Předpověď na základě strukturní podobnosti potenciálních aktivních složek a mechanismu účinku formulací tradiční čínské medicíny používaných k boji proti stárnutí

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Qian Zhang a kol

Abstraktní

Objektivní:Předvídat potenciálaktivnípřísad(PAI) a mechanismus účinkutradičníčínštinalékformulace používané k oddálení stárnutí.

Metody: Začlenili jsme použití kvantově-chemických výpočtů a strojového učení k predikciaktivnípřísadněkterých čínských bylinných léků používaných k oddálení stárnutí. Poté byl použit síťově farmakologický přístup k odhalení toho, jak tyto PAIzpožděnýstárnutí.

Výsledek:Dvanáct PAI sproti-stárnutíbyly objeveny účinky: androsteron, MHP, kortizon, propylmethyltrisulfid, retinol, retinal, kortizol, 11-cis-Retinol (2R, 3R)-3-hydroxyprolin,4,5alfa-dihydrokortison (2S){{ 9}}ureidohexanoát-6-amonný a 17alfa, 21-dihydroxy-5beta-pregnan-3,11,20-trion. Analýzy obohacení ukázaly, že předpokládaný cíl sloučeniny a cíl stárnutí byly významně spojeny s: regulací imunitního systému; signální dráha inzulínového receptoru; regulace mitotického buněčného cyklu; reakce na hladinu živin; reakce na oxidační stres; uvolnění cytochromu c z mitochondrií; učení nebo paměť; zánětlivá reakce.

Závěry:Byla navržena nová metoda k predikci PAIproti-stárnutíbylinné léky začleněním kvantově-chemických výpočtů a strojového učení. Poté byl použit síťový farmakologický přístup k odhalení toho, jak tyto PAI zpomalují stárnutí. Informace poskytnuté naší studií o PAI mohou pomoci k odhaleníproti-stárnutídrogy.

KLÍČOVÁ SLOVA: výpočty kvantové chemie; Strojové učení; Účinné látky; Mechanismus; Stárnutí

Cistanche máproti-stárnutífunkce

Úvod

Stárnutí znamená postupné snižování funkce orgánů. Charakteristickým rysem stárnutí je progresivní ztráta fyziologické integrity, která vede ke zvýšení rizika úmrtnosti. Zhoršení způsobené stárnutím je hlavním rizikovým faktorem pro rozvoj rakoviny, diabetes mellitus a dalších lidských nemocí souvisejících s věkem1 a je velkou zátěží pro společnost, rodiny i jednotlivce.2 Proto objev novýchaktivnípřísadpro oddálení stárnutí a prevenci nemocí souvisejících se stárnutím je důležitou nesplněnou potřebou.

Přírodní produkty nabízejí skvělé vyhlídky na objeveníproti-stárnutídrogy. U mnoha sloučenin a extraktů z přírodních produktů se uvádí, že zpomalují stárnutí a prodlužují život,3 jako polypeptidy z Fructus lycii (Lycium barbarum L.),4 a polysacharidy z plodů ženšenu (Solanum muricatum).5 Ve srovnání se západní medicínou,tradičníčínštinalék(TCM) je založen na vícecílových mechanismech a je spojen s menším počtem nežádoucích účinků, pokud jde o oddálení stárnutí.6 Studie ukázaly, že přípravky TCM vyvolávají své účinky na stárnutí posílením antioxidačních účinků, imunitních funkcí a neuroendokrinní regulace. jako inhibice poškození DNA v buňkách.7e9 Nicméně, zdaproti-stárnutíúčinek přípravků TCM je přesný mechanismus nebo část synergického účinku není známa. Klinické důsledky TCM vproti-stárnutínejsou známy, aaktivnípřísadformulací TCM musí být charakterizovány.6

IdentifikaceaktivnípřísadLéčiva obvykle zahrnují použití zvířecích modelů, jako jsou Drosophila melanogaster a Caenorhabditis elegans,3 testování životaschopnosti buněk,10 strojové učení a molekulární dokování.11,12 Takové experimentální metody jsou však časově náročné a drahé. Kromě toho je strojové učení ovlivněno problémy s nadměrnou montáží a negativními vzorky. Molekulární dokování nemůže vždy poskytnout přesnou trojrozměrnou (3D) strukturu proteinových krystalů.13

Síťová farmakologie může být použita pro identifikaci cíle a predikci aktivity na systematickém základě.14 Tato strategie šetří čas a pomáhá překonat problémy s neexistencí přesných 3D struktur proteinových krystalů a negativními vzorky.13

Jen málo studií se zaměřilo na vztah mezi složkami přípravků TCM a jejich chemickými strukturami.6 Kvantová chemie je jednou z nejúspěšnějších aplikací kvantové mechaniky a lze ji použít k pochopení materiálů od atomu po molekulární měřítka.15 Kvantová chemie výpočty, strojové učení a síťová farmakologie mohou být integrovány do studia formulací TCM.

