spojenou se stárnutím, která podporuje růst a invazivitu p53-deficientních střevních buněk, a tak zabraňuje kolorektální karcinogenezi147.

Vznik a růst nádorových buněk částečně souvisí s nerovnováhou imunitního systému organismu. Zlepšením obranyschopnosti imunitního systému těla lze tedy předcházet a léčit nádory. Léčebná metoda zaměřená na nádorové buňky spočívá v použití léků nebo vakcín zaměřených na určité molekuly k přímému působení na rakovinné buňky, inhibici jejich růstu a šíření a současně k tomu, aby imunitní systém hostitele reagoval a zlepšil jejich imunitu. Zacílení na nádorové buňky a zlepšení obranyschopnosti organismu se proto může vzájemně doplňovat a dosáhnout tak lepších terapeutických účinků. Zároveň musíme v každodenním životě dbát na naši imunitu. Cistanche dokáže výrazně zlepšit imunitu. Masový popel obsahuje různé biologicky aktivní složky, jako jsou polysacharidy, dvě houby, Huang Li atd. Tyto složky mohou stimulovat různé buňky imunitního systému a zvýšit jejich imunitní aktivitu.

Klikněte na zdravotní přínosy cistanche

Překvapivě PGE2 také podporuje regeneraci tlustého střeva v preklinických modelech kolitidy prostřednictvím dopředné aktivace transkripčního regulátoru YAP1, který může spouštět tumorigenezi; v souladu s tím podávání NSAID indomethacinu nebo antagonisty EP4 zhoršuje kolitidu, ale může zabránit tumorigenezi tlustého střeva u myší148.

Prostřednictvím kompetitivní inhibice HMG-CoA reduktázy, enzymu omezujícího rychlost mevalonátové dráhy, mohou statiny aktivovat dráhy AMPK a p38 MAPK nebo potlačit fosforylaci MYC, aby navodily zástavu buněčného cyklu a apoptózu149-151. Podobně metformin zlepšuje inzulínovou senzitivitu prostřednictvím nepřímé aktivace AMPK, která inhibuje aktivitu mTOR komplexu 1 (mTORC1), což vede k zastavení růstu buněk a vede k širokému chemopreventivnímu účinku proti rakovině152. Metformin může také potlačit expresi cyklinu D1 a také zánětlivé reakce spojené s aktivací kmenových buněk152-154.

V souladu se spojením mezi diabetem a rakovinou hyperglykémie zhoršuje fosforylaci a stabilizaci TET2 zprostředkovanou AMPK, což vede ke globální demetylaci DNA a inhibici růstu nádoru u myší; protirakovinné účinky metforminu mohou také záviset na přeprogramování epigenomu příznivého pro rakovinu prostřednictvím aktivace této dráhy AMPK-TET2155. Podobně se ukázalo, že metformin integruje metabolickou a epigenetickou signalizaci prostřednictvím osy AMPK–SETD2–EZH2, čímž potlačuje metastázy rakoviny prostaty156.

Je zvláštní, že metformin narušuje růst nádoru pouze tehdy, je-li podáván během období hypoglykémie vyvolané hladověním u myší157. Mechanicky inhibice CIP2A metforminem spolu s upregulací izoformy B56δ podjednotky PP2A za podmínek nízké hladiny glukózy aktivuje signalizaci GSK3, což vede ke snížení hladin proteinu pro přežití MCL1 a v konečném důsledku ke smrti rakovinných buněk157 (obr. 2). .

Cílení na vnější faktory nádorových buněk.

Časné studie diethylnitrosaminem indukovaného HCC u myší ukázaly, že IL-1 uvolňovaný nekrotickými hepatocyty působí jako zánětlivý spínač, který podporuje kompenzační buněčnou proliferaci a vývoj HCC, proti čemuž by bylo možné působit pomocí antagonisty IL-1R anakinra158. IL-6 je jedním z centrálních orchestrátorů rozhraní zánět-rakovina, který přímo zvyšuje proliferační a metastatické kapacity rakovinných buněk159. Myší modely odhalily terapeutický potenciál léků, které se zaměřují na IL-6 nebo jeho receptor, ale tocilizumab, kanakinumab a siltuximab měly u pacientů s rakovinovou kachexií spíše omezenou terapeutickou aktivitu109.

Nový člen rodiny IL{0}}, leukemický inhibiční faktor (LIF), byl identifikován jako klíčový pronádorový parakrinní faktor vylučovaný aktivovanými hvězdicovými buňkami pankreatu; Blokáda LIF pomocí monoklonální protilátky omezila progresi PDAC u myší a zvýšila odpovědi na chemoterapii přeměnou rakovinných buněk do méně agresivního a na léky náchylnějšího stavu9. U lidských a myších rakovin prostaty může IL-23 produkovaný MDSC zvýšit aktivitu androgenního receptoru (AR) v rakovinných buňkách, a tak podporovat fenotyp odolný proti kastraci10. V souladu s tím anti-IL-23 protilátka zvrátila rezistenci vůči terapii deprivace androgenů u myšího modelu rakoviny prostaty10.

