Inhibitory sodné soli glukózy Cotransporter{0}}: Zaměřeno na příznivé účinky na klinické výsledky mimo diabetes Ⅲ

10. Nežádoucí účinky

Inhibice SGLT 2nebo nepřítomnost může mít také značná rizika. Myši bez SGLT2 měly lepší kontrolu diabetu než kontroly divokého typu, ale měly nesmírně zvýšenou mortalitu a míru infekce. To bylo úměrné ztrátě genu; heterozygoti měli příznivější výsledek než homozygoti. U těchto sladkých myší byly také zvýšené ztráty hořčíku a vápníku močí a určitý trend ke zvýšenému vylučování fosfátů [142]. Nesoulad mezi výsledkem těchto myší a pacientů s inhibicí SGLT2 je nápadný; tyto myši však mají velmi dobré výsledky, pokud jim nebyl podán streptozotocin, aby se staly diabetickými. Tento stav není srovnatelný sDiabetes typu 2. Homozygotní myši vylučovaly enormní množství moči a glukózy. Taková výzva k homeostáze zjevně nemůže být dlouhodobě udržitelná. U lidí je velmi málo život ohrožujících vedlejších účinků, jako je dehydratace [40],diabetická ketoacidóza(často euglykemický),riziko amputaceNejvýraznější jsou genitourinární infekce a zlomeniny.

JAK DLOUHO TRVÁ, NEŽ CISTANCHE PŮSOBÍ U PACIENTŮ S NEMOCÍ LEDVIN?

SGLT2 zvyšujekoncentrace ketoláteka může vést keuglykemická diabetická ketoacidóza, zejména u pacientů, kteří nemají dostatek inzulínu v systému [143]). Protože tomu tak není u nediabetických pacientů, nebyla v této populaci zaznamenána žádná ketoacidóza [10]. Kromě známých rizik existuje ještě jeden, pravděpodobně nedostatečně hlášený vedlejší účinek ketoacidózy: může vyvolat arytmie. Tomu však pravděpodobně odporuje snížená aktivita sympatiku, která je výsledkemléčba glifloziny. Nedávno byl na toto téma publikován velmi důkladný přehled [144]. Přezkoumání hlášení do systému hlášení nežádoucích účinků Food and Drug Administration odhalilo méněfibrilace sínípříhod u pacientů užívajících inhibitory SGLT2 ve srovnání s jinými antidiabetiky [145].

Genitourinární infekcejsou častější u pacientů léčených inhibitory SGLT2, což není překvapivé [38,41,42,146]. Existuje jen málo studií, které tento vedlejší účinek nezaznamenaly. Jsou také významně častější u nediabetických pacientů [10]. Obvykle se však jedná o nekomplikované a většinou jednotlivé epizody [147,148]. Existuje také obava z homeostázy kostí. Bylo zjištěno, že zvýšené riziko zlomenin je významné po více třídách antidiabetik, včetně inhibitorů SGLT2 [53]. Ve většině velkých studií však nebyl zaznamenán žádný nárůst zlomenin. Metaanalýzy nejsou zcela průkazné. Jeden z nich zjistil významný nárůst zlomenin po kanagliflozinu [149]; novější studie nezjistila žádnou statistickou významnost ve srovnání s placebem [150].

Vyšší riziko amputací končetiny uváděné ve studii CANVAS [5] vyvolalo obavy. Většina velkých studií však nenalezla zvýšené riziko a nedávná metaanalýza nepotvrdila žádné zvýšení amputací v kombinované kohortě 63 716 pacientů [151]. Tento důkaz byl konzistentní napříč různými typy inhibitorů SGLT2, výchozími populacemi a délkou užívání léčby. V analýze zahrnující program CANVAS a studie CREDENCE byla anamnéza předchozí amputace nejsilnějším prediktorem budoucí amputace [152]; souvislost s léčbou tedy nebyla nutně kauzální. Na druhou stranu u experimentálních diabetických myší léčených kanagliflozinem [69] bylo zjištěno zhoršené zotavení z ischemie zadní končetiny, takže toto riziko vyžaduje neustálou ostražitost a další experimentální zkoumání.