V této práci jsou složky a metabolity několikaproti-stárnutíFormulace TCM byly shromážděny zTradičníčínštinaLékSystems Pharmacology Database (TCMSPD) a Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG). Také některéproti-stárnutídrogy byly odebrány z lékové banky. Některé molekulární vlastnosti složek a metabolitů přípravků TCM a léků proti stárnutí byly vypočteny pomocí kvantové chemie. Poté byly tyto molekulární vlastnosti použity jako vstupy pro vývoj modelu shlukování podle Wardovy metody. Jako potenciální byly vybrány složky a metabolity seskupené do jedné kategorie s léky proti stárnutíaktivnípřísad(PAI). Nakonec byla použita komplexní síťová farmakologická metoda k objasnění mechanismu působení těchto PAIproti-stárnutí. Cílem této studie bylo použít novou metodu k predikci PAI přípravků TCM a jejich mechanismu účinku proti stárnutí.

Cistanchemáproti-stárnutífunkce

Materiály a metody

Příprava dat

Kompozitní sloučeniny a metabolity každé formulace TCM

Prověřovali jsme potenciálproti-stárnutísložky šesti Yang tonizujících rostlinných léků: eucommiae cortex (Eucommia ulmoides Oliv), 16 spermatu astragali complanate (Astragalus Buyerants R.Br.), 17 lidských placent (Hominis placenta), 18 cistanches herba (Cistanche deserticoLa YC Ma/Cistanche Schenk) Wight),19 cerci cornu pantotrichum (Cervus nipport Temminck/Cervus elaphus Linnaeus) 20 a cynomorii herba (Cynomorium songaricum Rupr.).21

Komponenty a 2D struktury komponent výše zmíněných rostlinných léčiv pocházely z TCMSPD22, unikátní systémové farmakologické platformy určené pro čínská rostlinná léčiva. TheTradičníčínštinaLékDatabáze (TCMD) 23 je základní informační databáze využívaná pro státní správu TCM.

Nakonec jsme shromáždili 119 složek v eucommiae cortex, 41 složek v semene astragali complanati, 10 složek v lidské placentě, 75 složek v cistanches herba, 10 složek v cerci cornu pantotrichum a 3 složky v cynomorii herba (doplňkový soubor 1).

Metabolity a 2D struktury těchto šesti rostlinných léků byly získány z KEGG (www.kegg.jp).24 Metabolity těchto rostlinných léků jsme získali z www.kegg.jp/kegg/reaction/. Celkem bylo shromážděno 29 metabolitů v kůře eucommiae, 11 metabolitů v spermatu astragali, 13 metabolitů v lidské placentě, 51 metabolitů v cistanches herba a 22 metabolitů v cerci cornu pantotrichum (doplňkový soubor 2).

Chemické struktury a cíle léků proti stárnutí

Bylo hlášeno padesát lékůproti-stárnutíúčinky byly zaznamenány.25e32 2D struktury těchto léků byly exportovány z databáze Drug Bank v3.033 (www.drugbank.ca) (doplňkový soubor 3).

Složené cíle každého z nichproti-stárnutídrog (chemická struktura těchto léků byla podobná PAI) byly získány z databáze Drug Bank. Mezi všemi cíli byly zachovány pouze ty, které existují v lidském těle. Bylo tak shromážděno 69 cílů (doplňkový soubor 4).

Geny související se stárnutím

Human Aging Genomic Resources je bezplatná databáze, která poskytuje informace o biologii a genetice stárnutí.34 V této práci bylo z HAGR (doplňkový soubor 5) shromážděno 293 genů souvisejících se stárnutím.

Interakce proteinů (PPI)

Data PPI byla importována z databáze hiPathDB (http://hiPathDB.kobic.re.kr).35 Tato databáze poskytuje informace o biologických reakcích a signálních drahách pro konstrukci sítí molekulárních interakcíproti-stárnutíFormulace TCM.

Cistanche máproti-stárnutífunkce

Predikce PPAI

Molekulární deskriptory

Výpočtový popis molekul je nezbytný pro predikci in silico, která se často používá k popisu strukturních charakteristik molekul kvantitativním způsobem.36 V této studii bylo vypočteno 209 molekulárních deskriptorů37e39: 1 vlastnost molekulové polarizace; 42 topologické vlastnosti; 11 geometrické vlastnosti; 147 fragmentů vlastnosti účinnosti skupin; 8 vlastností stopových prvků (doplňkový soubor 6).