Receptorový aktivátor signalizace nukleárního faktoru-κB (RANK) řídí osteoklastogenezi a kostní resorpci a byl zkoumán jako terapeutický cíl u pacientů s kostními metastázami karcinomu prsu nebo prostaty11. Je zajímavé, že regulační T buňky produkující RANK ligand (RANKL) také podporují šíření RANK-exprimujících buněk prsního karcinomu do plic u myších modelů160. Podání antagonistického fúzního proteinu RANK-Fc tedy v těchto modelech podstatně snižuje plicní metastázy160. Thymický stromální lymfopoetin odvozený z myeloidních buněk podporuje přežití nádorových buněk prostřednictvím indukce antiapoptotické molekuly BCL-2 a neutralizační protilátka k thymovému stromálnímu lymfopoetinu inhibuje růst jak primárních nádorů, tak plicních metastáz u myší161.

CXCR4 je chemokinový receptor běžně exprimovaný mnoha typy nádorových buněk; jeho ligand, CXCL12, je složkou zánětlivého TME a může zlepšit přežití a migraci nádorových buněk. Systémové podávání antagonisty CXCR4 plerixaforu (AMD3100) inhibuje růst xenograftů intrakraniálního glioblastomu a meduloblastomu u myší snížením aktivace signálních drah ERK a AKT162. Podobně inhibice CXCR4 pomocí motixafortidu (BL-8040) omezuje růst myších neuroblastomů prostřednictvím mikroRNA miR-15a a miR-16-1 potlačujících nádor, které umlčují BCL-2 a exprese cyklinu D1163. Je také známo, že integriny, lektiny a neureguliny přispívají k zánětlivému TME, a proto by se mohly ukázat jako užitečné terapeutické cíle164-166, pokud lze jejich onkogenní kapacity inhibovat pomocí odpovídajících antagonistů.

Dietní vitamin D3 a jeho analog kalcitriol regulují více genů vazbou na nukleární receptor vitaminu D (VDR), který je členem superrodiny steroidních, štítných a retinoidních receptorů ligandem aktivovaných transkripčních faktorů. Teoreticky by vitamin D a kalcitriol mohly potlačit zánět, proliferaci rakovinných buněk, invazi a metastázy; takové protirakovinné účinky byly ověřeny na myších xenograftových modelech, ale bohužel nebyly konzistentně prokázány u lidí125.

Narušení stromatu podporujícího nádor

Cílení na zánětlivé posly.

Některé rozpustné faktory působí jako vyslanci tím, že se pohybují mezi nádorem a jeho stromatem, čímž tvoří důležité cíle pro protizánětlivou léčbu (obr. 3). Ve výše uvedeném modelu HCC indukovaném dietylnitrosaminem vede nadměrná produkce reaktivních forem kyslíku (ROS) zánětlivými stromálními buňkami k oxidativnímu poškození DNA, smrti hepatocytů a kompenzační proliferaci buněk167. V souladu s tím orální podávání chemického antioxidantu butylovaného hydroxyanisolu nebo vitaminu E snižuje produkci ROS a zabraňuje HCC167 indukovanému diethylnitrosaminem.

Podobně butylovaný hydroxyanisol zeslabuje ROS-vyvolanou produkci TNF a IL-1 Kupfferovými buňkami a může zabránit premaligním cholangiocelulárním lézím u myších modelů intrahepatického cholangiokarcinomu168. Kromě toho antioxidant N-acetylcystein zabraňuje smrti T-buněk indukované ROS při jaterní steatóze a zpožďuje vývoj HCC u myší169 (obr. 3a).

IL-17 se podílí na patogenezi nealkoholické steatohepatitidy (NASH) i alkoholické steatohepatitidy, včetně souvislostí se zánětem jater, fibrogenezí a karcinogenezí. U myší cílení na IL-17 nebo jeho upstream induktor IL-23 výrazně potlačilo rozvoj HCC související s NASH nebo s alkoholickou steatohepatitidou170,171. Překvapivě bylo zjištěno, že IL-17 pocházející z CD4 plus T buněk otupuje protirakovinnou účinnost chemoterapeutických látek u myší a tento účinek lze odvrátit blokováním dráhy IL-1IL-1R172 ( obr. 3b).

Složka komplementu 3 (C3) je upregulována v myších a lidských leptomeningeálních metastatických buňkách a může aktivovat signalizaci receptoru C3a (C3aR) v epitelu choroidálního plexu, což zase může změnit složení mozkomíšního moku způsobem, který podporuje růst nádoru173. V souladu s tím je antagonista C3aR účinný při snižování leptomeningeálních metastáz rakoviny prsu a plic u myší173 (OBR. 3c).

