Symetrické a asymetrické synapse způsobující neurodegenerativní poruchy 1. část

Abstraktní:

V roce 1959 EG Gray poprvé popsal dva různé typy synapsí v mozku: symetrické a asymetrické. Později byly symetrické synapse spojeny s inhibičními terminály a asymetrické synapse s excitační signalizací.

Symetrické synapse jsou formou spojení mezi neurony a jednou z klíčových struktur pro přenos informací mezi neurony. Podle nejnovějších výzkumů hrají symetrické synapse velmi důležitou roli při udržování a zlepšování paměti v mozku.

Symetrické synapse jsou plastické struktury, které lze měnit a upravovat prostřednictvím různých forem učení a zkušeností. Proto lze pro zlepšení paměti a schopnosti učení prostřednictvím neustálého učení a tréninku podporovat vytváření a rozvoj symetrických synapsí v mozku, čímž se zlepšuje účinnost a rychlost přenosu informací mezi neurony.

Studie navíc ukázaly, že počet a kvalita symetrických synapsí úzce souvisí se zdravou funkcí mozku a kognitivními schopnostmi. Rozvoj a opravy symetrických synapsí v mozku lze podpořit udržováním dostatečného spánku a správné výživy. Proto vytvoření zdravého životního stylu a stravovacích návyků, stejně jako udržení dobré mentality a emocionálního stavu, hraje zásadní roli při udržování a zlepšování paměti a schopnosti učit se.

V budoucím výzkumu můžeme očekávat další objevy a díky hloubkovému porozumění a zkoumání symetrických synapsí lze vyvinout účinnější metody a technologie, které lidem pomohou zlepšit mozkové funkce a kognitivní schopnosti. Obecně platí, že na základě udržování pozitivního přístupu a zdravého životního stylu můžeme neustálým učením a tréninkem zlepšit množství a kvalitu symetrických synapsí v mozku, a tím zlepšit paměť a schopnost učení a položit pevný základ pro naši budoucnost. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche je tradiční čínský léčivý materiál s mnoha unikátními účinky, z nichž jedním je zlepšení paměti. Účinnost Cistanche vychází z různých aktivních složek, které obsahuje, včetně kyseliny tříslové, polysacharidů, flavonoidních glykosidů atd. Tyto složky mohou podporovat zdraví mozku mnoha způsoby.

Klikněte na 10 způsobů, jak zlepšit paměť

Rovnováha mezi těmito dvěma systémy je zásadní pro udržení správné funkce mozku. Stejně tak modulace obou typů synapsí je také důležitá pro udržení zdravé rovnováhy.

Mozkové obvody reagují odlišně v závislosti na typu poškození a časové ose zranění. Například podpora symetrické signalizace po ischemickém poškození je prospěšná pouze během akutní fáze; poté dále zvyšuje počáteční poškození.

Synapse mohou být také změněny hráči, kteří s nimi přímo nesouvisí; chronická a dlouhodobá neurodegenerace zprostředkovaná tau proteiny primárně cílí na asymetrické synapse snížením neuronální plasticity a funkčnosti.

Dopamin představuje hlavní modulační systém v centrálním nervovém systému. Smrt midbraindopaminergních neuronů skutečně zhoršuje lokomoci, která je základem ničivé Parkinsonovy choroby.

Zde uvedeme přehled studií o symetrické a asymetrické plasticitě synapse po třech různých stresorech: symetrická signalizace při akutním poškození – ischemické mrtvici; asymetrická signalizace při chronické a dlouhodobé neurodegeneraci-Alzheimerově nemoci; symetrické a asymetrické synapse bez modulace-Parkinsonova nemoc.

Klíčová slova: Alzheimerova choroba; asymetrické synapse; dopamin; GABAergní přenos; glutamátergní přenos; Parkinsonova nemoc; mrtvice; symetrické synapse; tau.

1. Úvod

Na konci 50. let 20. století EG Gray použil elektronovou mikroskopii k definování dvou různých typů synapsí v centrálním nervovém systému (CNS): asymetrické a symetrické synapse [1]. Na základě jeho úspěchů jsou asymetrické synapse (nebo typu I) definovány postsynaptickou hustotou (PSD), tlustší než presynaptická frakce, zatímco symetrické synapse (nebo typu II) představují PSD podobnou šířkou jako presynaptická membrána.

