Jaké jsou účinné inhibitory pro léčbu rakoviny a fibrózy?---Část 1

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Inhibitory malých molekul epiteliálně-mezenchymálního přechodu pro léčbu rakoviny a fibrózy

Ya-Long Feng¹| Dan-Qian Chen¹| Nosratola D. Vaziri²| Yan Guo^1,3 |Ying-Yong Zhao¹

Abstraktní

Tkáňfibróza arakovinaoba vedou k vysoké nemocnosti a úmrtnosti na celém světě; proto jsou naléhavě zapotřebí účinné terapeutické strategie. Vzhledem k tomu, že léková rezistence byla široce hlášena ve fibrotické tkáni arakovinaPro účinnou léčbu je nezbytné vyvinout strategii pro objevování nových cílů pro cílenou drogovou intervencifibrózaarakovina. I když k tomu vede mnoho faktorůfibrózaarakovinapatofyziologická analýza prokázala, že tkáňfibrózaa rakovina sdílejí společný procesepiteliálně-mezenchymálnípřechod (EMT). EMT je spojena s mnoha mediátory, včetně transkripčních faktorů (hlemýžď, zinkový prstový E-box-vazebný protein a signální převodník a aktivátor transkripce 3), signálních drah (transformující růstový faktor-1, RAC-serin/threonin-protein kináza, Wnt, nukleární faktor-kappa B, receptor aktivovaný peroxisomovým proliferátorem, Notch a RAS), proteiny vázající RNA (ESRP1 a ESRP2) a mikroRNA. Léky cílené na EMT proto mohou být slibnou terapií proti oběmafibrózaa nádory. Velké množství sloučenin, které jsou syntetizovány nebo odvozeny z přírodních produktů a jejich derivátů, potlačují EMT cílením na tyto mediátory vfibrózaa rakovina. Zacílením EMT tyto sloučeniny vykazovaly protirakovinné účinky u různých typů rakoviny a některé z nich také vykazovaly antifibrotické účinky. Protoléky zacílené na EMT nejenže mají jak antifibrotické, tak iprotirakovinnéúčinky, ale také uplatňují účinné terapeutické účinky na multiorgánovéfibróza a rakovina, která poskytuje účinnou terapii protifibrózaarakovina. Celkově vzato, výsledky zdůrazněné v tomto přehledu poskytují nové koncepty pro objevování nových antifibrotických a protinádorových léků.

KLÍČOVÁ SLOVA:rakovina, epiteliálně-mezenchymálnípřechod,fibróza, přírodní produkt, malá molekula, transkripční faktor, nádor

cistanche může léčit fibrózu a rakovinu

1|ÚVOD

Tkáňfibrózaarakovinajsou dvě hlavní příčiny vysoké lidské nemocnosti a úmrtnosti na celém světě. Přestože existuje mnoho terapií rakoviny, včetně chemoterapie, onkologické chirurgie a radiační terapie, je zapotřebí účinná terapeutická strategie.1 Mezi těmito terapeutickými strategiemi je chemoterapie hlavním nástrojem k léčbě různých druhů rakoviny. Terapeutická rezistence protinádorových léků, jako je 5‐fluorouracil, gemcitabin, gefitinib a trastuzumab, byla na klinice široce pozorována.2 Vzhledem k nedostatku účinných terapeutických léků však tkáňfibrózastále ohrožuje lidské zdraví. Ačkoli některá léčiva vykazují antifibrotické účinky, včetně inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu, inhibitorů aldosteronu, statinů, blokátorů receptorů angiotenzinu II typu 1, endotelinových receptorů, ‐blokátorů, kyseliny acetylsalicylové a inhibitorů matrix metaloproteinázy (MMP), žádný z nich není speciálně navržen tak, aby cílováfibrózaa související vedlejší účinky omezují jejich klinické použití pro léčbufibróza.3-6Proto je antifibrotická a protirakovinná léčba extrémně naléhavá a nové terapeutické léky by měly být navrženy na základě konkrétních cílů, které přispívají k progresi fibrózy a nádorů.