Glykosaminoglykan hyaluronan (HA), hlavní složka extracelulární matrix, se hojně vyskytuje v mikroprostředí chronických zánětlivých onemocnění a také u několika malignit. V geneticky upraveném myším modelu (GEMM) PDAC byla HA identifikována jako zásadní modifikátor vaskulární funkce nádoru a enzymatické deplece HA pomocí PEGylované lidské rekombinantní PH20 hyaluronidázy (PEGPH20), která podstatně zvýšila dodávku léčiva a terapeutickou účinnost se sníženým růstem nádoru174 ( obr. 3d). Bohužel však bylo zjištěno, že přidání PEGPH20 ke standardní chemoterapii zvyšuje toxicitu léčiva, a tím zkracuje trvání léčby u pacientů s tímto onemocněním175.

Zacílení na zánětlivé buňky.

Makrofágy jsou dominantními organizátory zánětlivých signálů podporujících rakovinu a množství TAM je spojeno s nádory vysokého stupně a špatnou prognózou176. Cytokin CSF1 má důležitou roli při regulaci náboru a funkce makrofágů prostřednictvím CSF1R signalizace (obr. 3e).

Inhibice CSF1R může specificky vyčerpat TAM a potlačit progresi gliomu177 a mozkové metastázy rakoviny plic178 na myších modelech. Zvýšená exprese CSF1 byla pozorována u pacientů s rakovinou prostaty léčených radioterapií nebo androgenní deprivační terapií; u myších modelů tato upregulace CSF1 kulminuje v získanou rezistenci na léčbu, kterou lze zvrátit inhibicí CSF1R179,180. V jiném modelu inhibice CSF1R neovlivňuje růst nebo metastázy nádoru mléčné žlázy, ale spíše senzibilizuje nádory na chemoterapii181. Chemokiny a chemokinové receptory se podílejí na infiltraci nádoru makrofágy. V souladu s tím protilátky zacílené na CCL2 nebo CCL5 brání růstu a šíření nádoru ve více preklinických modelech176.

U myšího modelu s nadměrnou aktivací komplementu podávání antagonisty C5a anafylatoxinového chemotaktického receptoru (C5aR) složky komplementu zmírňuje zánět a tumorigenezi zprostředkovaný makrofágy182. Receptor 109A spřažený s G proteinem (GPR109A) má protizánětlivé účinky na makrofágy tlustého střeva a dendritické buňky (DC) a je nezbytný pro indukci exprese IL-18 v epitelu tlustého střeva; GPR109A agonisté niacin (vitamín B3) a butyrát účinně potlačují zánětem indukované a ApcMin/plus střevní nádory u myší183.

Neutrofily se často hromadí jak v primárních nádorech, tak v premetastatických výklencích v reakci na různá zánětlivá prostředí184. Navíc protilátka anti-Ly6G poškozující neutrofily účinně brání šíření nádorových buněk do vzdálených orgánů u myší185 (OBR. 3e). Prozánětlivé molekuly, jako je skupina 1 s vysokou mobilitou (HMGB1), IL-1, IL-17 a G-CSF, pomáhají utvářet fenotypy neutrofilů podporujících nádor; neutralizace nebo inhibice těchto faktorů je tedy účinná při snižování metastáz v preklinických modelech186,187. Farmakologická inhibice enzymu arachidonátu generujícího leukotrieny 5-lipoxygenázy nebo signálů spojených s extracelulární pastí neutrofilů (poslední používající protilátky antiCCDC25) interferuje v mnoha situacích s prometastatickými funkcemi neutrofilů188-190.

Fibroblasty jsou typicky nejhojnější stromální složkou v pevných nádorech a tyto buňky se mohou aktivovat během zánětu tkáně a fibrogeneze. Jako takové jsou fibroblasty spojené s rakovinou (CAF) integrálně zapojeny do zánětu podporujícího rakovinu. Terapie cílené na CAF, včetně protilátek neutralizujících protein aktivující fibroblasty, antagonistů dráhy CXCL12–CXCR4, kyseliny all-trans retinové, VDR ligandu kalcipotriolu a imunomodulačního a protizánětlivého činidla kyseliny ursodeoxycholové, prokázaly protirakovinné aktivity v preklinických modelech191,192 (OBR. 3e)

Předpokládá se, že krevní destičky podporují šíření nádorových buněk. Například akumulace krevních destiček a nádorová angiogeneze jsou výrazně inhibovány použitím protilátek proti krevním destičkám nebo antiIL{0}}, což zvyšuje terapeutickou účinnost paclitaxelu na myším modelu rakoviny vaječníků193. Kromě toho potlačení aktivace a agregace krevních destiček pomocí aspirinu a klopidogrelu může zrušit zánět a karcinogenezi související s HBV nebo NASH194, 195 (obr. 3e).