Následně byly asymetrické a symetrické synapse korelovány s excitační nebo inhibiční signalizací [2]. Ačkoli je tato terminologie kontroverzní [3], v současnosti se stále používá k identifikaci excitačních a inhibičních synapsí podél CNS.

Jak již bylo zmíněno, PSD je frakce s vysokou hustotou v postsynaptické membráně s různými rolemi, jako je zprostředkování apozice pre- a postsynaptických membrán, shlukování postsynaptických receptorů nebo spojení aktivace těchto receptorů s buněčnou signalizací [4–6].

PSD v asymetrických synapsích se skládá z membránových proteinů (např. -amino-3-hydroxi-5-metilo-4-isoxazolpropionový receptor [AMPAR], N-methyl-D-aspartátový receptor [NMDAR], metabotropní receptory, iontové kanály a adhezní molekuly), skeletové proteiny (jako je postsynaptický denzitní protein 95 [PSD-95]) a signální proteiny [6,7].

PSD-95 je nejhojnější skafoldový protein v postsynapsích, kde hraje klíčovou roli v organizaci interakcí s adhezními molekulami, glutamátovými receptory a signálními proteiny prostřednictvím své PDZ domény [8,9].

Vysoké hladiny PSD-95 tedy korelují s většími PSD a zvýšenou synaptickou silou [10]. Naproti tomu symetrické synapse vykazují ve své PSD odlišné složení, kde za zprostředkování inhibičních reakcí jsou zodpovědné receptory kyseliny gama-aminomáselné (GABA)A (GABAA, ionotropní) a GABAB (GABAB, metabotropní).

Je zajímavé, že počet receptorů GABAA na membráně obvykle určuje sílu inhibiční synaptické signalizace [11]. Podobně jako u PSD-95 hraje gefyrin důležitou roli ve struktuře inhibičního PSD tím, že shlukuje receptory GABA a působí jako scaffold protein [12,13].

Asymetrické i symetrické PSD nejsou pevné, ale neustále se mění, což odráží vysokou plasticitu přítomnou v této síti. Síla těchto synapsí může být modifikována obousměrně mechanismy, jako je mimo jiné dlouhodobá potenciace (LTP) nebo dlouhodobá deprese (LTD) [14]. Podobně modulační neurotransmitery mohou také ovlivňovat a regulovat synaptický přenos [15].

LTP a LTD jsou dobře známé formy synaptické plasticity. Většina našich znalostí o LTP/LTD pochází ze zpráv o asymetrických synapsích, kde je nejvíce studováno LTP/LTD zprostředkované NMDA [14].

V excitačních synapsích je LTP indukován pouze tehdy, když jsou aktivní pre- i postsynaptické neurony, a postsynaptický neuron musí být již depolarizován v okamžiku, kdy se glutamát váže na NMDAR. To je důležité, protože je potřeba dosáhnout nejvyššího přítoku vápníku, aby se aktivovaly intracelulární signální dráhy, které jsou základem těchto synaptických modifikací [16].

Na rozdíl od LTP je LTD obecně indukována opakovanou aktivací presynaptického neuronu bez postsynaptické aktivity, což vede k menšímu influxu vápníku zprostředkovanému NMDA a synaptické endocytóze AMPAR [16,17]. Pokud jde o inhibiční přenos, mechanismy LTP/LTD jsou také přítomny inhibiční synapse v celém mozku [18].

Inhibiční LTP nebo LTD vyžaduje přítomnost glutamátergických synapsí, a proto aktivace odpovídajících glutamátových receptorů ke spuštění základních buněčných mechanismů [19]. Neuromodulátory jsou sloučeniny, které modifikují synaptický přenos regulací excitability presynaptických neuronů a postsynaptických neuronů a odezvy. receptorů pro neurotransmitery [20].

V rámci neuromodulátorů je dopamin (DA) jedním z nejvíce prozkoumaných, protože jeho funkce jsou natolik důležité, že deficity dopaminergní (DAergní) signalizace vedou k neurologickým poruchám [15]. DAergické neurony středního mozku představují hlavní zdroj DA v CNS, substantia nigra pars compacta (SNc) a ventrální tegmentalarea jsou dvě důležitá centra poskytující významné množství DA do bazálních ganglií (BG) a předního mozku [21].