Epiteliálně-mezenchymálnípřechod (EMT) je reverzibilní terminální diferenciační proces, při kterém epiteliální buňky ztrácejí své vlastnosti a získávají více mezenchymální fenotyp.7 EMT je základní proces široce zapojený do vývoje a progrese různých onemocnění a existují především tři typy EMT8 (Obrázek 1). EMT typu I se podílí na embryonálním vývoji a tvorbě orgánů. EMT typu II je rozhodující pro hojení ran afibróza. EMT typu III přispívá k progresi a metastázování nádorů.9 Rozsáhlé studie odhalily, že EMT hluboce přispěla k produkci myofibroblastů, což jsou hlavní buňky produkující masivní množství kolagenu, což vede k ukládání kolagenu při vývojifibróza.10 Navíc EMT propůjčuje nádorovým buňkám pocházejícím z epitelu zvýšenou motilitu a invazivitu a podporuje metastázy nádoru. Proto,fibrózaa nádory sdílejí společný proces EMT a léky, které se specificky zaměřují na EMT, mohou vykazovat jak antifibrózní, tak protinádorové účinky, což poskytne účinnou strategiiproti fibróze a nádorům.

Malé molekuly mají dlouhou historii působení jako léky pro léčbu hypertenze, infekcí, srdečního selhání, cukrovky, astmatu, rýmy a nádorů a tvoří přibližně 75 procent protirakovinných léků schválených FDA v letech 1981 až 2014.11 V poslední době se objevilo mnoho malých molekuly cílí na EMT a vykazují dobré terapeutické účinky na retardaci progresivní tkáněfibrózaa rakoviny v experimentálních podmínkách.{0}} Kromě toho stojí za zmínku, že mnoho malých molekul, jako je tivantinib, trametinib, sunitinib, nintedanib a binimetinib, je v probíhajících klinických studiích pro léčbu nádorů.2 Tyto případy ukazují slibné vyhlídky pro léčbu fibrózy a rakoviny, což povzbuzuje výzkumníky k nalezení účinných léků s malou molekulou pro léčbufibrózaarakovina.

V tomto přehledu popisujeme některé důležité transkripční faktory, signální dráhy, proteiny vázající RNA a mikroRNA (miRNA) a několik nových regulátorů, které přispívají k EMT a dále představují některé malé molekuly, které vykazují terapeutické účinky proti EMT. Zacílení těchto mediátorů těmito sloučeninami může být slibnou terapeutickou strategií k léčběfibrózaarakovina.

2|MALÉ MOLEKULY PROTI EMT

Několik vynikajících přehledů dobře diskutovalo o mechanismech EMT.15 Stručně, histologické a patologické analýzy ukazují, že epiteliální buňky jsou přítomny v jednobuněčných nebo vícevrstvých vrstvách a vykazují apikálně‐bazální polaritu. Epiteliální buňky nejen interagují s bazální membránou s integriny, ale také spolu komunikují prostřednictvím specializovaných mezibuněčných spojení, včetně desmozomů, subapikálních těsných spojení, adherentních spojení a rozptýlených mezerových spojení. Tyto interakce pomáhají udržovat integritu a funkci epitelu. Některé podněty však řídí EMT v patologických stavech. Během procesu EMT se spoje epiteliálních buněk rozpouštějí a epiteliální buňky ztrácejí svou apikálně-bazální polaritu a získávají přední a zadní polaritu. Kromě toho je reorganizována architektura cytoskeletu a exprese E‐cadherinu je nahrazena expresí N‐cadherinu, což zvyšuje motilitu a invazivitu buněk. vfibrózamezenchymální buňky se transformují na myofibroblasty, které mohou být aktivovány k produkci nadměrného kolagenu, a v nádorech tyto mezenchymální buňky migrují spolu s oběhovým systémem na sekundární místo, kde tvoří sekundární nádor prostřednictvím mezenchymálně-epiteliálního přechodu (MET ).16Za povšimnutí stojí, že tkáňfibrózaa nádory sdílejí společný proces EMT, což naznačuje, že cílení EMT může být účinnou strategií k léčbě oboufibrózaa nádory (obrázek 1). EMT je regulována různými mediátory, jako jsou transkripční faktory, signální dráhy, proteiny vázající RNA a miRNA. Kromě toho existuje mnoho malých molekul, které vykazují účinné terapeutické účinky na tkáňfibrózaa nádory potlačením EMT prostřednictvím cílení na tyto mediátory.