Podpora protinádorové imunity

Použití konvenčních protizánětlivých léků.

Přibývající důkazy z preklinických studií naznačují, že konvenční protizánětlivé léky mají imunomodulační funkce (obr. 3f,g). Je pozoruhodné, že inhibice COX synergizuje s inhibicí PD-1 při eradikaci myších nádorů68,196. Mechanicky PGE2 pocházející z nádoru narušuje nábor konvenčních DC typu 1 zprostředkovaný přirozenými zabíječskými buňkami, což kulminuje v imunitním úniku nádoru, který by mohl být zvrácen léčbou aspirinem nebo celekoxibem68,196 (obr. 3g). V souladu se svými imunosupresivními vlastnostmi PGE2 produkovaný senescentními jaterními hvězdicovými buňkami přímo ohrožuje funkci T buněk u myší s HCC indukovaným dietou s vysokým obsahem tuku197. V souladu s tím antagonista EP4 obnovuje protinádorovou imunitu a zmírňuje vývoj HCC v tomto modelu197. PGE2 se také účastní M2 polarizace makrofágů198.

Metformin spouští aktivaci AMPK a následně umlčuje hypoxií indukovatelný faktor-, což je transkripční faktor rozhodující při indukci exprese CD39 a CD73 na MDSC; CD39 a CD73 zprostředkovávají produkci imunosupresivního faktoru adenosinu; proto potlačení exprese těchto proteinů metforminem znovu oživilo protinádorovou aktivitu CD8 plus T buněk u pacientů s rakovinou vaječníků199 (OBR. 3g). Je zajímavé, že metforminem indukovaná aktivace AMPK může přímo způsobit fosforylaci PD-L1, která má za následek abnormální glykosylaci, akumulaci endoplazmatického retikula a degradaci proteinů související s endoplazmatickým retikulem, čímž se projevuje potenciální mechanismus pro zvýšenou aktivitu T buněk, a tím i účinnost imunoterapie200 (obr. 3f). Kromě toho byla u pacientů s ESCC, kteří dostávali nízké dávky metforminu201, pozorována zvýšená infiltrace CD8 plus T buněk a dalších imunitních buněk do TME.

Modulace metabolismu cholesterolu může také potencovat signalizaci receptorů T buněk a zabránit vyčerpání T buněk. Konkrétně narušení esterifikace cholesterolu pomocí inhibitoru acyl-CoA cholesterolacyltransferázy 1 avasimibu zesiluje protinádorový účinek inhibice PD-1 v preklinických modelech202,203. Kromě toho mohou konvenční protidestičková činidla zlepšit terapii založenou na T buňkách u myších modelů, ve kterých krevní destičky omezují protirakovinnou imunitu zprostředkovanou T buňkami prostřednictvím osy GARP-TGF204 s převahou repetic glykoproteinu A (OBR. 3g).

Použití cílených agentů.

Cílená protizánětlivá činidla mohou také využít imunitní systém hostitele k boji proti rakovině a mnoho z těchto činidel závisí na manipulaci s plasticitou myeloidních buněk (obr. 3). Inhibice CSF1R přímo vyčerpává nebo přeprogramovává imunosupresivní TAM a následně zlepšuje protinádorové imunitní reakce v mnoha preklinických modelech205-208. TAM mohou mít také důležitou roli v terapii rakoviny založené na protilátkách prostřednictvím buněčné fagocytózy závislé na protilátkách. Překvapivě, když fagocytují nádorovou DNA, TAM udělují imunosupresi prostřednictvím upregulace PD-L1 a exprese indolamin 2,3-dioxygenázy (IDO), která je závislá na aktivaci zánětu a produkci IL-1; proto léčba anti-IL{12}} protilátkou podstatně zlepšuje účinnost anti-HER2 terapie u imunokompetentních myší nesoucích HER2 plus buňky rakoviny prsu209.

V jiném modelu rakoviny prsu210 zvyšuje genetický deficit exprese IL-1 intratumorální poměr DC k makrofágům a anti-IL-1 protilátky synergizují s léčbou anti-PD-1 při eliminaci nádoru. V reakci na zánětlivou stimulaci nebo chemoatrakci CD11b plus Gr1 plus myeloidní buňky často infiltrují místa nádoru a projevují imunosupresivní účinek v různých myších modelech; farmakologická deplece nebo segregace těchto buněk (které se obvykle označují jako MDSC) z nádorů pomocí protilátky anti-Gr1 nebo antagonisty CXCR1/2, v daném pořadí, obnovila protinádorovou imunitu211-214. Je pozoruhodné, že nadměrná exprese IL-1 vedla k mobilizaci a aktivaci MDSC v časném stadiu karcinogeneze žaludku, a proto by anti-IL{15}} terapie mohla zabránit rozvoji rakoviny stimulací obratu imunosupresivního prostředí neoplastického tkáně215 .