Prostřednictvím aktivace metabotropních receptorů (D1-D5) může DA modifikovat excitabilitu neuronů regulací napěťově nebo ligandem řízených kanálů [15] a také regulací funkce a přenosu GABA receptorů, NMDAR, a AMPAR [22].

Tímto způsobem může DA ovlivnit různé synaptické dynamiky [23]. Asymetrické i symetrické synapse hrají důležitou roli při utváření strukturálních a funkčních výsledků mozku.

Rovnováha mezi excitací a inhibicí je proto kapitálem pro normální mozkovou funkci.

Zde využíváme Grayovy definice k přezkoumání nedávných pokroků v chápání synaptických změn v asymetrické a/nebo symetrické signalizaci za tří různých podmínek: symetrická signalizace po akutním poškození-mrtvici; asymetrická signalizace u dlouhodobé neuronální degenerace-Alzheimerova choroba; obě signalizují bez modulace - Parkinsonovu nemoc.

2. Ischemická mrtvice

Cévní mozková příhoda se stává jednou z nejčastějších příčin úmrtí ve vyspělých zemích a představuje hlavní příčinu dlouhodobé invalidity kvůli omezené schopnosti lidského mozku k nápravě.

Ischemická cévní mozková příhoda, uzávěr cévy vedoucí k nedostatečnému průtoku krve, má fatální následky i při krátkodobých blokádách a představuje 85 % celkových případů v Evropě [24,25].

Po inzultu lze rozlišit dvě velké oblasti: theischemické jádro, nekrotická tkáň s nenapravitelným poškozením; a peri-infarkt neboli penumbra, oblast obsahující hypoperfundovanou tkáň, která je ještě několik hodin životaschopná a může být zachráněna obnovením průtoku krve. Během několika následujících hodin až dnů tato periinfarktová tkáň podléhá sekundárnímu poškození aktivací ischemické kaskády, která nakonec vede k smrti neuronů.

Reakce na poškození se liší v závislosti na tom, která mozková oblast je postižena, přičemž kůra a hipokampus vznikají jako dvě z nejcitlivějších oblastí [26,27]. Časová osa neuronální smrti se mezi těmito dvěma oblastmi liší, přičemž kortikální neurony vykazují rychlou smrt ve srovnání s neurony hipokampu, které vykazují opožděnou smrt nastávající 3–5 dní po inzultu [26].

To odhaluje složitost neuronových spojení, protože každý kortikální mikroobvod reaguje po poškození odlišně a výsledek po léčbě nemusí být v různých kortikálních vrstvách stejný [28,29].

Od počátku ischemického inzultu lze rozlišit dvě různé fáze a každá z nich ukazuje, jak může nerovnováha mezi excitační a inhibiční signalizací negativně ovlivnit neuronální/funkční výsledky [30].

Během akutní fáze v hypoxicenzorním prostředí dochází k masivnímu presynaptickému uvolňování glutamátu, který nadměrně aktivuje postsynaptické NMDAR. To vede ke vstupu velkého množství Ca{0}} během prvních minut až hodin, což stimuluje řadu buněčných procesů, které nakonec způsobí nenapravitelné neuronální poškození a buněčnou smrt (obrázek 1) [25,30].

Nedávno Tanaka et al. [31] popsali zvýšené hladiny glutamátu pomocí zobrazování hmotnostní spektrometrií MALDI v periinfarktarea myšího modelu. Kromě toho je po poranění sníženo zpětné vychytávání glutamátu zprostředkované astroglií, což dále zvyšuje extracelulární hladiny glutamátu [26]. V takové situaci zesílení signalizace GABA vyvažuje excitační vstupy podporující neuroprotekci (obrázek 1) [32].

Naopak během postakutní/chronické fáze je signalizace GABA vysoce zvýšená a omezuje nervovou opravu snížením neuronalexcitability a zhoršením LTP [33,34]. K tomu dochází současně s přeskupením kortikálních sítí, které jsou základem neuronální plasticity, a to zvýšením schopnosti indukovat LTP během prodloužené excitační signalizace během prvního týdne po mrtvici [33,35,36].

Léčba blokující signalizaci GABA během této fáze proto může představovat slibné terapie, které pomohou při zotavení pacientů po cévní mozkové příhodě [28,34,37,38]. Celkově je klíčovým cílem k překonání poškození neuronů vyhnout se transformaci polostínu na infarktovou tkáň. a může zlepšit výsledky pacientů po mrtvici.