2,1|Inhibice transkripčních faktorů malými molekulami

Transkripční faktory, jako je Snail, Twist, homeobox vázající E-box se zinkovým prstem (ZEB) a převodník signálu a aktivátor transkripce 3 (STAT3), jsou aktivovány brzy a hrají ústřední roli v EMT. Nejen, že potlačují epiteliální fenotyp, ale také aktivují mezenchymální fenotyp individuálně nebo spoluprací s dalšími transkripčními faktory. Inhibice aktivace transkripčních faktorů tedy může být účinným způsobem blokování EMT k léčběfibrózaa nádory. Mnoho sloučenin totiž významně zasahuje dofibrózaa nádory potlačením aktivace transkripčních faktorů.

2.1.1|Transkripční faktory hlemýžďů

Snail je transkripční represor se zinkovým prstem, který se skládá ze tří izoforem, Snail1, Snail2 a Snail3. Mezi nimi jsou Snail1 a Snail2 aktivovány v EMT během vývoje, fibrózy arakovina. Upregulace Snail1 se nachází v mnoha různých typechrakovinajako je žaludeční, kolorektální a prostatarakovina.17-19 Nadměrná exprese Snail1 navíc zvýšila motilitu a invazi buněk rakoviny prostaty a umlčení Snail výrazně potlačilo adhezi, migraci a invazi buněk Hep‐2.19 Další studie odhalila, že knockdown buněk Hlemýžď ​​zablokoval EMT, což bylo doprovázeno snížením exprese MMP‐2, MMP‐9, vimentinu, N‐cadherinu a fibronektinu.19 Navíc byla exprese hlemýžďů prokázána v různých stádiích ledvinfibrózaa reaktivace hlemýždím indukované renální fibrózy20 (obrázek 2). Kromě toho hypoxií indukovatelný faktor 1 (HIF‐1) zprostředkovával EMT regulací hlemýžďů a ‐kateninové signální dráhy u časné plicní fibrózy indukované parakvatem.21 Na základě těchto zjištění bylo navrženo, že hlemýžď ​​hrál klíčovou roli v EMT běhemfibróza a rakovinaa cílená inhibice exprese hlemýžďů by mohla být účinnou léčboufibrózaa nádory.

Metformin je lék první volby pro léčbu diabetes mellitus typu II, který prokázal terapeutický účinek u mnoha lidírakoviny. Další studie odhalila, že metformin zvýšil expresi E‐cadherinu, miR‐200a, miR‐200c a miR‐429 a snížil expresi miR‐34a, vimentinu, Snail1 a ZEB1 v transformujícím růstovém faktoru‐ (TGF‐)‐ EMT v kolorektálnímrakovinabuněčné linie SW480 a HCT‐116 (tabulka 1).57 Kromě toho některé sloučeniny odvozené z přírodních produktů také prokázaly významný zásah dofibrózaa nádory zacílením na slimáky (tabulka 1). Toosedanin, triterpenoid izolovaný z Melia toosendan Sieb. et Zucc (Meliaceae), se používá k prevenci a kontrole zemědělských škůdců.97 Nedávno bylo oznámeno, že toosedanin významně inhibuje TNF‐ 1‐indukovanou EMT v plicíchrakovinabuňky přes extracelulární signálem regulovanou kinázovou (ERK)/snail dráhu a potlačily EMT a růst nádoru u rakoviny pankreatu deaktivací dráhy RAC‐serin/threonin‐proteinkinázy (Akt)/mechanistického cíle rapamycinu (mTOR) (obrázek 2) , což naznačuje, že toosedanin je slibným farmakologickým činidlem pro léčbu rakoviny.22,23 Nedávná studie odhalila, že reference zvýšila citlivost na oxaliplatinu inhibicí EMT prostřednictvím hlemýždí dráhy.19 Kromě toho je penicilin hlavní diterpenoidní sloučenina extrahovaná z Rabdosia rubescens (Hemsl.) Hara prokázal terapeutický účinek na TNF‐‐‐indukovanou EMT a metastázy kolorektálního karcinomu cílením na Akt/glykogensyntázovou kinázu‐3 (GSK3)/snail dráhu31 (obrázek 2). Kyselina ferulová je navíc bioaktivní složka pocházející z Ligusticum chuanxiong Hort, která potlačovala EMT indukovanou TGF-1 prostřednictvím inhibice signální dráhy Smad/integrin-linked kinase/Snail v renální proximální tubulární epiteliální linii (NRK‐52E), což naznačuje, že ferulová kyselina může být silnáfibrózaantagonista.