Je pozoruhodné, že studie využívající vzorky lidského CRC odhalily, že zánětlivé DC mohou indukovat IL-17-produkující δT (δT17) buňky způsobem závislým na IL-23-216. Kromě IL-17 tyto buňky δT17 také vylučují TNF, IL-8 a GM-CSF, které všechny mohou přitahovat MDSC a udržovat jejich imunosupresivní aktivitu, která je reverzibilní s IL-23 neutralizace216 (obr. 3g). Kromě toho v GEMM zánětlivé rakoviny plic společná blokáda IL-23 a CCL9 zrušila imunitní vyloučení vyvolané MYC a progresi nádoru217.

Osa C5a–C5aR přispívá k imunosupresivním účinkům myeloidních buněk. Například C5a generovaný lokálně v TME může získávat MDSC a podporovat jejich produkci ROS a reaktivních druhů dusíku, které brání protinádorové aktivitě CD8 plus T buněk. Preklinicky farmakologická inhibice nebo genetická ablace C5aR narušuje růst nádoru prostřednictvím zvýšení abundance a cytotoxicity CD8 plus T buněk218. Antagonista C5aR PMX-53 dále zlepšuje protinádorovou účinnost imunoterapie nebo chemoterapie u různých myších modelů219,220. Probíhá studie fáze I monoklonální protilátky IPH5401 C5aR1 v kombinaci s protilátkou anti-PD-L1 durvalumab u pacientů s pokročilým stadiem solidních nádorů221 (STELLAR-001; NCT03665129). Proteiny kontrolního bodu fagocytózy, jako je CD47, jsou další nové cíle pro imunoterapii rakoviny222 a mohly by poskytnout více příležitostí pro kombinace s protizánětlivými látkami.

Kromě myeloidních buněk mohou CAF, B buňky, δT buňky, vrozené lymfoidní buňky typu 1 (ILC1) a slizniční invariantní T buňky také omezit protinádorové imunitní reakce za určitých zánětlivých stavů191,223-227 Nicméně, specifické anti- zánětlivé strategie pro zacílení na tyto typy buněk chybí, snad s výjimkou CAF. Například inhibice CXCR4 může způsobit, že nádory budou reagovat na imunoterapii překonáním fibrotického a imunosupresivního TME v modelech HCC i PDAC228,229.

TNF může přímo vyvolat aktivací indukovanou smrt T buněk, zatímco TGF brzdí funkci cytotoxických imunitních buněk (obr. 3g). Cílení na kterýkoli z těchto cytokinů pomocí etanerceptu nebo alisertibu tedy zvyšuje protinádorové účinky ICI108,116. Onkogenní dráhy také předávají nekonvenční zánětlivé signály k přímému potlačení cytotoxických lymfocytů. Například ztráta nádorových supresorů APC ve střevních nádorových buňkách nebo PTEN v melanomových buňkách způsobuje, že vylučují Dickkopf-related protein 2 (DKK2), který brání aktivaci signálního převodníku a aktivátoru transkripce 5 (STAT5) v imunitních buňkách prostřednictvím vazby. na LDL receptor-příbuzný protein 5 (LRP5)230. V souladu s tím protilátka anti-DKK2 reaktivuje přirozené zabíječské buňky infiltrující nádor a CD8 plus T buňky a zesiluje reakce na inhibici PD-1 u myších modelů těchto rakovin230.

Zmírnění irAE.

Protizánětlivá činidla mají také nepostradatelnou roli při zmírňování irAE. Jak bylo diskutováno, uvážlivé použití anti-IL-6R protilátky může zmírnit CRS indukovaný CRS T buňkami, což může jinak omezit terapeutickou hodnotu této inovativní imunoterapie231. Antagonismus IL-1R prostřednictvím anakinra nebo CAR T buněčného inženýrství je také schopen zrušit mortalitu související s CRS u myších modelů231. Podobně může profylaktické použití antagonistů TNF zlepšit imunitně podmíněnou kolitidu spojenou s duální inhibicí antiCTLA4 a anti-PD-1 na myším modelu rakoviny tlustého střeva108. Je důležité, že tyto protizánětlivé terapie mohou dále zvýšit účinnost imunoterapie a prodloužit přežití v preklinických modelech, což jsou žádoucí charakteristiky pro klinické použití.

Protinádorová nebezpečí protizánětlivých látek

Rostoucí klinické a preklinické důkazy podporují širokou terapeutickou aktivitu metforminu napříč širokou škálou typů rakoviny. Bylo však prokázáno, že BRAF-mutovaný melanom uniká inhibičnímu stresu způsobenému metforminem232. Duálně specifická fosfatáza DUSP6 negativně reguluje aktivitu ERK downstream od onkogenního BRAF a hyperaktivace AMPK metforminem vede k zacílení DUSP6 na degradaci a tím potencuje expresi VEGFA řízenou ERK, která obchází inhibiční účinky metforminu a AMPK na mTORC1. signalizace; metformin tedy kontraproduktivně stimuluje angiogenezi a urychluje růst nádoru232.