Kromě toho se zdá klíčové pochopit, jak a kdy u lidí dochází k přechodu z akutní do postakutní/chronické fáze, aby se vypořádaly s odlišnými buněčnými mechanismy, které jsou základem poškození neuronů v průběhu času. Úspěchy v této oblasti umožní překlad ze zvířecích modelů na lidi.

2.1. GABA receptory

Signalizace GABA prostřednictvím receptoru GABAA je v patofyziologii mrtvice relevantnější než stejná zprostředkovaná receptory GABAp. Proto se zaměříme primárně na receptory GABA, přičemž uvedeme pouze nejdůležitější informace týkající se receptorů GABAp.

Různé podjednotky tvořící ionotropní receptory GABAA určují vlastnosti a umístění receptorů. Tyto změny ve složení podjednotek jsou zodpovědné za synaptickou a extrasynaptickou lokalizaci GABAA receptorů, které zprostředkovávají fázickou (synaptickou) a tonickou (extrasynaptickou) inhibici [32].

Během fázové inhibice GABA uvolněná z presynaptických zakončení dosáhne postsynaptické membrány, kde se váže na GABA receptory a spouští vnitřní chloridový proud, což vede k hyperpolarizaci neuronu.

Tento buněčný mechanismus představuje přechodnou odpověď definovanou rychlou desenzibilizací synaptických receptorů GABA a odstraněním extrasynaptické GABA transportéry GABA (GAT).

Na druhé straně tonická inhibice zprostředkovává kontinuálně inhibiční proud řídící potenciál neuronální membrány, a tak jeho ohnivý potenciál, jako je GABAergická signalizace, je spuštěna, když extrasynaptické receptory GABAA s vysokou afinitou a pomalou desenzibilizací pro GABA reagují buď na okolní hladiny GABA mimo synapsi, nebo na synaptické přelévání. společnosti GABA.

Pokud jde o metabotropní GABA receptory, jedná se o hlavní regulátory presynaptického uvolňování glutamátu v excitačních neuronech; řídí také aktivitu postsynaptických glutamátových receptorů [39].

U receptorů GABAA dochází k transportu do az plazmatické membrány pouze v extrasynaptickém prostoru, přičemž laterální difúze je hlavním mechanismem, který řídí jejich synaptický pool, a tedy i sílu symetrické signalizace [32].

Na základě jejich umístění je shlukování receptorů GABAA modulováno gefyrinem (synaptické místo) nebo radixinem (extrasynaptické místo) a oba skafoldové proteiny jsou pozitivně regulovány fosforylací, posilují shlukování na membráně [32,40,41].

Mele a kolegové [40] navrhli, že defosforylace receptorů GABAA obsahujících 1 podjednotku se přímo podílí na jejich internalizaci, pravděpodobně ztrátou vazby s gefyrinem po ischemickém poškození in vitro.

Podobně bylo navrženo, že vápníkem zprostředkovaná aktivace calpain vede ke štěpení gefyrinové mřížky a následné redukci synaptického shlukování receptorů GABAA v hipokampálních neuronech potkanů ​​za excitotoxických podmínek in vitro [42].

Ischemické stavy tedy vedou ke snížení hladin fosforylovaných receptorů GABAA, stejně jako receptorů GABAB, což naznačuje, že toto je důvod, který je základem endocytózy receptorů vyvolané ischemií. Kromě toho by tento pokles mohl také vysvětlit, proč receptory GABAB nemohou působit proti nadměrné excitaci zprostředkované glutamátem [43,44].

Bezprostředně po ischemické příhodě přispívá velké množství glutamátu k silné aktivaci NMDAR, která snižuje expresi receptorů GABAA i GABAB prostřednictvím fosforylačního procesu aktivovaného vysokými hladinami Ca2+ (obrázek 1) [32,43–46 ]. V souladu s tím je fázová signalizace GABA v prvních týdnech po iktu snížena [28,40].

Tato situace dále zvyšuje neuronální depolarizaci a následné buněčné poškození. Nedávno dvě proteomické studie odhalily zvýšené hladiny GABA aminotransferázy GABT, stejně jako snížené hladiny GABA receptorů a přenašeče excitačních aminokyselin EAA2, v oblasti jádra infarktu z posmrtných vzorků tkání pacientů s cévní mozkovou příhodou [47,48].

