Povídání o nových nápadech pro výzkum a vývoj neuroprotektivní terapie

The Chinese Stroke Society Academic Annual Conference a Tiantan International Cerebrovascular Disease Conference (CSA&TISC) je mezinárodně vlivná mezinárodní konference cerebrovaskulárních onemocnění. Od 9. července do 11. července 2021 se 7. ročník CSA&TISC přijímá offline plus online Formát setkání byl velkolepý. Na této konferenci se sešli odborníci a vědci v oboru neurologie doma i v zahraničí a vytvořili pro nás velmi vzácný akademický svátek.

organic cistanche

Kliknutím zobrazíte kapsle cistanche tubulosa pro neuroprotekci

Mezi hlavní léčebné metody akutní ischemické cévní mozkové příhody patří použití trombolýzy a dalších metod na podporu cerebrovaskulární rekanalizace a neuroprotektivní terapie. Ve srovnání s přísným časovým oknem a kontraindikacemi rekanalizace má časná aplikace neuroprotektivních látek u akutního ischemického iktu širší prostor.

Ve speciální sekci o neuroprotekci na této konferenci odborníci shrnuli výzkumný a vývojový proces neuroprotektivní terapie a inspiraci pro budoucí výzkum. Toto zasedání moderoval profesor Wang Wenzhi z Pekingské nemocnice Tiantan přidružené ke Capital Medical University a profesor Yang Yi z První nemocnice na Univerzitě v Jilinu pořádané prof. Wangem Yongjunem z Pekingské nemocnice Tiantan přidružené ke Capital Medical University, prof. Fan Dongsheng z Pekingu Univerzitní třetí nemocnice a prof. Guan Yangtai z nemocnice Renji přidružené k lékařské fakultě univerzity v Šanghaji Jiao Tong přednesli projevy o neuroprotektivní léčbě související s ischemickou mrtvicí.

Část 1 Průzkum neuroprotektivní terapie založené na principu STAIR

Výzkum a vývoj neuroprotektivních látek byly ve světě vždy obtížným problémem. V minulosti čelil klinický vývoj neuroprotektivních léků dilematu od základního výzkumu po klinickou transformaci. U většiny neuroprotektivních látek bylo prokázáno, že mají neuroprotektivní účinky v experimentech na zvířatech, ale v klinických studiích dosáhly malého úspěchu. mikro. Profesor Wang Yongjun se zaměřením na obtíže ve vývoji neuroprotektivních látek představil především základní strategii léčby ischemické cévní mozkové příhody, obtíže ve vývoji neuroprotektivních látek a osvětu strategie STAIR pro vývoj neuroprotektivních látek.

Profesor Wang Yongjun uvedl, že klíčem k léčbě ischemické cévní mozkové příhody je obnova ischemické polostínu a hlavními léčebnými metodami jsou reperfuze (trombolýza, trombektomie) a neuroprotekce [1]. V posledních letech došlo k velkému pokroku v léčbě trombolýzy a trombektomie, ale výzkumný pokrok neuroprotektivní terapie je pomalý.

cistanche tubulosa dosage

Dr. Marc Fisher a další založili ve Spojených státech Americký akademický průmyslový kulatý stůl (STAIR), který se zaměřoval na skutečnost, že strategie neuroprotektivní léčby ischemické cévní mozkové příhody nepřinesly žádný průlom, aby vedl pravidelné diskuse o klinických studiích akutní ischemické cévní mozkové příhody. Strategie STAIR navrhuje tři průlomové hypotézy pro výzkum neuroprotekce [2]:

1. Preklinický výzkum neuroprotektivních látek by měl být revidován na preklinické studie a měly by být nastaveny fáze I, II a III.

2. Neuroprotektivní terapii je třeba kombinovat s reperfuzní terapií, aby se zajistilo, že lék může hladce vstoupit do ischemického místa a hrát určitou roli.

3. Neuroprotektivním činidlem je výhodně léčivo s vícecílovými terapeutickými účinky.

Na základě inspirace kombinací neuroprotekce a reperfuze ve strategii STAIR zahrnovala studie ESCAPE-NA1[3] 1105 pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou, kteří byli randomizováni k podání jedné dávky intravenózního nerinetidu (NA-1) resp. placebo během léčby endovaskulární léčbou. Výsledky analýzy pro všechny studované populace bohužel ukázaly, že mezi experimentální skupinou a kontrolní skupinou nebyly v primárních a sekundárních koncových bodech žádné významné statistické rozdíly.