Inhibitory mTOR (kinázová složka mTORC1) byly dlouho považovány za potenciální léčbu rakoviny. Jako imunosupresivní léčivo však bylo zjištěno, že inhibitor mTOR rapamycin aktivuje protumorogenní faktor STAT3 v myším modelu steatotického HCC. Mechanicky hepatocytově specifická ztráta aktivity mTORC1 podporovala hepatokarcinogenezi prostřednictvím hyperaktivace AKT v důsledku narušení smyčky negativní zpětné vazby233. Další potenciální nebezpečí spojené s užíváním metforminu souvisí s následným zvýšením cirkulujících hladin růstového/diferenciačního faktoru 15 (GDF15), který indukuje úbytek hmotnosti a koreluje s kachexií a špatnými výsledky přežití u pacientů s rakovinou234,235.

Při léčbě PDAC statiny může narušení biosyntézy cholesterolu indukovat expresi TGF závislou na proteinu vázajícím na sterolech (SREBP) a přechod z epitelu na mezenchym v rakovinných buňkách236, což by mohlo podporovat progresi onemocnění. Glukokortikoidy se obecně používají jako protizánětlivé a imunosupresivní látky pro léčbu nežádoucích příhod souvisejících s chemoterapií nebo imunoterapií u pacientů s rakovinou v pokročilém stadiu. Multi-omická data z xenograftových modelů odvozených od pacientů naznačují, že tato činidla mohou aktivovat signalizaci glukokortikoidního receptoru ve vzdálených metastatických místech, což zase zvyšuje metastatickou kolonizaci a snižuje přežití myší prostřednictvím upregulace transmembránového receptoru tyrosin-proteinkinázy ROR1 (REF.237). . Intravasace nádorových buněk je klíčovým procesem metastatického šíření do vzdálených orgánů. V souladu s tím bylo prokázáno, že antikoagulant warfarin zvyšuje vaskulární prosakování u nádorů mléčné žlázy, což bylo doprovázeno podstatným zvýšením počtu cirkulujících nádorových buněk a plicních metastáz238.

Terapeutická činidla specifická pro cytokiny nebo receptory specifická pro cytokiny byla testována ve studiích typu proof-of-concept u mnoha typů rakoviny; paradoxní nálezy však podtrhují důležitost pečlivé klinické aplikace a dalšího zkoumání jejich molekulárního mechanismu. Navzdory uváděným klinickým přínosům anti-IL{5}} terapie98 je IL-1 nezbytný pro imunosurveillanci rakoviny v různých kontextech (obr. 4). Za prvé, imunogenní buněčná smrt u zavedených nádorů je spojena s aktivací DC s intaktním zánětlivým aparátem k sekreci IL-1, který primuje nádorově specifické odpovědi T buněk239. Naopak protirakovinné účinky chemoterapeutických látek jsou tlumeny společným podáváním IL-1 -neutralizační protilátky239.

Za druhé, osa IL-1 -STAT1-interferonového regulačního faktoru 1 (IRF1) je zásadní pro produkci IL-9 a IL-21 buňkami T helper 9 (TH9). demonstrováno downregulací exprese Irf1, 119 a 1121 v buňkách TH9 infiltrujících nádor po léčbě antagonistou IL-1R; bylo zjištěno, že tato dráha je klíčová pro protirakovinné funkce buněk TH9 u myší240. Za třetí, v myším modelu CRC založeném na Apc má signalizace IL-1R v epiteliálních buňkách a T buňkách protumorogenní účinky, zatímco signalizace IL-1R specifická pro myeloidní buňky působí proti dysbióze podporující nádor a zánět241. Za čtvrté, na myších modelech rakoviny prsu bylo prokázáno, že systémová IL-1 -zprostředkovaná zánětlivá reakce brání diferenciaci buněk iniciujících metastázy a kolonizaci vzdálených tkání a inhibici signalizace IL-1R na primární místo nádoru vede k metastatické progresi242.

V souladu s těmito preklinickými zjištěními bylo zjištěno, že pacienti s rakovinou prsu exprimujícími vysoké hladiny IL-1 mají lepší výsledky přežití než pacienti s nízkou expresí IL-1242. Podobně by několik různých kontraintuitivních účinků mohlo vysvětlit neuspokojivé klinické výsledky, kterých bylo dosud dosaženo s látkami cílenými na CSF1R. Například v GEMM glioblastomu makrofágy, které přetrvávají po inhibici CSF1R, produkují inzulinu podobný růstový faktor 1 (IGF1), který může řídit recidivu nádoru prostřednictvím aktivace PI3K12. Překvapivě inhibice CSF1R může také ovlivnit CAF a zejména způsobuje, že tyto buňky exprimují chemokin CXCL1 specifický pro granulocyty, který iniciuje imunitní inhibiční okruh243.