2.1.2|Transkripční faktory ZEB

Dva členové rodiny ZEB, ZEB1 a ZEB2, jsou inhibitory transkripce, které se účastní buněčné proliferace, migrace, invaze a apoptózy. Rozsáhlé studie potvrdily, že ZEB1 je upregulován v EMT a hraje klíčovou roli ve vývoji nádorů a fibrózy.99 100 Bylo publikováno, že osa Np63‐miR‐205 zvýšila expresi genu epiteliálního markeru a snížila expresi genu mezenchymálního markeru v orálním skvamózním buněčného karcinomu downregulací ZEB1 a ZEB2.101 Kromě toho heterogenní exprese ZEB1 indukovaná EMT hrála důležitou roli v metastázování prostřednictvím regulace miR‐200c.102 Kromě toho má miR‐302a‐3pexert protektivní roli prostřednictvím inhibice ZEB1 a EMT u diabetikůnemoc ledvin.103 Tyto výsledky naznačují, že různé mediátory přispívají k EMT prostřednictvím signální dráhy ZEB, což naznačuje, že ZEB je slibným cílem pro léčbufibrózaa nádory.

Decitabin je lék používaný k léčbě myelodysplastických syndromů, který inhiboval EMT regulací signální dráhy miR‐200/ZEB u buněk nemalobuněčného karcinomu plic PC9.58 Kromě toho klinická studie fáze Ib/II odhalila, že nízké dávky decitabinu zvýšila účinnost imunoterapie u pacientů s recidivujícím/rezistentním karcinomem trávicího traktu rezistentním na léky, což z ní činí atraktivní terapii rakoviny.

Silibinin, bioaktivní složka ze Silybum marianum (L.) Gaertn., vykazoval protirakovinné vlastnosti u různých typů rakoviny, jako je rakovina močového měchýře a plic (tabulka 1). Nedávné studie odhalily, že silibinin zvrátil EMT inhibicí exprese ZEB1, vimentinu a MMP‐2 a také transaktivací ‐kateninu u metastáz rakoviny močového měchýře.39 Navíc kombinovaná léčba silibininu s trichostatinem A (inhibitor histonových deacetyláz ) nebo decitabin suprimovaný EMT u nemalobuněčného karcinomu plic.105 Tyto studie naznačují, že silibinin je důležitým kandidátním protirakovinným lékem. Honokiol byl extrahován ze semenných šišek Magnolia grandiflora L. a prokázal terapeutický účinek na různé druhy rakoviny. Honokiol účinně inhiboval EMT u rakoviny prsu prostřednictvím osy STAT3/ZEB1/E‐cadherin (obrázek 2) a zvrátil EMT u karcinomu ledviny prostřednictvím miR‐141/ZEB2 (tabulka 1).

2.1.3|STAT3STAT3

člen rodiny proteinů STAT může být fosforylován jako transkripční faktor a hraje klíčovou roli v různých buněčných procesech, včetně buněčného růstu, apoptózy a diferenciace. Hypoxie je klíčovým mediátorem, který indukuje EMT během iniciace nádoru a metastáz, a STAT3 podporuje expresi HIF‐1 k indukci EMT vazbou na promotor HIF‐1. Kromě toho byl STAT3 identifikován jako pozitivní regulátor, který zhoršil EMT indukovanou TGF‐ 1.106 Zejména signální dráha JAK2/STAT3 měla významný vliv na EMT u mnohočetných rakovin.107,108 Navíc STAT3 spolupracoval s dalšími transkripčními faktory podporující EMT, jako je Twist a ZEB1.109 Například exprese p‐STAT3 (Tyr‐705) a ZEB1 byla pozitivně spojena s metastázami a kooperativně zvyšovaly EMT u kolorektálního karcinomu.110 Navíc byl STAT3 upregulován v TGF‐ 1-indukovaná EMT během ledvinfibróza, což naznačuje, že STAT3 je inovativní cíl pro prevenci fibrózy.111 Kromě toho existuje mnoho mediátorů, které indukují EMT prostřednictvím aktivace STAT3, jako jsou Pin1, HOXB8, miR‐30d a IL‐6.

Sepantronium bromid je inhibitor survivinu, který vykazuje protirakovinné vlastnosti u různých typů rakoviny. Nedávná studie odhalila, že sepantronium bromid snížil invazi glioblastomu vyvolanou zářením a zvrátil EMT cílením na STAT3.