V analýze podskupin však podíl pacientů ve skupině NA-1, kteří nedostávali alteplázu (rt-PA), měl dobrou funkční prognózu, dosáhl 59,3 procenta, což bylo významně více než v kontrolní skupině ( 49,8 procenta). To naznačuje, že aplikace NA-1 během přímé trombektomie může pacientům přinést lepší prognózu. V současné době probíhá klinická studie prosté trombektomie kombinované s NA-1 (REPERFUSE-NA1), která je také jednou z klíčových studií, na kterou se v budoucnu vyplatí těšit.

Také na základě osvícení strategie STAIR byly učiněny průlomy ve vývoji vícecílových neuroprotektivních látek. Dne 16. února 2021 publikoval STROKE, oficiální časopis American Heart/Stroke Association (AHA/ASA), výsledky fáze III klinické studie TASTE edaravone dex borneolu [4]. Studie ukázala, že ve srovnání s edaravonem edaravone dex borneol významně zvýšil podíl pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou s poměrem šancí (OR) 1,42 v 90. den funkční nezávislosti. Kurativní účinek edaravonu a dex borneolu byl ve všech podskupinách lepší než u edaravonu. Výsledky bezpečnosti během 90 dnů sledování se významně nelišily od výsledků ve skupině s Edaravone.

Je vidět, že výzkum a vývoj neuroprotektivních látek lze lépe řídit na principu STAIR a edaravone dex borneol od počátku svého návrhu striktně dodržoval princip STAIR a ve studii TASTE dosáhl uspokojivých léčebných účinků.

Profesor Wang Yongjun nakonec řekl, že v minulosti přinesly negativní výsledky více neuroprotektivních léků v klinickém stadiu obrovskou ránu pro výzkum a vývoj neuroprotektivních léků. Pod vedením strategie STAIR jsou preklinické studie více standardizované, pozitivní výsledky studie TASTE a pozitivní výsledky studie ESCAPE-NA1 v podskupině nepoužívající rt-PA vstříkly dávku do rozvoje globální neuroprotektivní léky Stimulanty, ať lidé vidí naději na opětovné spuštění brány neuroprotekce!

Part2 Free Radical Scavenger - Položení základního kamene neuroprotektivní terapie

Existuje mnoho druhů neuroprotektivních činidel, jako jsou blokátory kalciových iontových kanálů, antagonisté glutamátových receptorů, agonisté receptoru kyseliny -aminomáselné (GABA), lapače volných radikálů, stabilizátory buněčných membrán, mitochondriální ochranné látky atd. Mezi nimi mají lapače volných radikálů mají dlouhou historii a jsou úspěšně klinicky používány po mnoho let a jsou nejreprezentativnějšími neuroprotektivními činidly. Profesor Fan Dongsheng představil především původ volných radikálů, význam lapačů volných radikálů v lékařské oblasti a výzkum a vývoj lapačů volných radikálů v oblasti ischemické cévní mozkové příhody.

Již v roce 1900 americký ruský vědec Gomberg poprvé zachytil tritylové volné radikály a vznikl koncept volných radikálů [5]. Výzkum publikovaný v Science v roce 2005 ukázal, že geneticky upravené myši žily o 19 procent déle než divoké myši. Tato studie upevnila kontroverzní teorii stárnutí a podpořila názor, že „volné radikály jsou jednou z příčin stárnutí“, ale k objasnění přesného mechanismu tohoto prodloužení života je ještě zapotřebí další výzkum[6].

cistanche nootropics depot

Profesor Fan Dongsheng zdůraznil, že změny volných radikálů po ischemii/reperfuzi mohou vést k edému mozkové tkáně, poškození neuronů, infarktové expanzi atd., které úzce souvisí s prognózou ischemické cévní mozkové příhody. Velkou perspektivu má proto studium lapačů volných radikálů v oblasti ischemické cévní mozkové příhody.

NXY-059 je lapač volných radikálů s relativně terapeutickým potenciálem. Jeho výsledky fáze III klinické fáze I (SAINT-I) dosáhly pozoruhodných výsledků a výsledky jsou povzbudivé. Ve studii SAINT-II je však hlavní cílový ukazatel účinnosti jiný než u placeba Není žádný rozdíl [7].

Klinická studie fáze III (MCI-186) v Japonsku prokázala účinnost přípravku Edaravone na ischemickou cévní mozkovou příhodu [8]. Do studie bylo zahrnuto celkem 252 pacientů, k hodnocení byla použita mRS 3 měsíce po nástupu onemocnění. Výsledky ukázaly, že skupina užívající Edaravone měla významné zlepšení ve srovnání se skupinou užívající placebo (p=0,0382).