Přesvědčivé důkazy z jednobuněčných analýz CRC u myší naznačují, že antagonismus CSF1R vyčerpává populace zánětlivých myeloidních buněk F4/80hi, zatímco šetří ty s proangiogenními a imunosupresivními vlastnostmi13. U myších modelů rakoviny prsu léčba antagonistou CCL2 snižuje množství TAM a metastáz zadržováním zánětlivých monocytů v kostní dřeni, ale ukončení takové léčby vede k letálnímu rebound efektu zprostředkovanému IL-6 a VEGF sekrece244 .

Je možné, že strategie cílení na neutrofily mohou mít také špatnou protirakovinnou účinnost, protože neutrofily mají v určitých scénářích imunostimulační aktivity245,246. Podobně může komplementový systém zvýšit klinické odpovědi na různé léčby rakoviny, včetně monoklonálních protilátek, vakcín a radioterapie, což připomíná rizika spojená s terapeutiky cílenými na komplement221,247. Deplece CAF může také vyvolat imunitní únik, například zvýšením množství regulačních T buněk v TME PDAC248.

Předpokládá se, že antioxidanty mají protirakovinné účinky především kvůli interferenci s protumorogenní redoxní signalizací. Paradoxně v některých preklinických modelech antioxidační léčba urychluje progresi nádoru a metastázy prostřednictvím inaktivace nádorových supresorů nebo metabolického přeprogramování249-252, což odráží výsledky pozorované v klinickém prostředí143.

Vzhledem k rozsáhlým molekulárním průsečíkům a přeslechům, buněčné adaptabilitě a orgánově specifickému kontextu může protizánětlivá léčba zaměřená na jediný imunomodulační faktor vést k evoluci nádoru nebo remodelaci TME. Paradoxní zjištění diskutovaná výše by společně měla vyvolat zvláštní opatrnost při převádění protizánětlivých terapií do klinického použití.

Závěry

K dnešnímu dni bylo mnoho léků a kandidátů na léky používáno jak preklinicky, tak klinicky k omezení zánětlivých stavů, které podporují rozvoj a progresi rakoviny. Četné předklinické studie poskytly pohled na mechanismy, které jsou základem složitých interakcí mezi rakovinou, zánětem a imunitou, což by nakonec mělo vést k inovativnějším protizánětlivým terapiím rakoviny, které by se dostaly na kliniku. S ohledem na pokrok zde nastíněný by výzkumní pracovníci a onkologové spolupracující společně měli být schopni vyvinout úspěšné strategie pro inhibici zánětu souvisejícího s rakovinou a učinit takový přístup hlavním pilířem moderní terapie rakoviny. Dosud se protizánětlivé strategie ukázaly spíše jako účinné v prevenci rakoviny a konvenční léky, jako je aspirin, vedly k mnohem většímu snížení úmrtnosti na rakovinu než nové a mnohem sofistikovanější cílené terapie. Vzhledem k tomu, že jsme lépe porozuměli TME, výzkumným nástrojům a zvířecím modelům, doufáme, že v příštím desetiletí postoupí na kliniku několik protizánětlivých terapií, které se ukáží jako účinné při prevenci nebo léčbě rakoviny.

Četné a různorodé vazby mezi rakovinou a zánětem představují všechny terapeutické možnosti, zvláště když je pojem „zánět“ rozšířen tak, aby zahrnoval virové, bakteriální a plísňové infekce. V každém kroku převedení protizánětlivé látky do klinického použití však zůstávají četné překážky a nejistoty. Zaprvé, zůstává nejasné, zda jsou zánětlivé redundance identifikované v preklinických modelech cílené a zda lze je podávat léky. Za druhé, heterogenita a plasticita TME představuje problémy při zacílení na jeden cytokin nebo dokonce na jeden typ buňky. Účinky narušených smyček negativní zpětné vazby a aktivace kompenzačních drah jsou také těžko předvídatelné. Za třetí, vzhledem k tomu, že pacienti s rakovinou jsou typicky přiřazováni ke konvenční léčbě, existuje potřeba identifikovat specifičtější zánětlivé cíle, které jsou zodpovědné za rezistenci vůči terapii nebo nežádoucí účinky.