Výpočet molekulární polarizace, topologických vlastností a geometrických vlastností byl proveden pomocí ChemAxon (https://www.chemaxon.com/). Ostatní vlastnosti byly vypočteny pomocí Power MV v0.61 (www. niss.org/PowerMV).

Shlukové analýzy

Pro analýzy hierarchického shlukování jsme použili Wardovu metodu. Tento přístup využívá analýzy rozptylu. Kritérium pro výběr dvojice shluků ke sloučení v každém kroku je založeno na optimální hodnotě cílové funkce. Wardova metoda dokáže maximálně snížit součet druhé mocniny chyby.40

Predikce cílů PAI

Molekulární deskriptory a shlukové analýzy byly použity ke screeningu formulací TCM, které byly podobné lékům. Složky a metabolity se seskupily do jedné kategorie sproti-stárnutíléky byly vybrány jako PAI. Také terapeutické cíle léků proti stárnutí byly považovány za cíle PAI rostlinných léků.

Metoda síťové farmakologie k odhalení mechanismu působení PAI na anti-aging

Gramatické systémy TCM ilustrují molekulární mechanismus účinku rostlinných léčiv a lze je ukázat pomocí GZ (V, F, P, S ).41 V této studii je mechanismus účinku aktivních složek vproti-stárnutíbylinné léky byly vysvětleny gramatickými systémy TCM.

V obsahoval různé typy uzlů (PAI, cíle, nemoc a příbuzné geny, sloučeniny). F zahrnoval různé typy vztahů uzlů (např. interakce, aktivace). P bylo inferenční pravidlo mezi cílovými hodnotami PAI v bylinách TCM a proteiny souvisejícími se stárnutím. Všechny sítě byly vytvořeny pomocí Cytoscape v3.2.142, který byl použit k ilustraci mechanismu účinku formulací TCM.

Výsledek

Shlukové analýzy

Výsledky shlukových analýz jsou znázorněny na obr. 1. Bylo vzato v úvahu osm skupin. Skupina 1 obsahovala cholin a propylmethyltrisulfid. Skupina 2 tvořila metformin a (2S)-2-amonium-6-ureidohexanoát. Skupina 3 obsahovala b-karoten, retinol, retinal a 11-cis-retinol. Skupina 4 zahrnovala kyselinu lipoovou a (2R, 3R)-3-hydroxyprolin. Skupina 5 obsahovala levodopu a MHP. Skupina 6 zahrnovala DHEA (dehydroepiandrosteron) a androsteron. Skupina 7 obsahovala prednison kortison, 17alfa, 21-dihydroxy-5beta-pregnan-3,11,20-trion a 4,5alfa-dihydrokortison. Skupina 8 zahrnovala hydrokortison, prednisolon a kortizol (tabulka 1).

Tedy na základě podobností chemických struktur meziproti-stárnutíléčiv a složek a metabolitů rostlinných léků jsme objevili 12 PAI (retinol, retinal, kortizol, MHP, androsteron, kortizon, propylmethyltrisulfid (2S)-2-amonium-6-ureidohexanoát (2R,3R) -3-hydroxyprolin, 4,5alfa-dihydrokortison, 11-cis retinol a 17alfa,21-dihydroxy-5beta-pregnan-3,11,{17}} triolein čtyři byliny (eucommiae cortex, cistanches herba, lidská placenta, cynomorii herba).

Obrázek 1. Shlukové analýzy mezi sloučeninamitradičníčínštinalékya léky založené na strukturní podobnosti. Poznámka: Výrazy "mol007647", "mol009052", "mol009019", "mol009018", "1170" a "4097" se týkají propylmethyltrisulfidu (2S)-2-amoniaku{{ 8}}ureidohexanoát (2R, 3R)-3-hydroxyprolin, MHP, androsteron, respektive kortison.

Předpokládané cíle pro PAI

Na základě cílové predikce je v doplňkovém souboru 4 zobrazeno odpovídajících 69 cílů těchto podobných léků jako domnělých cílů PAI.

Mechanismus účinku PAI v anti-agingu

Konstrukce PAIeputative se zaměřuje na geny související se stárnutím-jinou lidskou PPI síť

PAIeputative se zaměřuje na geny související se stárnutím, byla zkonstruována další lidská PPI síť (obr. 2). Síť zahrnovala 518 uzlů (12 PAI, 16 domnělých cílů/známé cíle stárnutí, stárnutí, 123 známých cílů stárnutí/geny související se stárnutím, 366 dalších lidských proteinů) a 2377 hran.Obohaceníanalýzy ukázaly, že předpokládaný cíl sloučeniny a cíl stárnutí byly významně spojeny s: regulací imunitního systému; signální dráha inzulínového receptoru; regulace mitotického buněčného cyklu; reakce na hladinu živin; reakce na oxidační stres; uvolnění cytochromu c z mitochondrií; učení nebo paměť; zánětlivá odpověď (tabulka 2).