Tanshinon IIA je hlavní bioaktivní složka ze slavné lékařské byliny Salvia miltiorrhiza, o které bylo hlášeno, že zmírňuje proliferaci buněk rakoviny močového měchýře (tabulka 1). Další studie odhalila, že tanshinon IIA potlačil EMT v buňkách rakoviny močového měchýře prostřednictvím modulace signální dráhy STAT3‐CCL2.32 Kromě toho tanshinon IIA blokoval EMT regulací dráhy TGF‐/Smad v peritoneálnímfibróza.116 Z těchto dat bylo navrženo, že sloučeniny, které cílí na EMT, mohou mít jak antifibrotické, tak protirakovinné vlastnosti. Navíc polyphyllin I, steroidní saponin odvozený z Paris polyphylla, vykazuje protizánětlivé a protirakovinné vlastnosti. Bylo navrženo, že polyfylin I, který zvrátil EMT modulací dráhy IL‐6/STAT3, sloužil jako nové řešení k překonání rezistence EGFR‐TKI u nemalobuněčného karcinomu plic 82 (obrázek 2). Kombinovaná léčba polyfylinem I a erlotinibem je proto slibnou terapií pro pacienty s rakovinou plic k posílení účinnosti léků a snížení rezistence na léky.82 Druhá sloučenina, kvercetin, je flavonoid široce rozšířený v ovoci, zelenině a nápojích, které vykazují antioxidační antioxidační účinky. protizánětlivé a protirakovinné vlastnosti. Kvercetin zvrátil EMT indukovanou IL-6 v buňkách rakoviny pankreatu prostřednictvím STAT3.44 Údaje souhrnně naznačují, že použití sloučenin cílených na STAT3 může být účinným přístupem k vyléčenífibróza a rakovina.

2,2|Zacílení signálních drah proti EMT malými molekulami

Mnoho signálních drah, jako je TGF‐ 1, nukleární faktor‐κB (NF‐κB), Wnt, Akt, receptor aktivovaný peroxisomovým proliferátorem (PPAR) a cesty Notch, a renin‐angiotensinový systém (RAS) přispívají k EMT. Zacílení na tyto signální dráhy může být účinné při léčběfibrózaa nádory a mnoho malých molekul, které se zaměřují na tyto signální dráhy, obrátí EMT vfibrózaa nádory.

2.2.1|Signální dráha TGF‐ 1

TGF‐ 1 hraje klíčovou roli v různých buněčných funkcích, včetně buněčného růstu, proliferace, diferenciace a apoptózy, a je považován za klíčový mediátor v EMT během procesů tvorby nádorů afibróza.117 Mnoho složek přispívá k EMT prostřednictvím signální dráhy TGF‐ 1, což naznačuje, že inhibice signální dráhy TGF‐ 1 může být účinná při léčbě rakoviny afibróza. Několik vynikajících přehledů diskutovalo o roli signální dráhy TGF‐ 1 v nádorech afibrózano.117,118 Zde uvádíme několik důležitých malých molekul, které potlačují EMT v nádorech a fibróze zacílením na signální dráhu TGF‐ 1 (tabulka 1).

Galunisertib, také známý jako LY2109761, je inhibitor kinázy TGF‐ receptoru, který specificky downreguloval fosforylaci Smad2 a upreguloval expresi E‐cadherinu v kultivovaných buněčných liniích lidského hepatocelulárního karcinomu, což naznačuje, že by mohl potlačit EMT.119 Galunisertib je nyní v klinické praxi studie u pacientů s glioblastomem, rakovinou pankreatu a hepatocelulárním karcinomem.62 Nobiletin je flavonoidová sloučenina izolovaná z Citrus depressa, která potlačovala EMT antagonizací signální dráhy TGF‐ 1/Smad v lidských buňkách nemalobuněčného karcinomu plic.42 Kromě toho oridonin je diterpenoid z Rabdosia rubescens (Hemsl.) Hara inhiboval EMT blokováním TGF‐ 1/Smad2/3 u osteosarkomu.35 GW788388 je navíc nový inhibitor receptoru TGF‐ typu I, který inhiboval TGF‐ a ‐indukovaný EMT fibrogeneze u db/db myší, které vykazovaly významnou diabetickou nefropatii.63 Kromě toho oxymatrin, bioaktivní alkaloid ze Sophora japonica L., zmírnil EMT indukovanou hig h glukózy inhibicí signální dráhy TGF‐ 1/Smad v buňkách NRK‐52E, což naznačuje, že oxymatrin může být terapeutickým činidlem pro diabetickou nefropatii.64 Isoviolanthin, flavonoid izolovaný z Dendrobium officinale Kimura et Migo, potlačil TGF‐ 1‐indukovanou EMT inhibice signálních drah TGF‐ 1/Smad a fosfatidylinositol 3‐kinázy (PI3K)/Akt/mTOR v buňkách hepatocelulárního karcinomu.46 Kromě toho vitamin D, dobře známý inhibitor EMT, inhiboval EMT negativní regulací TGF‐ 1 signální dráha v lidských bronchiálních epiteliálních buňkách a MART-10 (analog vitaminu D) potlačil metastázy prostřednictvím downregulace EMT v buňkách rakoviny slinivky břišní.