Za čtvrté, na rozdíl od jiných cílených terapií chybí klinicky použitelné biomarkery pro výběr protizánětlivých látek a hodnocení jejich protirakovinných účinků. Za páté, zbývá určit účinky endogenních faktorů, jako je věk pacienta a mikrobiota, na velikost zánětlivých odpovědí a výsledky protizánětlivé léčby253,254. Zejména bylo prokázáno, že složení mikrobioty ovlivňuje účinnost imunoterapie, což naznačuje, že mikrobiální intervence by mohly být potenciálně využity ke zlepšení prevence nebo léčby rakoviny255,256. Definování terapeutického paradigmatu pro protizánětlivé léčby by nutně vyžadovalo optimalizované farmaceutické programy, stejně jako vhodné zvířecí modely a návrhy klinických studií. Integrativní analýzy s vysokým rozlišením využívající multi-omické, jednobuněčné a/nebo prostorové technologie by navíc měly poskytnout hlubší pohled na místní terapeutické odpovědi a přesné buněčné a molekulární důsledky protizánětlivé léčby. A konečně, nasazení personalizovaných, multiagentních, protizánětlivých režimů v éře imunoterapie je možná dalším klíčem k léčbě rakoviny.

Doplňkový materiál

Doplňkový materiál naleznete ve webové verzi na PubMed Central.

Poděkování

Práce autorů je podporována granty z National Key Research and Development Program of China (2016YFC0905900 do BS), State Key Program of the National Natural Science Foundation (81930086 do BS; 81871970 a 81672801 do JH) a US NIH (U01AA027681, R01CA211794, R01CA234128, P01CA128814, R01CA198103 a grant na výzkum rakoviny Tower pro MK). Práce JH je podporována také programem Hundred Talent Program Sun Yat-sen University. Údaje v tomto přehledu byly navrženy s pomocí Dr Haiyan Zhang (Sun Yat-sen University Cancer Center).

Reference

1. Greten FR & Grivennikov SI Zánět a rakovina: spouštěče, mechanismy a důsledky. Imunita 51, 27–41 (2019). [PubMed: 31315034]

2. Grivennikov SI, Greten FR & Karin M Imunita, zánět a rakovina. Cell 140, 883-899 (2010). [PubMed: 20303878]

3. Balkwill F & Mantovani A Zánět a rakovina: zpět do Virchow? Lancet 357, 539-545 (2001). [PubMed: 11229684]

4. Diakos CI, Charles KA, McMillan DC & Clarke SJ Zánět související s rakovinou a účinnost léčby. Lancet Oncol. 15, e493–e503 (2014). [PubMed: 25281468]

5. Yang JD a kol. Globální pohled na hepatocelulární karcinom: trendy, rizika, prevence a léčba. Nat. Gastroenterol. Hepatol 16, 589-604 (2019). [PubMed: 31439937]

6. Brisson M a kol. Vliv očkování proti HPV a cervikálního screeningu na eliminaci rakoviny děložního čípku: srovnávací modelová analýza v 78 zemích s nízkými a středními příjmy. Lancet 395, 575–590 (2020). [PubMed: 32007141]

7. Bosetti C, Santucci C, Gallus S, Martinetti M & La Vecchia C Aspirin a riziko kolorektálního a jiného karcinomu trávicího traktu: aktualizovaná metaanalýza do roku 2019. Ann. Oncol 31, 558–568 (2020). [PubMed: 32272209]

8. Chapelle N, Martel M, Toes-Zoutendijk E, Barkun AN & Bardou M Nedávné pokroky v klinické praxi: chemoprevence kolorektálního karcinomu u populace s průměrným rizikem. Střevo 69, 2244–2255 (2020). [PubMed: 32989022]

9. Shi Y a kol. Cílení na parakrinní interakci zprostředkovanou LIF pro terapii a monitorování rakoviny pankreatu. Příroda 569, 131–135 (2019). [PubMed: 30996350]

10. Calcinotto A a kol. IL-23 vylučovaný myeloidními buňkami řídí kastračně odolnou rakovinu prostaty. Příroda 559, 363–369 (2018). [PubMed: 29950727]

11. Ahern E, Smyth MJ, Dougall WC & Teng MWL Role osy RANKL-RANK v protinádorové imunitě - implikace pro terapii. Nat. Clin. Oncol 15, 676–693 (2018). [PubMed: 30232468]

12. Křepelka DF a kol. Mikroprostředí nádoru je základem získané rezistence vůči inhibici CSF-1R u gliomů. Science 352, aad3018 (2016). [PubMed: 27199435]

13. Zhang L a kol. Jednobuněčné analýzy informují o mechanismech myeloidně cílených terapií u rakoviny tlustého střeva. Cell 181, 442–459.e29 (2020). [PubMed: 32302573]

14. Galon J & Bruni D Nádorová imunologie a evoluce nádorů: propojené historie. Imunita 52, 55–81 (2020). [PubMed: 31940273]

15. Shalapour S & Karin M Pas de deux: kontrola protinádorové imunity zánětem spojeným s rakovinou. Imunita 51, 15–26 (2019). [PubMed: 31315033]

16. Hanahan D & Weinberg RA Charakteristické znaky rakoviny: příští generace. Cell 144, 646–674 (2011). [PubMed: 21376230]

For more information:1950477648nn@gmail.ocm