Analýzy (2R, 3R)-3-předpokládané hydroxyprolinové sloučeniny zacílené na cílovou podsíť

Důkladné analýzy celé sítě byly náročné pro její složitost. Proto jsme analyzovali vztah mezi cíli PAI a proteiny souvisejícími s onemocněním extrakcí podsítě. Následně byla k objasnění toho, jak (2R, 3R)-3-hydroxyprolin působí při stárnutí, použita předpokládaná (2R, 3R)-3-hydroxyprolinová sloučenina zacílená na cílovou podsíť. V této podsíti bylo 8 uzlů a 15 hran (obr. 3).

Diskuse

Tabulka 1 ukazuje, že chemická struktura sloučenin v každé skupině byla podobná. Například ve skupině 7 mají prednison, kortizon, 17a,21-dihydroxy-5b-pregnan-3,11,20- trion a 4,5a-dihydrokortison hydroxyl skupiny, karbonylové skupiny a stejný počet kruhů. PAI, které jsme předpověděli, jako je androsteron, mají účinky proti úzkosti a zlepšující kognitivní funkce, které se s věkem snižují.43 Kortizon je jednou ze složek lidské placenty, o které se uvádí, že prodlužuje život.44,45 Vitamin A je skupina nenasycených nutričních organických sloučenin, která zahrnuje retinol, retinal, kyselinu retinovou, které mohou zabránit poškození paměti související s věkem.46,47 Došli jsme tedy k závěru, že androsteron, kortizon, retinol a retinal mohou být PAI vproti-stárnutíbylin, což je závěr, který je v souladu s výsledky shlukování.

Stárnutí souvisí se změnami v počtu a funkci vrozených imunitních buněk. Stárnutí snižuje schopnost receptorů vrozených imunitních buněk reagovat na bakteriální a virové patogeny.48 Redoxní nerovnováha vyvolaná oxidačním stresem ovlivňuje stárnutí a neurodegenerativní onemocnění související s věkem.49,50 Zvýšený oxidační stres může vést ke stárnutí.51 Biologická odpověď k oxidativnímu stresu, poruchám učení21 a pozitivní regulaci imunitního systému19 pomocí genové ontologie (tabulka 2) byla v souladu s literaturou, a která souvisí se stárnutím.

Multivitaminový transportér závislý na sodíku (Q9Y289) může transportovat pantothenát, biotin a lipoát v přítomnosti sodíku (obr. 3). Biotin (AB171548) je ve vodě rozpustný vitamín B-komplexu (B7, B8 nebo H) a nezbytný kofaktor pro několik karboxylačních reakcí. Nedostatek biotinu má nepříznivé účinky na buněčnou a humorální imunitní funkci.52 A4 (P05067) je malý transmembránový lipoprotein, který může pomoci omezit vysoké úrovně replikace viru.53 Také schopnost řídit replikaci viru úzce souvisí se stárnutím.54 dospěli jsme k závěru, že (2R, 3R)-3-hydroxyprolin může působit jako multivitaminový transportér závislý na sodíku pro kontrolu replikace viru aktivací amyloidových prekurzorových proteinů, aby se zpomalilo stárnutí.

Obrázek 3 Síť dráhy (2R, 3R)-3-hydroxyprolinu k terapeutickému cíli P05067. Poznámka: Oranžová, modrá, žlutá, šedá, růžová a červená tečkovaná šipka a plná čára T představují složky kůry eucommiae, domnělý cíl, sloučenina, biologický proces, cíl stárnutí, stárnutí, aktivace a inhibice.

Závěr

Byla navržena nová metoda k predikci PAIproti-stárnutíbylinné léky začleněním kvantově chemických výpočtů a strojového učení. Poté byl použit síťově-farmakologický přístup k odhalení toho, jak tyto PAI zpomalují stárnutí. Taková metoda in silico by mohla napomoci objevu a vývojiproti-stárnutídrogy. Informace poskytnuté naší studií o PAI mohou pomoci při objevu léků proti stárnutí.

Financování

Tato práce je podporována Natural Science Foundation of China (81373985).

Střet zájmů

Prohlašujeme, že neexistují žádné konkurenční zájmy.

Od: ' Predikce potenciálu založená na strukturní podobnostiaktivnípřísada mechanismus účinkutradičníčínštinalékpoužívané formulaceproti stárnutípodleQian Zhang a kol

---Journal ofTradičníčínštinaLékařské vědy (2018) 5, 177e184