Účinnost edaravonu následně ověřila i velkovýběrová reálná studie (RWS) provedená v Japonsku. Studie zahrnovala 61 048 pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou ve věku 18 let a více. Změna od výchozí hodnoty (při přijetí) ve skóre NIHSS (National Institute of Health Stroke Scale). Výsledky studie ukázaly větší neurologické zlepšení u pacientů užívajících edaravon (ve srovnání s pacienty bez edaravonu) pro jakýkoli subtyp ischemické cévní mozkové příhody [9].

Nadbytek reaktivních forem kyslíku produkovaných oxidačním stresem může inhibovat fibrinolytický účinek rt-PA a edaravon má účinek vychytávání volných radikálů, což může zmírnit tento inhibiční účinek a zvýšit trombolytický účinek rt-PA. V multicentrické klinické studii Edaravonu v kombinaci s rt-PA v léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody bylo také prokázáno, že Edaravone může zvýšit trombolytický účinek rt-PA [10]. Některé studie navíc prokázaly, že edaravon může chránit bazální membránu a snížit riziko hemoragické transformace [11].

Profesor Fan Dongsheng nakonec řekl, že v celé ischemické kaskádové reakci ischemické cévní mozkové příhody je buněčná smrt způsobená volnými radikály pouze důležitým článkem. Edaravone Dexborneol, vyvinutý podle vícecílové strategie na principu STAIR, má dvojí funkci vychytávání volných radikálů a protizánětlivé. Ve studii TASTE [4] prokázaly edaravon a dexaborneol lepší léčebné účinky u akutní ischemické cévní mozkové příhody, což je další sublimace založená na účinnosti edaravonu, a očekává se také účinnost při vychytávání volných radikálů. , Neuroprotekce, objevují se účinnější léky.

Část 3 Zánětlivá reakce po mrtvici a cílená intervence

Brzy po mrtvici je poškozena hematoencefalická bariéra a periferní neutrofily a lymfocyty migrují do poškozené oblasti mozku a uvolňují prozánětlivé cytokiny a reaktivní formy kyslíku, které zhoršují poškození mozkového parenchymu a poškození hematoencefalické bariéry[12]. Včasná protizánětlivá léčba je proto také jedním z ohnisek neuroprotekce. Profesor Guan Yangtai na tomto setkání hovořil o mechanismu zánětlivé reakce po mrtvici, cílené intervenci protizánětlivých léků, terapii kmenovými buňkami a regulaci zánětu, s cílem přimět nás, abychom věnovali větší pozornost zánětlivé reakci po mrtvici a věnovali větší pozornost do post-mrtvice Protizánětlivý význam.

cistanche tubulosa powder

Profesor Guan Yangtai řekl, že pro léčbu ischemické cévní mozkové příhody je vaskulární rekanalizace stále preferovanou léčebnou možností, ale pacienti, kteří mohou mít prospěch, jsou omezeni kvůli přísnému časovému oknu. I poté, co pacienti podstoupí revaskularizaci, bude docházet k různým stupňům ischemicko-reperfuzního poškození. U ischemicko-reperfuzního poškození hraje zánět velmi důležitou roli. Zánět se objevil v akutní fázi a může provázet celý průběh ischemicko-reperfuzního poškození.

Rozpoznání zánětlivé reakce po cévní mozkové příhodě inspirovalo velké množství preklinických a klinických studií. 4-integrin je klíčovou molekulou v zánětlivém procesu a natalizumab je monoklonální protilátka CD49 zacílená na 4-integrin. V preklinických studiích léčba natalizumabem snížila objem infarktu a invazi leukocytů do mozku po kortikální cévní mozkové příhodě [13]. Bohužel ve dvou klinických studiích, AKCE I a AKCE II, které zkoumaly účinek natalizumabu na léčbu akutní ischemické cévní mozkové příhody, ani jeden z natalizumabu neprokázal významnou účinnost[14-15].

Fingolimod je lék používaný k léčbě roztroušené sklerózy. Preklinické studie ukázaly, že fingolimod může snížit objem infarktu na myším modelu přechodné ischemie-reperfuze [16]. Ve studii fingolimodu v kombinaci s intravenózní trombolýzou byla kombinace fingolimodu a rt-PA dobře tolerována a zvýšila účinnost rt-PA. Vzhledem k malé velikosti vzorku je však nutné další klinické ověření [17].