Tyto výsledky potvrzují výsledky ze zvířecích modelů tím, že ukazují celkově sníženou GABAergní signalizaci (zvýšený katabolismus GABA a snížené GABA receptory) a zvýšenou glutamátergickou signalizaci (snížené odstranění ze synaptické štěrbiny pomocí EAA2). To je důvod, proč zesílení GABA signalizace v tomto bodě může mít neuroprotektivní roli snížením buněčné excitability (obrázek 1).

Dřívější studie Costy a spolupracovníků [49] odhalila, že koaktivace obou receptorů GABAA a GABAB podporuje neuroprotekci v modelu ischemické cévní mozkové příhody in vitro. Podobně má aktivace buď receptorů GABAA nebo GABAB samostatně také výsledky pro přežití. Několik studií uvádí, že zbývající receptory GABAB mohou být aktivovány mezi 1.–3. dnem po mrtvici, což podporuje neuroprotekci [42,50].

Od roku 1990 byla neuroprotektivní role zesílení fázové signalizace GABA v akutní fázi studována v rámci farmakologické léčby na modelech in vitro i in vivo [39,51].

Podobně některé studie naznačují přínosy zesílení fázické GABA signalizace během chronické fáze cévní mozkové příhody u lidí [52,53]. Bylo popsáno, že fázová signalizace GABA je zvýšena v kortikálních pyramidálních neuronech během chronické fáze iktu [29].

Farmakologický boost 1 podjednotkou zprostředkovaných proudů 3 dny po mrtvici podporuje funkční zotavení tím, že se zaměřuje na kortikální plasticitu [29].

Ačkoli je glutamát excitotoxický během akutní fáze po cévní mozkové příhodě, hraje prospěšnou roli během fáze zotavení indukcí LTP [33,34]. Studie na lidech skutečně naznačovaly, že stimulace kůry polostínu zvýšením lokální excitability již 7 dní po mrtvici zlepšuje funkční výsledky [54].

Dochází však ke zvýšení extrasynaptických hladin GABA v důsledku snížení množství astrogiálních transportérů GABA 7. den po mrtvici u myší [28]. Tato událost hyperpolarizuje neurony v oblasti polostínu a negativně moduluje indukci LTP [32,34,55]. Nedávná studie využívající magnetickou rezonanční spektroskopii skutečně ukázala, že pacienti s nízkým excitačním a inhibičním poměrem po mrtvici měli horší motorický výsledek [56] ].

Aplikace farmakologické léčby negativně zacílené buď na všechny podjednotky, nebo pouze na 5 podjednotkou zprostředkované tonické GABA proudy 3 dny po mrtvici, prokázala významné zotavení chování u myších modelů [28,34,37].

Je zajímavé, že bylo hlášeno, že existuje možná role extrasynaptických receptorů GABAC, dobře známé podtřídy receptorů GABAA, v těchto zvýšených tonických proudech během postakutní a chronické fáze. Aplikace antagonistů zacílených na receptory GABAC od 3. dne po mrtvici zlepšila motorickou funkci poraněných myší [38].

Tyto výsledky společně naznačují, že časové okno pro podání extrasynaptického blokátoru receptoru GABAA bez ovlivnění jeho počáteční neuroprotektivní role je přibližně 3 dny po infarktu, alespoň u myší. Celkově potenciace symetrické signalizace bezprostředně po ischemické mrtvici působí proti výraznému excitačnímu buněčnému stavu podpora přežití neuronů.

Na základě myších modelů trvá akutní fáze 3 dny a jednou z nejdůležitějších otázek, které je třeba vyřešit, je přesné trvání této fáze u lidí, aby se výsledky ze zvířecích modelů replikovaly pacientům. Naproti tomu během postakutní a chronické fáze musí být pro dosažení lepšího funkčního výsledku blokován vznik tonické GABAergické signalizace.

Je zvláštní, že zesílení fázové inhibice je prospěšné během stavu zotavení. Bylo by zajímavé kombinovat pro-GABA léky během akutní fáze a poté je postupně měnit na profázické signální a antitonické proudy.

For more information:1950477648nn@gmail.com