Při kombinaci gliflozinů s tréninkem a dalšími úpravami životního stylu byly hlášeny některé zajímavé a neintuitivní nálezy. Dapagliflozin otupil zlepšení inzulinové senzitivity navozené vytrvalostním cvičením [153]. Účinek dietního poradenství byl rovněž narušen stejným lékem [154]. Na druhou stranu v jiné studii intenzivní cvičení + dapagliflozin snížilo tukovou hmotu trupu [155]. Kontroly však dostávaly pouze léčbu dapagliflozinem a žádná kontrola s tréninkem bez léčby nebyla.

Popsaných nežádoucích účinků nebylo mnoho a nebyly dostatečně závažné, aby odstranily příznivé výsledky ve studiích citovaných výše.

11. Závěry

Glifloziny snižují množství soli a vody v těle, což snižuje zátěž srdce. Zvýšená dostupnost ketolátek a přechod spotřeby energie z glukózy na jiné zdroje zlepšuje její výživu. Thezátěž ledvinje také snížena, protože je odstraněna hyperfiltrace a reabsorpce sodíku a glukózy je nižší, což vede ke snížení energetických nároků. Oba orgány těží ze zlepšeného průtoku krve a lepšího zásobování kyslíkem se zvýšeným hematokritem. Lepší funkce mitochondrií také přispívá k lepšímu využití energie a kyslíku v buňkách. K oběma může významně přispět snížená aktivita sympatikupřínosy pro ledviny a srdce. Tyto účinky jsou rychlé a mohou částečně vysvětlit příznivé účinky pozorované během krátkodobého sledování.

Zlepšená kompenzace diabetu nebo krevního tlaku je pravděpodobně spojena s lepšími dlouhodobými výsledky po inhibici SGLT2. Kromě toho mohou glifloziny také zmírnit zátěž „šetrného genotypu“ [156]. Pro tělo je k dispozici méně kalorií a soli, a to i bez změny stravovacích návyků. Tento účinek se liší od nízkosacharidové diety, protože glifloziny pomáhají vylučovat nejen glukózu, která byla přijata, ale také glukózu, která pochází z jiných typů živin a glukoneogeneze. Zvýšená lipolýza bílého tuku má další výhody pro další orgány, jako jsou játra. Zjednodušené grafické shrnutí příznivých účinků inhibitorů SGLT2 je uvedeno na obrázku 1.

Obrázek 1. Příznivé účinky inhibitorů SGLT2 na ledviny, kardiovaskulární systém a játra.

Není zřejmé, zda každá z výše popsaných metabolických změn přispívá k příznivému účinku a do jaké míry. Snížení zánětu a aterosklerózy pravděpodobně přinese ještě více výhod, pokud bude k dispozici dlouhodobé sledování. Může se však také zvýšit dlouhodobé riziko zlomenin. Stejně jako u všech nových léků je nezbytné důkladné a svědomité sledování nežádoucích účinků. Inhibitory SGLT2 vzbudily obrovský zájem, který je v současnosti pravděpodobně na svém vrcholu. Jejich četné blahodárné účinky zlepšují naši výzbroj proti zátěži civilizačních chorob. Pokud jsou vedlejší účinky pečlivě kontrolovány a kontrolovány, jejich přínos je obrovský. Protože každá fungující lidská ledvina filtruje glukózu, mohou z účinku této skupiny léků profitovat i lidé bez cukrovky, jak bylo opakovaně prokázáno.

Autorské příspěvky: V. ˇC.C. a OZ stejnou měrou naplánovaly práci, vytěžily informace z dostupných důkazů a vyhodnotily je z hlediska relevance pro práci. V. ˇC.C. napsal papír. Všichni autoři si přečetli publikovanou verzi rukopisu a souhlasí s ní.

Financování: Tento výzkum byl financován z výzkumného projektu Všeobecné fakultní nemocnice RVO-VFN64165.

Střet zájmů: Autoři neprohlašují, že by se obsahu tohoto článku vztahoval žádný střet zájmů.