2.2.2|NF‐κB signální dráha

Signální dráha NF‐κB je široce zapojena do mnoha buněčných aktivit, jako je buněčná proliferace, apoptóza, invaze a zánět. NF‐κB hraje zásadní roli při zánětu tkáněfibrózaa inhibice NF‐κBaktivity snížila zánět a zlepšila zotavení z jaterní fibrózy indukované CCl4.121 Kromě toho NF‐κB přispíval k zánětu, apoptóze, růstu, migraci a invazi rakovinných buněk.122,123 Nedávno bylo zjištěno, že mediátor Transkripce RNA polymerázy II, podjednotka 28 (MED28) modulovala EMT prostřednictvím NF‐κB nehumánních buněk rakoviny prsu, což naznačuje, že NF‐κB signální dráha také hraje klíčovou roli v procesu EMT.124 Proto zacílení na NF‐κB signalizaci cesta může být dobrou volbou pro léčbu fibrózy a nádorů.

Osthole, dominantní složka v Cnidium monnieri (L.) Cuss. vykazovaly různé biologické aktivity včetně neuroprotektivních, osteogenních, kardiovaskulárních ochranných, imunomodulačních, hepatoprotektivních a antimikrobiálních účinků. Bylo zjištěno, že Osthole blokuje TGF‐ 1‐ indukovanou EMT, adhezi, migraci a invazi inaktivací NF‐κB/Snail drah v buňkách A549 (Tabulka 1).92 Kromě toho ostiol také zeslaboval růstový faktor podobný inzulínu‐ 1 indukovaná EMT cestou PI3K/Akt a inhibovaná EMT indukovaná hepatocytárním růstovým faktorem prostřednictvím c‐Met/Akt/mTOR dráhy v lidských rakovinných buňkách mozku.125 Pterostilbene je stilben obsahující borůvky, který účinně blokuje EMT u kmene rakoviny prsu buňkami obvodem NF‐κB/miR‐488.90 Navíc pterostilben negativně reguloval EMT a inhiboval triple‐negativní metastázy karcinomu prsu prostřednictvím indukce exprese miR‐205.

Sklerocia hranolků Polyporus umbellatus (Pers.) se široce používají k podpoře močení a prevenci vlhkosti.127Naše předchozí studie systematicky prokázaly, že ergosta‐4,6,8(14),22‐terrain‐3‐one (ergon) izolovaný z Polyporus umbellatus (Pers.) Fries vykazoval významné protinádorové, diuretické a renoprotektivní účinky.128-135 Naše nedávná studie prokázala, že ergon inhiboval signalizaci NF‐κB a expresi ‐SMA u 5/6 potkanů ​​s nefrektomií a jednostrannou obstrukcí močovodů (obrázek 2 a Stůl 1).

2.2.3|Wnt signální cesta

Signální dráha Wnt je evolučně konzervovaná vývojová signální kaskáda, která hraje kritickou roli v regulaci vývoje orgánů a homeostázy tkání. Receptor spřažený s G proteinem bohatý na leucin 5 (LGR5) je nový funkční marker v gliomových kmenových buňkách, který podporuje EMT aktivací signální dráhy Wnt/‐catenin.138 Sry‐like high-mobility group box 8 reguluje rakovinný kmen ‐podobné vlastnosti a EMT indukovaná cisplatinou signální dráhou Wnt/‐catenin u spinocelulárního karcinomu jazyka.139 Kromě toho mezenchymální stromální buňky kostní dřeně potlačovaly EMT inhibicí signální dráhy Wnt/‐catenin v plicích indukovaných oxidem křemičitýmfibróza.140 Naše předchozí studie prokázala aktivaci kanonické signální dráhy Wnt/‐catenin doprovázenou upregulací prozánětlivé a pro‐oxidativní exprese proteinů v signální dráze NF‐κB a downregulací protizánětlivé signální dráhy Nrf2 u pacientů s chronickou onemocnění ledvin ve srovnání se signální dráhou Nrf2 u zdravých kontrol.