Dextamphol má uznávaný protizánětlivý účinek. Studie na zvířatech ukázaly, že Dxamphol může významně inhibovat expresi prozánětlivých mediátorů TNF-, iNOS, IL-1 a COX-2 způsobených ischemicko-reperfuzním poškozením a inhibovat zánět [18].

Edaravon dexborneol obsahuje dvě účinné látky, edaravon a dexborneol. Ve studii TASTE [4] výsledky analýzy mITT ukázaly, že skóre mRS ve skupině s edaravone dex borneol bylo 0- Podíl subjektů se skóre 1 byl významně vyšší než u skupiny s edaravone, a to primární a sekundární cílové parametry účinnosti dosáhly vynikající účinnosti.

Terapie kmenovými buňkami navíc v posledních letech zaznamenala dobrý rozvoj. Regulace zánětlivé odpovědi je klíčovým mechanismem léčby mrtvice kmenovými buňkami. Mezenchymální kmenové buňky (MSC) mohou regulovat imunitní odpověď sekrecí různých zánětlivých faktorů a jsou v současnosti považovány za nejúčinnější typ kmenových buněk pro regulaci imunitní odpovědi [19]. Nervové kmenové buňky (NSc) mohou inhibovat zánět prostřednictvím parakrinních účinků a mají také určité protizánětlivé účinky, ale účinek není tak dobrý jako u MSC[20].

Nakonec profesor Guan Yangtai shrnul obsah projevu:

1. Zánět je jedním z potenciálních terapeutických cílů pro ischemickou cévní mozkovou příhodu;

2. Bylo prokázáno, že Edaravon a dex borneol zlepšují neurologické funkce u pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou;

3. Regulace zánětlivé odpovědi je jedním z klíčových mechanismů léčby mrtvice kmenovými buňkami;

4. Protizánětlivá léčba mrtvice stále potřebuje více důkazů podložených důkazy.

Shrnout

Výzkum a vývoj neuroprotektivních látek byly ve světě vždy obtížným problémem. Je potěšující, že pod vedením principu STAIR lidé viděli novou naději pro výzkum a vývoj neuroprotektivních látek. Edaravone dex borneol, navržený na základě vícecílové neuroprotektivní strategie STAIR, má dvojí účinky vychytávání volných radikálů a protizánětlivé účinky a jeho léčebný účinek je založen na Edaravone, pohlcovači volných radikálů, který se klinicky používá již dlouhou dobu. zánět je také jedním z mechanismů účinku, na který je potřeba se zaměřit v neuroprotektivní terapii v oblasti cévní mozkové příhody. Rovněž se očekává, že pod vedením principu STAIR budou vyvinuty účinnější neuroprotektivní látky, které budou přínosem pro mnoho pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou.

Mechanismus neuroprotektivního účinku Cistanche

Cistanche je rostlina, která se tradičně používá v čínské medicíně pro své různé zdravotní přínosy, včetně neuroprotekce. Ačkoli přesný mechanismus neuroprotektivního účinku Cistanche není plně objasněn, několik studií zkoumalo jeho potenciální mechanismy účinku. Jeden navrhovaný mechanismus naznačuje, že Cistanche může působit jako antioxidant zvýšením aktivity antioxidačních enzymů, jako je superoxiddismutáza (SOD) a kataláza (CAT), aby se snížil oxidační stres v mozku. Kromě toho může Cistanche zvýšit hladiny intracelulárních antioxidantů, jako je glutathion, které mohou pomoci chránit neurony před oxidačním poškozením.

Další navrhovaný mechanismus souvisí s regulací zánětu. Chronický zánět byl spojován s různými neurologickými poruchami a v několika studiích bylo prokázáno, že Cistanche má protizánětlivé vlastnosti. Může inhibovat uvolňování prozánětlivých cytokinů, jako je tumor nekrotizující faktor-alfa (TNF-alfa) a interleukin-1 beta (IL-1beta), které přispívají k neurozánětům. Kromě toho nedávné studie zdůraznily potenciál Cistanche pro podporu neuroplasticity a neurogeneze. Například bylo zjištěno, že extrakt z Cistanche zvyšuje produkci nervového růstového faktoru (NGF) a aktivuje dráhu mozkového neurotrofického faktoru (BDNF), které jsou oba nezbytné pro neurogenezi a přežití neuronů.

Celkově zjištění naznačují, že neuroprotektivní účinek Cistanche může být způsoben jeho antioxidačními, protizánětlivými a neurotrofickými vlastnostmi.