Mnoho sloučenin inhibuje Wnt signální dráhu a tyto sloučeniny mohou potlačovat EMT vrakovinaafibróza(Tabulka 1).142 FH535, inhibitor ‐catenin/Tcf, nejen zvýšil radiosenzitivitu, ale také potlačil EMT v radiorezistentní buněčné linii rakoviny jícnu KYSE‐150R, což naznačuje, že inhibitory signální dráhy Wnt mohou být účinnými protirakovinnými látkami s potenciál být protirakovinnými léky.65 Kromě toho bylo hlášeno, že FH535 zmírňuje různé typy rakoviny, včetně kolorektálního karcinomu, rakoviny žaludku a hepatocelulárního karcinomu.143-145 Isoquercitrin, bioaktivní flavonoid z Bidens bipinnata L., inhiboval signální dráha theWnt/‐catenin a EMT indukovaná hepatocytárním růstovým faktorem/faktorem rozptylu v buňkách NBT‐II.146 Kromě toho se salinomycin dříve používal jako antibiotikum a také vykazoval významnou protirakovinnou aktivitu potlačením EMT.95,147,148 Salinomycinem potlačení signální dráhy Wnt/‐catenin v buňkách epiteliálního karcinomu vaječníků, což naznačuje, že malé molekuly zacílené na signální dráhu Wnt/‐catenin mohou mít protinádorové vlastnosti zvrácením EMT.95 Poria cocos (Polyporaceae) je dobře známá houba, která vykazuje účinný terapeutický účinek nazlepšit funkci ledvinna klinice.149 150 Naše předchozí studie potvrdily, že extrakty z povrchové vrstvy kokosu Poria vykazují pozoruhodné antihyperlipidemické, diuretické a renoprotektivní účinky.151-158 Nedávno naše skupina izolovala více než 90 triterpenoidních sloučenin z povrchové vrstvy kokosu Poria. , z nichž některé vykazovaly významné antifibrotické vlastnosti.159-161 Nové triterpenoidy, včetně kyseliny poricoové ZC, kyseliny jodisté ​​ZD a kyseliny jodisté ​​ZE, významně snížily expresi Wnt1, aktivního ‐kateninu, Snail, Twist, MMP‐7, PAI ‐1 a FSP1 v buňkách HK‐2 indukovaných TGF‐ 1 a angiotensinem II a u myší s jednostrannou ureterální okluzí29 (obrázek 2 a tabulka 1). Navíc nové triterpenoidy, včetně kyseliny poricoicové ZG a kyseliny poricoicacid ZH, zlepšily ledvinyfibrózacílením na fosforylaci signalizace Smad3 a signální dráhu Wnt/‐catenin162 (obrázek 2 a tabulka 1).

Alismatis rhizome (AR), sušený oddenek Alisma Orientale (Sam.) Julep vykazoval diuretické, antihyperlipidemické a renoprotektivní účinky163, což bylo potvrzeno i našimi předchozími studiemi.164-167 Naše nedávná studie ukázala, že triterpenoid byl hlavní složkou AR,30 a další studie ukázaly, že nový tetracyklický triterpenoid 25-O-methylace F inhiboval EMT potlačením signální dráhy Wnt/‐catenin a také fosforylace signalizace Smad3 v buňkách NRK‐52E i NRK‐49F30 (obrázek 2 a tabulka 1). Kromě toho bylo také pozorováno, že ergon inhiboval akumulaci extracelulární matrice v buňkách HK‐2 a zeslabil poškození podocytů inhibicí aktivace signální dráhy Wnt/‐catenin indukované angiotensinem II.81 Celkově vzato tato data naznačují, že tetracyklický triterpenoid a steroid sloučeniny vykazují výrazné antifibrotické vlastnosti vrenální fibróza.